Этиотропное и патогенетическое лечение, профилактика

Оглавление

КАЛЬЦИЕВЫЕ КАМНИ -> Гиперпаратиреоз

Гиперпаратиреоз

Гиперпаратиреоз - заболевание, развитие которого связано с избыточной секрецией паратгормона и повышением вследствие этого содержания кальция в сыворотке крови. Гиперкальциемия, которая является одним из ведущих симптомов гиперпаратиреоза, встречается и при других заболеваниях.

Этиология и патогенез. Первичный гиперпаратиреоз обусловлен аденомой или гиперплазией и реже карциномой околощитовидных желез.

Первичный гиперпаратиреоз очень редко встречается в возрасте до 20 лет; около половины всех случаев заболевания приходится на возрастную группу от 40 до 60 лет, причем у женщин эта патология встречается в 2 раза чаще, чем у мужчин.

Клиническая картина. Клинические проявления первичного гиперпаратиреоза, обусловленные гиперкальциемией вследствие гиперсекреции паратгормона, отличаются большим многообразием. Различают несколько клинических форм гиперпаратиреоза: костную, почечную, желудочно-кишечную (язва желудка, панкреатит, холецистит) и сердечно-сосудистую (артериальная гипертония).

Больные, страдающие гиперпаратиреозом, предъявляют жалобы на общую слабость, потерю аппетита, тошноту, рвоту, запоры, похудание, боли в костях (диффузные или по типу артралгий, иногда с деформацией пораженной кости), слабость мышц конечностей, особенно проксимальных отделов. Нередко присоединяются полидипсия и полиурия или изменения психики: депрессия, ухудшение памяти, судороги и даже коматозные состояния. Некоторые из этих симптомов связаны с повышением уровня кальция в крови, другие - с нарушением функции отдельных органов и систем вследствие отложения солей кальция или непосредственного влияния паратгормона.

Мышечная слабость обусловлена атрофией мышц, которая претерпевает обратное развитие в случае успешной терапии гиперпаратиреоза. В атрофические процессы вовлекаются большие группы мышц, и при электромиографических исследованиях выявляется снижение амплитуды потенциалов сокращения мышцы. Считается, что эти нарушения, так же как и психические расстройства, являются следствием гиперкальциемии.

Наиболее часто встречаются костная и почечная формы гиперпаратиреоза. Поражение костной системы - один из постоянных симптомов гиперпаратиреоза. Ранее считалось, что одним из наиболее частых поражений костной системы при гиперпаратиреозе является генерализованный фиброзно-кистозный остит, который выявляется более чем у 50 % больных. В последние годы в связи с более ранней диагностикой заболевания эти поражения костной ткани выявляются реже (10-15 %). Кисты и гигантоклеточные опухоли располагаются, как правило, в длинных трубчатых костях и выявляются при рентгенографии. Эти кисты также обнаруживаются в костях запястья, ребрах, костях таза. Гигантоклеточные опухоли на рентгенограммах имеют сетчатую структуру и характерный вид пчелиных сот. Иногда кисты или гигантоклеточные опухоли костей пальпируются как опухолевидные образования.

На рентгенограммах при этом отмечаются характерные изменения: эрозия внешней кортикальной поверхности, генерализованная деминерализация, локальные деструктивные процессы, часто кистозные. При гистологическом исследовании поражений костной ткани выявляют уменьшение числа трабекул, увеличение многоядерных остеокластов и замещение клеточных и костномозговых элементов компонентами фиброваскулярной ткани.

При гиперпаратиреозе чаще выявляется диффузная деминерализация костной ткани, которую очень трудно отличить от возрастного или постменопаузального остеопороза.

Почки вовлекаются в патологический процесс более чем в 60 % случаев гиперпаратиреоза, а иногда поражение почек может быть единственным его проявлением. Чаще это поражение протекает в виде мочекаменной болезни. В 13 - 15 % случаев заболевания обнаруживают одиночные камни, в 25-30 % случаев - множественные и в 30 - 32 % случаев - камни в обеих почках. В тех случаях, когда гиперпаратиреоз протекает в виде мочекаменной болезни, хирургическое удаление камня не приводит к выздоровлению, камень появляется в другой почке, а нередко и в оперированной. Камни почек при гиперпаратиреозе состоят из оксалата или фосфата кальция. Прогноз мочекаменной болезни после удаления аденомы окощитовидной железы благоприятный.

Нефрокальциноз при гиперпаратиреозе встречается значительно реже, чем мочекаменная болезнь. При этом развивается кальцификация канальцев почек (эпителиального слоя, базальной мембраны и интерстициального слоя), которая обнаруживается рентгенографически. Лабораторные исследования выявляют снижение клубочковой фильтрации и функции проксимальных отделов почечных канальцев (аминоацидурия, глюкозурия и снижение концентрационной способности почек). Эти изменения вызваны диффузным нефрокальцинозом и воспалительными явлениями вследствие присоединения инфекции.

Вторичный гиперпаратиреоз является компенсаторной реакцией на длительную гипокальциемию, развивающуюся в результате нарушения процессов всасывания в кишечнике (синдром мальабсорбции), или при рахите, синдроме Фанкони и хронической почечной недостаточности. Явления гиперплазии развиваются во всех четырех околощитовидных железах. Содержание кальция в сыворотке крови в норме или даже снижено (почти никогда не бывает повышено), тогда, как уровень неорганического фосфора может быть повышен (при почечной форме вторичного гиперпаратиреоза) или снижен (при кишечной форме). Клинически, вторичный гиперпаратиреоз, сопровождается симптомами и признаками основного заболевания. При гипокальциемии имеют место парестезии различной локализации и характерный спазм мышц кисти или стопы. Слабость мышц, особенно в проксимальных отделах конечностей, и изменения костной ткани (остеопороз, остеосклероз или фиброзно-кистозный остит). Хроническая почечная недостаточность сопровождается нарушением активности фермента I-гидроксилазы и недостаточным образованием 1,25(ОН)2D3. Отсутствие последнего сказывается на процессах всасывания кальция в кишечнике.

При обследовании у таких больных выявляется гипокальциемия, гипофосфатемия, как правило, непочечного происхождения. Уровень щелочной фосфатазы в сыворотке крови повышен и почти всегда присутствует гиперхлоремический ацидоз как результат снижения реабсорбции бикарбонатов в канальцах почек вследствие избытка паратгормона и наличия гипокальциемии. Снижение содержания в сыворотке крови 1,25(ОН)2D3 выявляется лишь при выраженной недостаточности витамина D.

При проведении гемодиализа у больных с хронической почечной недостаточностью развиваются тяжелая гипокальциемия вследствие постояннного вымывания солей кальция из организма, а также дистрофические изменения в костной ткани (остеопороз, остеодистрофии). В связи с постоянной гипокальциемией наблюдается повышенная секреция паратгормона, который усиливает изменения в костной ткани. При хроническом гемодиализе вторичный гиперпаратиреоз (генерализованная гиперплазия главных клеток околощитовидных желез) быстро переходит в третичный гиперпаратиреоз, когда гиперплазия околощитовидных желез трансформируется в аденому, избыточно секретирующую паратгормон. В этой стадии заболевания достаточно сложно провести дифференциальную диагностику первичного и третичного гиперпаратиреоза, так как клиническая картина, данные биохимического и рентгенологического исследований идентичны.

Общий анализ крови выявляет умеренно выраженную нормохромную анемию, небольшой лейкоцитоз и повышенную СОЭ.

Костные изменения и мочекаменную болезнь выявляют с помощью рентгенографии и денситометрии. Диагноз гиперпаратиреоза подтверждается определением содержания паратгормона в сыворотке крови и уровня цАМФ в моче. Эти два показателя наиболее достоверны и информативны. Длительное время для определения паратгормона в сыворотке крови использовали радиоиммунологический метод, в котором была получена антисыворотка к аминотерминальному фрагменту паратгормона, который обладает биологической активностью. В последние годы разработаны более чувствительные методы определения паратгормона в крови: иммунорадиометрический (IRMA) и иммуннохемилюминометрический (ICMA). Наиболее чувствительный (более 90 %) - иммуннохемилюми-нометрический (без использования изотопов) метод, который авторы рекомендовали для рутинного определения паратгормона в сыворотке крови.

Для дифференциальной диагностики гиперкальциемий применяется проба с тиазидовыми диуретиками и гидрокортизоном.

Проба с тиазидовыми диуретиками применяется для диагностики гиперпаратиреоза в случаях, когда уровень кальция в сыворотке крови находится на верхней границе нормы. Другие диуретические препараты (фуросемид, этакриновая кислота и ртутные диуретики) для этих целей использоваться не могут. При назначении 1 г и реже 2 г в день соответствующих диуретиков у больных гиперпаратиреозом уровень кальция в сыворотке крови поднимается выше 2,62 ммоль/л (10,5 мг/100 мл - верхняя граница нормы), в то время как у практически здоровых лиц он остается в пределах нормы. У некоторых практически здоровых лиц уровень кальция может превысить верхнюю границу нормы, однако его концентрация нормализуется в течение последующих дней, несмотря на продолжение приема диуретиков. У больных, страдающих гиперпаратиреозом, в течение всего этого периода будет отмечаться постоянная гиперкальциемия.

Проба с гидрокортизоном проводится для дифференциации гиперкальциемии, вызванной секрецией паратгормона, от гиперкальциемии другой этиологии. Гидрокортизон назначают по 100 - 200 мг в сутки в течение 10 дней. У тех больных, у которых гиперкальциемия связана с избыточным приемом витамина D, саркоидозом, миеломной болезнью или метастазами злокачественных опухолей в кости, будет наблюдаться нормализация содержания кальция в сыворотке крови, тогда как при гиперпаратиреозе уровень кальция в крови остается повышенным.

Проба с ингибиторами синтеза простаглаиндинов проводится для дифференциальной диагностики гиперкальциемии. Ацетилсалициловая кислота (2 - 4 г в день) или индометацин (75 мг- 150 мг в день) назначаются в течение 7 дней. Нормализация содержания кальция в сыворотке крови после приема препаратов указывает на наличие вторичной гиперкальциемии вследствие метастазирования злокачественной опухоли в кости.

Выяснение природы гиперкальциемии и установление диагноза гиперпаратиреоза должны проводиться комплексно, включая исследования с целью подтверждения наличия аденомы железы: артериография, сканирование с 75Sе (селенометионин), термография, селективная катетеризация вен и определение содержания паратгормона в оттекающей от железы крови, компьютерная томография. В последние годы для определения локализации аденомы околощитовидных желез применяется сканирование с 99mТс. Компьютерная томография позволяет выявить аденомы околощитовидных желез размером 2 - 3 см. Это одна из высокоинформативных неинвазивных методик обнаружения аденомы железы.

Диагноз и дифференциальная диагностика. Диагноз гиперпаратиреоза базируется на данных анамнеза, жалобах больных, клинической картине (пептическая язва желудка, мочекаменная болезнь, панкреатит, хондрокальциноз, костные изменения - остеопороз, кисты костей) и результатах лабораторного исследования.

Постоянным признаком гиперпаратиреоза является гиперкальциемия; гипофосфатемия менее постоянна, чем повышение кальция в сыворотке крови. Содержание щелочной фосфатазы в сыворотке крови увеличено. Менее постоянна гипомагнезиемия. Содержание хлоридов в сыворотке крови выше 102 ммоль/л характерно для первичного гиперпаратиреоза, тогда как при других видах гиперкальциемии их уровень ниже 102 ммоль/л. Наряду с повышением уровня хлоридов в крови определяется снижение количества бикарбонатов (гиперхлоремический ацидоз). Отношение концентрации хлоридов в крови и фосфатов составляет выше 33:1. Наряду с этим определяется повышение экскреции кальция, фосфора и гидроксипролина с мочой.

Лечение. В остром периоде заболевания все мероприятия направлены на борьбу с гиперкальциемией, в развитии и поддержании которой участвуют 3 компонента: избыточное высвобождение кальция из костной системы, повышение абсорбции его в желудочно-кишечном тракте и недостаточная экскреция с мочой. Лечебные мероприятия направлены в первую очередь на повышение экскреции кальция и натрия с мочой, что достигается назначением фуросемида или этакриновой кислоты. В связи с тем, что у таких больных имеется выраженная дегидратация вследствие частой рвоты, необходима внутривенная инфузия изотонического раствора хлорида натрия. Восстановление внеклеточного водного объема до нормы, как правило, повышает экскрецию кальция с мочой до 300 мг/сут. Не только регидратация, но и повышение экскреции натрия с мочой усиливает экскрецию кальция. Комплексное применение диуретиков, регидратации и хлорида натрия позволяет увеличить выделение кальция с мочой до 500 - 800 мг/сут.

Форсированный диурез считается одним из наиболее эффективных методов лечения гиперкальциемии. В первые 2-3 ч внутривенно вводят 3 л изотонического раствора хлорида натрия, а затем 100 мг фуросемида каждые 2 ч или 40 мг этакриновой кислоты. В дальнейшем инфузия проводится с меньшой скоростью (суточная доза до 8-10 л). Каждые 2 ч прием мочегонных препаратов повторяют под контролем адекватности диуреза и лабораторных данных (выявление и коррекция гипокалиемии, гипернатриемии, гипомагнезиемии и центрального венозного давления). При форсированном диурезе удается увеличить выделение кальция с мочой до 1000 мг в сутки и снизить содержание кальция в сыворотке крови на 0,25 - 0,5 ммоль/л (1-2 мг/100 мл).

Применяется также внутривенная инфузия раствора сульфата натрия или цитрата натрия, которые снижают содержание кальция в крови путем образования сульфата или цитрата кальция, которые выводятся почками.

Фосфаты (Na2HPO4 и KH2PO4) при внутривенном введении способны быстро снижать содержание кальция в сыворотке крови путем его связывания с образованием фосфата кальция. Фосфаты вводят в виде 0,1 М фосфатного буфера (500 мл) путем внутривенной медленной инфузии, что позволяет в течение 6-8 ч доставить в организм 1,5 г фосфатов. Под влиянием такой инфузии уровень кальция в сыворотке крови может снизиться на 0,5 - 1,75 ммоль/100 мл. Кроме того, фосфаты можно назначить внутрь в таблетках (суточная доза 3 - 4 г). Гиперфосфатемия приводит к внутрисосудистому образованию преципитатов коллоидного фосфата кальция, который захватывается ретикулоэндотелиальной тканью и затем медленно высвобождается в кровяное русло. Это может сопровождаться появлением метастатических кальцификатов. Внутривенное введение фосфатов может вызвать гипотонию и острую почечную недостаточность. В некоторых случаях особую опасность представляют массивные кальцификаты легких и миокарда, возникновение которых в процессе фосфатной терапии может привести к смерти больного. Поэтому внутривенную инфузию фосфатов следует производить под контролем уровня мочевины, фосфора и других электролитов сыворотки крови, не допуская содержания неорганического фосфора в сыворотке крови выше 1,71-1,74 ммоль/л (5,3-5,4 мг/100 мл). После внутривенной инфузии фосфатов уровень неорганического фосфора нормализуется в течение 18 ч, а уровень кальция сохраняется нормальным или на верхней границе нормы в течение 2-4 дней.

В последние годы для терапии гиперкальциемии и в качестве антирезорбтивной терапии примяняются бисфосфонаты, которые являются синтетическими аналогами эндогенного пирофосфата. В костной ткани они связываются с кристаллами гидроапатита и угнетают их диссоциацию. Кроме того, они ингибируют активность остеокластов и тем самым тормозят резорбцию костной ткани. На фоне приема клодроната снижается уровень кальция в сыворотке крови у большинства больных, страдающих первичным гиперпаратиреозом, причем содержание неорганического фосфора в сыворотке крови остается в пределах нормальных величин [73].

В терапии гиперкальциемии определенное место отводится митрамицину - антибиотику цитотоксического действия, который при гиперкальциемическом кризе назначают внутренно в дозе 25 мкг/кг. При хронической форме гиперкальциемии митрамицин применяется в дозе 10 - 12 мкг/кг 1-2 раза в неделю. Некоторые авторы рекомендуют митрамицин и кортикостероидные гормоны в качестве самостоятельного метода лечения только при хронической гиперкальциемии. Под влиянием митрамицина происходит снижение уровня кальция и фосфора в крови, уменьшение экскреции гидроксипролина с мочой. Это свидетельствует о прямом действии митрамицина на костную систему, а не путем снижения уровня паратгормона в сыворотке крови, который остается без изменений или даже повышается. Митрамицин токсичен и при его применении наблюдаются тромбоцитопения, некрозы ткани печени, а также протеинурия, указывающая на ухудшение функции почек. Токсические явления исчезают при отмене препарата.

Известно, что глюкокортикоиды увеличивают экскрецию кальция с мочой и уменьшают абсорбцию его в кишечнике. Поэтому терапия глюкокортикоидами входит в арсенал средств, применяемых при гиперкальциемии. Преднизолон назначают по 40 - 80 мг в день. Особенно эффективны глюкокортикоиды при лечении гиперкальциемии, развившейся в результате интоксикации витамином D или повышенной чувствительности к нему, что наблюдается при саркоидозе, миеломной болезни и лимфопролиферативных заболеваниях.

Выше указывалось, что массивные метастазы злокачественных опухолей в скелет довольно часто являются причиной гиперкальциемии и даже гиперкальциемического криза. Механизм гиперкальциемии при этом установлен (разрушается костная ткань и из нее в избытке высвобождаются соли кальция). Но и в этих случаях медиаторами деструктивного процесса являются паратгормон и остеокластактивирующий фактор, а, возможно, и какие-то еще не идентифицированные пептиды. Учитывая, что индометацин и ацетилсалициловая кислота обладают свойством блокировать синтез простагландинов, их можно применять в терапии гиперкальциемического криза. Обычно индометацин назначают по 25 мг каждые 6 ч, а ацетилсалициловую кислоту - в дозах, необходимых для поддержания ее концентрации в крови на уровне 20 - 30 мг/100 мл. Если причиной развития гиперкальциемии было повышение активности простагландинов, указанное лечение будет эффективным и приведет к нормализации кальциемии.

Кальцитонин уменьшает высвобождение и усиливает отложение кальция в костях, поэтому он также применяется для лечения гиперкальциемии. Влияние кальцитонина наиболее выражено при гиперкальциемии, связанной с интоксикацией витамином D, а также сочетающейся с тиротоксикозом или возникшей в результате иммобилизации. Однако кальцитонин менее эффективен, чем фосфаты или митрамицин. Он активен при внутривенном, внутримышечном или подкожном введении. Применяется как свиной, так и кальцитонин лососевых рыб. Последний - более активен и используется в сочетании с другими препаратами, снижающими содержание кальция.

Имеются сообщения об эффективном применении для лечения больных первичным гиперпаратиреозом циметидина (блокатора Н2 рецепторов), прием которого приводил к снижению уровня кальция и нормализации содержания паратгормона в сыворотке крови.

Выбор терапии зависит от степени выраженности гиперкальциемии. При умеренной гиперкальциемии (2,99 ммоль/л, или 12 мг/100 мл) обычно применяется гидратация изотоническим раствором хлорида натрия в сочетании с приемом небольших доз диуретиков (фуросемид, этакриновая кислота). При гиперкальциемии свыше 3,74 ммоль/л (15 мг/100 мл) показаны форсированный диурез с помощью диуретиков, митрамицин или внутривенная инфузия фосфатов. Глюкокортикоиды и вещества, угнетающие синтез простагландинов (индометации, ацетилсалициловая кислота), действие которых наступает медленно (даже через несколько дней), применяются в комплексе с другими, более активными препаратами. Проведение диализа показано при гиперкальциемии, осложненной острой или хронической почечной недостаточностью.

Необходимо подчеркнуть, что эффективность перечисленных методов лечения варьирует в зависимости от патогенетической разновидности гиперкальциемии и от индивидуальной чувствительности больного к тому или другому препарату. Лечебная тактика должна проводиться с учетом динамики лабораторных показателей и скорости снижения гиперкальциемии.

Лечение первичного и третичного гипрепаратироза хирургическое. В этом случае симптоматическая терапия гиперкальциемии (форсированный диурез, инфузия фосфатов и др.) проводится до удаления аденомы. Во время и после операции необходимы постоянный контроль сердечной деятельности и регулярное определение уровня кальция в крови. Во время операции производят ревизию всех 4 околощитовидных желез; иногда встречаются добавочные железы. Если аденома не диагностирована, а гиперкальциемия держится на умеренных показателях, возможно проведение консервативной терапии с одновременным назначением диеты с низким содержанием кальция и повышенным потреблением жидкости. У женщин в период менопаузы наряду с эим показан прием эстрогенов для уменьшения остеопороза. В процессе проведения такой терапии осуществляются дополнительные иссследования для выявления аденомы железы с использованием методов контрастной фронтальной шейной рентгенокимографии, ультразвуковой диагностики, термографии, артериографии, селективной катетеризации вен щитовидной железы и др.

Эти методы, несомненно, улучшили результаты топической диагностики у больных, подвергающихся плановым операциям на околощитовидных железах. Для контрастирования околощитовидных желез во время операции применяется толуидиновый синий или менее токсичный метиленовый синий, дающий более заметное темно-серое окрашивание ткани желез. Ориентиром во время ревизии околощитовидных желез может служить увеличение диаметра нижней щитовидной артерии на стороне аденомы, а также наличие сосудистой ножки к добавочной или эктопированной аденоме.

При гиперплазии околощитовидных желез рекомендуется удалять две или три из 4-х околощитовидных желез или все 4 железы с последующей аутотрансплантацией паратироидной ткани. Аутотрансплантацию можно проводить в 2 этапа. Удаленные железы быстро замораживают, а затем необходимую часть железы пересаживают в мышцу предплечья.

Успешное удаление аденомы при гиперплазированных железах сопровождается нормализацией содержания кальция в сыворотке крови в течение первых 2 сут. В послеоперационном периоде возможно развитие гипокальциемии, поэтому необходимо иметь паратгормон для парентерального введения.

В случае успешного вмешательства послеоперационный период протекает, как правило, без осложений. Необходимо 2 раза в сутки определять содержание кальция в крови; в случае его быстрого снижения рекомендуется прием препаратов кальция (глюконат кальция до 1 г в день). Проводится постоянный контроль ЭКГ. В некоторых случаях развивается рекальцификационная тетания, часто транзиторного характера, связанная с быстрым поглощением кальция костями скелета ("синдром голодных костей"). Уровень кальция в крови может снизиться на 1,50 ммоль/л (6 мг/100 мл) за 20-24 ч. Стойкое снижение концентрации кальция в крови ниже 1,25 ммоль/л (5 мг/100 мл) является признаком гипопаратиреоза, который требует соответствующего лечения.

Профилактика послеоперационной тетании заключается в назначении молочной диеты с высоким содержанием кальция и низким - фосфора, препаратов витамина D.

86-96