В 1855 г. Аддисон описал первичную хроническую недостаточность надпочечников на основании результатов 11 вскрытий. Эта форма надпочечниковой недостаточности встречается у 1 на 4000-6000 госпитализированных больных. Например, смертность от этого заболевания среди взрослого населения Великобритании составляет 0,04%. Хроническая надпочечниковая недостаточность чаще встречается у мужчин; соотношение мужчин и женщин, страдающих этим заболеванием, 2:1.

Этиология и патогенез. Клинические проявления хронической недостаточности надпочечников возникают тогда, когда функциональная ткань коры надпочечников нарушена деструктивным процессом на 90%. Раньше основной причиной хронической недостаточности надпочечников была туберкулезная инфекция, на долю которой приходилось до 80% всех случаев заболевания. Другие патологические процессы (бластомикоз, амилоидоз, гистоплазмоз, кокцидиомикоз, гемохроматоз и др.) при двустороннем поражении коры надпочечников являются причиной хронической их недостаточности в 10% случаев.

В настоящее время примерно в 50% случаев первичная хроническая недостаточность надпочечников возникает в результате так называемой первичной, или идиопатической, атрофии коры надпочечников, причем в последние годы происходит увеличение частоты такого поражения до 60-65% и соответствующее уменьшение частоты туберкулезного поражения коры надпочечников. В надпочечниках выявляется интенсивная лимфоидная инфильтрация и увеличение фиброзной ткани при выраженной атрофии функциональных клеток их коры. В сыворотке крови таких больных обнаруживаются антитела к микросомальным и митохондриальным антигенам клеток коры надпочечников. Такое поражение называют аутоиммунным адреналитом, причем он встречается в 21/2 раза чаще у женщин. Аутоантитела к функциональной ткани надпочечников имеются у 50-55% больных, страдающих первичной атрофией коры надпочечников. Среди больных с антителами к клеткам коры надпочечников 88% женщин. Часто у одних и тех же больных наряду с наличием аутоантитела к клетке коры надпочечников выявляются антитела к островкам поджелудочной железы. При этом обнаруживаются цитоплазматические антитела к клеткам коры надпочечника и антитела к 21 a-гидроксилазе (Р450с21). H.Tanaka и соавт. (1997) описали новый высокочувствительный иммунопреципитирующий метод для определения антител к 21-гидроксилазе (Р450с21), позволяющий диагностировать аутоиммунную деструкцию коры надпочечников на доклинической стадии болезни, когда еще отсутствует полная клиническая картина хронической недостаточности коры надпочечников.

Аутоиммунное поражение коры надпочечников часто встречается как компонент аутоиммунного полигландулярного синдрома I и II типа. Аутоиммунный полигландулярный синдром I типа развивается в детском возрасте (около 10-12 лет) и включает гипопаратироз, недостаточность надпочечников и кандидомикоз. Часто указанная недостаточность перечисленных желез сочетается с гипогонадизмом, пернициозной анемией, алопецией, витилиго и хроническим активным гепатитом.

Аутоиммунный полигландулярный синдром II типа наблюдается у взрослых, обычно после 20-летнего возраста и характеризуется триадой: сахарный диабет, аутоиммунные заболевания щитовидной железы и надпочечниковая недостаточность. При аутоиммунном полигландулярном синдроме II типа установлена ассоциация с генами системы HLA-DR3 и DR4, тогда как при аутоиммунном полигландулярном синдроме I типа такой ассоциации нет.

При туберкулезном поражении надпочечники могут быть увеличены, однако чаще сморщенные, фиброзноизмененные. Лишь микроскопически в некоторых случаях удается выявить небольшие участки гиперплазии клеток коры надпочечников. В патологический процесс вовлекается мозговой слой надпочечника, который почти постоянно полностью разрешен. Активный туберкулезный процесс в надпочечниках выявляется крайне редко. Как правило, туберкулезная инфекция распространяется в надпочечники гематогенно из очагов, локализованных в легких, костях, мочеполовых и других органах.

Клиническая картина. Больные, как правило, не могут определить время начала заболевания и указывают на постоянно прогрессирующую общую и мышечную слабость, усиливающуюся к концу дня. У больных же, страдающих неврастенией, общая слабость (которая уменьшается в течение дня) выражена не вечером, а утром. По мере прогрессирования надпочечниковой недостаточности общая и мышечная слабость переходит в адинамию, речь замедляется, голос становится тихий. Сравнительно часто необычная слабость выявляется во время интеркуррентных инфекций или в период нарушений функции желудочно-кишечного тракта. Мышечная слабость является результатом нарушения углеводного и электролитного обмена. Наряду с общей слабостью отмечается снижение массы тела. Эти два симптома имеются у всех больных, страдающих надпочечниковой недостаточностью. Похудание происходит как за счет дегидратации, так и снижения аппетита и последующего присоединения тошноты и рвоты.

Гиперпигментация наблюдается почти у всех больных. Отложение меланина в первую очередь увеличивается в местах трения кожи, на участках, подвергающихся воздействию солнечных лучей, сосках молочных желез, а также на слизистых оболочках (губы, щеки и др.). В дальнейшем развивается генерализованная гиперпигментация, связанная с избытком секреции АКТГ и b-меланоцитостимулирующего гормона. У некоторых больных на фоне общей гиперпигментации кожи имеются участки депигментации – витилиго, что служит проявлением аутоиммунного процесса. Витилиго, как правило, обнаруживается у больных, имеющих антитела к клеткам надпочечников.

Артериальная гипотония выявляется у 88-90% больных. Систолическое артериальное давление 90 или 80 мм рт.ст., диастолическое – ниже 60 мм рт.ст. В редких случаях диастолическое давление может быть в норме. Снижение объема плазмы ведет к уменьшению минутного и ударного объема сердца. Пульс мягкий, малый, замедленный. Дегидратация и снижение общего количества натрия в организме ведут к уменьшению внеклеточного объема жидкости и являются одним из факторов гипотонии. Выше указывалось, что кортизол совместно с катехоламинами регулирует тонус сосудистой стенки. Снижение секреции этих гормонов является одним из основных факторов, ведущих к развитию гипотонии.

Нарушаются функции желудочно-кишечного тракта. Наиболее часто встречаются тошнота, рвота, анорексия, запоры, сменяющиеся диареей. Снижается секреция соляной кислоты и пепсина. Патогенез желудочно-кишечных симптомов связывают с повышенной секрецией хлорида натрия в просвет кишечника. Рвота и диарея усиливают потерю натрия и приводят к развитию криза острой недостаточности надпочечников.

Гипогликемия развивается в результате снижения секреции кортизола, уменьшения глюконеогенеза, запасов гликогена в печени и проявляется в виде приступов, сопровождающихся слабостью, раздражительностью, чувством голода, потливостью. Такие приступы обычно развиваются утром (натощак) или после длительного перерыва между приемами пищи.

Никтурия является одним из частых симптомов хронической недостаточности надпочечников.

Изменение функции ЦНС проявляется в снижении умственной деятельности и памяти, концентрации внимания, иногда состояниях депрессии и острого психоза. Заместительная терапия нормализует функцию ЦНС и перечисленные симптомы уменьшаются прямо пропорционально нормализации уровня кортизола в крови. У женщин, страдающих хронической надпочечниковой недостаточностью, отмечается выпадение волос (оволосение на лобке, в подмышечных впадинах) в связи с тем, что у них надпочечники являются основным местом синтеза андрогенов, тогда как у мужчин они синтезируются преимущественно яичками.

При обследовании у больных, страдающих хронической надпочечниковой недостаточностью, выявляются повышение содержания эозинофилов в крови, анемия и относительный лимфоцитоз. Характерный признак – повышение уровня калия и креатинина при снижении концентрации натрия в сыворотке крови, что отражает влияние кортикостероидов на функцию почек и изменение содержания электролитов во внеклеточном и внутриклеточном пространстве. Недостаток глюкокортикоидов и минералокортикоидов является причиной избыточного выделения натрия с мочой, и уровень его в крови снижается до 110 ммоль/л, хлоридов – ниже 98,4 ммоль/л, а концентрация калия поднимается выше 5 ммоль/л. Содержание кальция в сыворотке также повышено иногда до 4,24 ммоль/л (17 мг/100 мл). Гиперкальциемия в таких случаях сочетается с гиперкальциурией, жаждой, полиурией и гипостенурией. Абсорбция кальция в кишечнике и его выход из костей увеличиваются. Нормализация кальциевого обмена происходит при адекватной заместительной терапии.

Наблюдаются нарушения функции почек: снижается скорость клубочковой фильтрации и почечного кровотока.

Хроническая надпочечниковая недостаточность проявляется снижением содержания кортикостероидов в крови и уменьшением экскреции 17-ОКС и 17-КС с мочой.

Диагноз и дифференциальная диагностика основываются не только на данных клинической картины и лабораторного исследования, но и на прямом подтверждении снижения функциональной активности надпочечников. Прямым подтверждением гормональной недостаточности коры надпочечников является определение флюорогенных кортикостероидов в плазме. Если уровень кортикостероидов в крови, взятой в 8-10 ч утра, меньше 170 нмоль/л (6 мкг/100 мл), то диагноз недостаточности надпочечников не вызывает сомнения. Наличие или отсутствие пигментации указывает на первичный или вторичный характер заболевания.

Одной из самых простых и надежных фармакодинамических проб, которую можно рекомендовать для быстрой диагностики надпочечниковой недостаточности, является проба с АКТГ. После определения уровня флюорогенных кортикостероидов или кортизола в плазме крови внутримышечно или внутривенно вводят 0,25 мг синтетического АКТГ (синактен). Спустя 30 мин концентрация кортикостероидов исследуется вновь. Если функция коры надпочечников не нарушена, наблюдается не менее чем двукратное повышение кортикостероидов в крови обследуемого. Пробу с синактеном целесообразно сочетать с лечением преднизолоном, так как он не мешает определению флюорогенного кортизола. При подозрении на острую недостаточность надпочечников больному одновременно с введением 0,25 мг синактена начинают инфузию раствора преднизолона (30-60 мг) и периодически 1 раз в час исследуют в крови концентрацию флюорогенного кортизола. Если спустя 4-6 ч она остается низкой, можно говорить о недостаточности надпочечников.

В дифференциальной диагностике первичной и вторичной недостаточности надпочечников используют 24-часовую пробу с депо-синактеном (препарат пролонгированного действия). Через 1, 4, 8 и 24 ч после парентерального введения 1 мг депо-синактена определяют уровень кортикостероидов в плазме крови. При первичной недостаточности надпочечников во всех пробах уровень кортизола будет низким, тогда как при вторичной недостаточности спустя 4 ч он поднимается до 700 нмоль/л (25 мкг/100 мл) и выше. Во избежание острой недостаточности надпочечников эту пробу нужно проводить, не прерывая заместительной терапии преднизолоном.

Проба с лизин-вазопрессином выполняется в течение 2 ч. В норме в конце 2-часовой внутривенной инфузии четырех прессорных единиц лизин-вазопрессина уровень кортикостероидов крови повышается в 3-31/2 раза по сравнению с исходным. Кроме большей продолжительности исследования, недостаток теста состоит в том, что лизин-вазопрессин нередко вызывает тошноту, усиленную кишечную перистальтику и частые позывы на стул. Проба противопоказана при ишемической болезни сердца.

Одним из самых распространенных доступных и надежных стимуляторов адренокортикотропной функции гипофиза и коры надпочечников является инсулин. Инсулинотолерантный тест проводится путем внутривенного введения простого инсулина в дозе 0,1 ЕД на 1 кг массы тела. Методика выполнения теста и его интерпретация аналогичны пробе с АКТГ. К сожалению, инсулиновая проба противопоказана лицам с ишемической болезнью сердца, эпилепсией, а главное больным, у которых уровень флюорогенных кортикостероидов в крови ниже 170 нмоль/л (6 мкг/100 мл). Последнее обстоятельство несомненно исключает применение инсулиновой пробы у больных с предполагаемой острой недостаточностью надпочечников. Проба с инсулином позволяет дифференцировать туберкулезное поражение коры надпочечников от деструкции ее аутоиммунным процессом. Туберкулезное поражение надпочечников сопровождается деструкцией мозгового слоя, тогда как при поражении аутоиммунным процессом изменения происходят только в кортикальном слое надпочечника. Определяя в период проведения инсулинового теста наряду с глюкокортикоидами и содержание адреналина в сыворотке крови, можно установить причину, вызвавшую хроническую недостаточность надпочечников.

Для диагностики гипоальдостеронизма проводится определение концентрации альдостерона в плазме крови или его экскреции с мочой. И здесь предпочтение следует отдавать не одномоментному исследованию уровня альдостерона, а фармакодинамическим тестам. Специфическим стимулятором секреции альдостерона является ангиотензии; 0,5 мг препарата, растворенного в 50-100 мл изотонического раствора хлорида натрия или глюкозы, вводят внутривенно путем инфузии в течение 50-60 мин под постоянным контролем артериального давления. Отсутствие повышения концентрации альдостерона в конце инфузии указывает на гипоальдостеронизм.

Проба с низкосолевой диетой применяется для выявления скрытой недостаточности секреции альдостерона. Определение альдостерона при первичной хронической недостаточности надпочечников показывает, что уровень альдостерона в крови может быть в норме или снижен, тогда как содержание ренина повышено в связи со снижением объема плазмы.

Метаболические нарушения и расстройство электролитного обмена приводят к изменению ЭКГ. Обычно обнаруживается увеличенный и заостренный зубец Т, который в отдельных отведениях может даже превосходить по высоте наибольший зубец комплекса QRS. Возможно замедление предсердно-желудочковой или внутрижелудочковой проводимости.

Рентгенография области почек позволяет в некоторых случаях выявить кальцификацию в области надпочечников.

Дифференциальную диагностику первичной хронический недостаточности надпочечников необходимо проводить с заболеваниями, протекающими с явлениями пигментации, в частности с гемохроматозом, при котором пигментации отсутствуют на слизистых оболочках и имеется характерное отложение гемосидерина в потовых железах. Наряду с серо-коричневой пигментацией кожи выявляются пигментный цирроз печени и сахарный диабет.

Порфирия также сопровождается генерализованной коричневой пигментацией, однако характерно наличие большого количества уропорфирина в плазме, моче и кале.

Отравления солями тяжелых металлов (мышьяк, цинк, свинец, ртуть и пр.) могут сопровождаться пигментацией кожи и края десен, но пигментация слизистых оболочек отсутствует.

Местная пигментация встречается при язвенном колите, циррозе печени, меланосаркоме, пигментно-сосочковой дистрофии кожи (acanthosis nigricans), нейрофиброматозе.

При пеллагре на пигментированных участках кожи, которые на конечностях имеют вид носков и перчаток, выявляются признаки дерматита. Кроме того, при этом заболевании постоянно встречаются диарея и деменция.

Следует учитывать расовую принадлежность больного, а также возможность наличия солнечного загара. Сравнительно часто скрыто протекающая хроническая недостаточность надпочечников под влиянием избыточной солнечной радиации переходит в клинически выраженную надпочечниковую недостаточность.

Снижение массы тела больного всегда наблюдается при хронической недостаточности надпочечников, поэтому при дифференциальной диагностике необходимо также иметь в виду заболевания, сопровождающиеся похуданием: хронические инфекции (туберкулез), синдромы малабсорбции, злокачественные новообразования, лейкемия. Уровень глюкокортикоидов в крови в этих случаях в норме или незначительно снижен, однако ответная реакция на стимуляцию АКТГ не изменена.

Лечение. Больные с первичной хронической недостаточностью надпочечников нуждаются в постоянном приеме кортикостероидов. У большинства больных для полной компенсации достаточно введения только глюкокортикоидов; в некоторых случаях дополнительно необходимо назначение и минералокортикоидов. Гидрокортизон (кортизол) является препаратом выбора и назначается по 30 мг в день (20 мг утром и 10 мг вечером). Кортизон обычно применяется в дозе 40-50 мг (25 мг утром и 12-15 мг вечером). Другие синтетические глюкокортикоиды (преднизолон, дексаметазон, триамцинолон и др.) менее желательны, так как они не оказывают минералокортикоидного действия. При выраженной минералокортикоидной недостаточности дополнительно рекомендуются ДОКСА (по 5 мг 1 раз в сутки внутримышечно), триметилацетат дезоксикортикостерона (по 1 мл 2,5% раствора парентерально 1 раз в 2-3 нед) или фторгидрокортизон/кортинеф (0,05-0,1 мг в сутки). По силе минералокортикоидного действия альдостерон и кортинеф (фторгидрокортизон) эквивалентны. Избыток минералокортикоидов вызывает отеки, головные боли, повышение артериального давления, гипокалиемический алкалоз и мышечную слабость. В этих случаях необходимо отменить минералокортикоиды и назначить хлорид калия.

Кроме того, больным рекомендуется прием повышенного количества поваренной соли и аскорбиновой кислоты. У женщин, страдающих хронической недостаточностью надпочечников, возможны беременность и нормальные роды. Как правило, во время беременности необходимость в минералокортикоидах уменьшается вследствие повышения секреции прогестерона. Однако прием глюкокортикоидов необходимо увеличивать, а в некоторых случаях требуется парентеральное введение гидрокортизона. В период родов глюкокортикоиды вводят внутривенно.

Хирургическое вмешательство у больных с хронической недостаточностью надпочечников производят при условии внутривенного введения гидрокортизона (100-200 мг в зависимости от вида операции). В течение первых 3-4 дней послеоперационного периода гидрокортизон вводят также парентерально, а затем постепенно переходят на обычные дозы препаратов заместительной терапии.

Прогноз при ранней диагностике и адекватной заместительной терапии, как правило, благоприятный. Больные не могут заниматься тяжелым физическим трудом. Лица, страдающие недостаточностью надпочечников, должны знать, что любое стрессовое состояние (инфекция, физическое или умственное перенапряжение и др.) требует увеличения приема глюкокортикоидов. Принцип диспансерного наблюдения в отношении этих больных должен соблюдаться неукоснительно. Следует активно осуществлять и контролировать их трудоустройство, а также постоянно разъяснять окружающим необходимость щадящего режима в производственных и домашних условиях. Все эти больные снабжаются специальной памяткой, в которой указан рациональный график приема кортикостероидов и оптимальные для данного больного разовая и суточная дозы различных кортикостероидных препаратов. Подчеркивается необходимость немедленного обращения к врачу при появлении слабости, недомогания, повышении температуры, болях в животе, диарее и других признаках ухудшения состояния. Запрещаются употребление алкоголя, прием барбитуровых снотворных, использование щелочных минеральных вод для запивания таблеток, содержащих кортикостероиды.