Этиотропное и патогенетическое лечение, профилактика

Оглавление

КЛИНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ МКБ -> Принципы лечения МКБ -> Диета и подходы к медикаментозному лечению мочекаменной болезни -> Использование медикаментозных препаратов при мочекаменной болезни

Использование медикаментозных препаратов при мочекаменной болезни

Тиазиды

Тиазиды снижают содержание кальция в моче, что приводит к уменьшению перенасыщения оксалатами и фосфатами кальция. Два двойных слепых рандомизированных проспективных и плацебо-контролированных исследования (одно, включающее 25 больных, получавших гидрохлортиазид в дозе 25 мг/сут, и второе, включающее 42 больных, получавших хлорталидон в дозе 25 - 50 мг/сут подтвердили значительное снижение частоты рецидивов через 3 года (25 %) по сравнению с группами плацебо (55 %). Интересно, что эти исследования проводились у пациентов, не разделенных на категории по содержанию литогенных ионов. Ответ на терапию не зависел от биохимических параметров мочи. С другой стороны, побочные эффекты этой терапии (часто дозозависимые), такие как импотенция, потери калия, повышение уровня сывороточного холестерина и нарушение толерантности к глюкозе, отмечаются почти в 23 % случаев. Тиазидные диуретики (гипотиазид, индапамид) подавляют реабсорбцию ионов натрия и хлора в проксимальных канальцах почек. В дистальном извитом канальце существует также активный механизм реабсорбции для ионов кальция, регулируемый паратгормоном. Тиазиды увеличивают реабсорбцию кальция в дистальных извитых канальцах, но механизм до конца не ясен. Предполагают, что он связан со снижением концентрации натрия в клетке из-за блокады входа натрия под влиянием тиазидов (Рис. 20).

Рисунок 20. Механизм действия тиазидов на почечные кальцы.

Снижение уровня внутриклеточного натрия может усилить натрий-кальциевый обмен в базолатеральной мембране, а это способствует реабсорбции кальция. Применяют тиазиды при идиопатической гиперкальциурии. Необходимо помнить о возможности возникновения гипокалиемии, гиперурикемии. Критерий эффективности лечения - снижение или нормализация суточной экскреции кальция [7, 8, 9, 72, 86, 102, 118].

Аллопуринол

Для коррекции пуринового обмена применяют препарат, уменьшающий образование мочевой кислоты - Аллопуринол. Аллопуринол ингибирует фермент ксантиноксидазу. В организме этот фермент участвует в реакции превращения гипоксантина в ксантин и ксантина в мочевую кислоту. Применение ингибитора ксантиноксидазы позволяет уменьшить образование мочевой кислоты. Кроме того, Аллопуринол понижает содержание мочевой кислоты в сыворотке крови, тем самым, предотвращая отложение ее в почках и тканях. На фоне приема Аллопуринола выделение мочевой кислоты уменьшается, а выделение предшественников мочевой кислоты, таких как гипоксантин и ксантин, повышается. Показаниями к применению препарата являются: гиперурикемия при подагре; уратный уролитиаз; другие виды уролитиаза в случае выявления гиперурикемии; заболевания, сопровождающиеся усиленным распадом нуклепротеидов. В группе больных с рецидивным кальций-оксалатным уролитиазом и с гиперурикурией также применяют Аллопуринол. Аллопуринол принимают внутрь после еды в дозе 100-300 мг/сут. Этот препарат необходимо назначать сразу после выявления тех или иных биохимических изменений. Эффективность лечения оценивается по снижению сывороточной концентрации и/или суточной концентрации почечной экскреции мочевой кислоты, а также по отсутствию рецидивов МКБ. Аллопуринол редко вызывает побочные эффекты (тошнота, рвота, стоматит, астения, тромбоцитопения, агранулоцитоз и др.) [7, 8, 102].

Цитратные смеси

Цитрат калия снижает насыщение мочи солями кальция, связывая кальций и уменьшая концентрацию ионов кальция. Благодаря ощелачивающему эффекту он повышает диссоциацию мочевой кислоты, снижая количество труднорастворимой недиссоциированной кислоты, и уменьшает склонность к образованию камней. Ощелачивающий эффект цитрата связан с фильтрацией его в проксимальном канальце. При физиологических значениях рН мочи цитрат может находиться в виде двух или трехвалентных ионов. Реабсорбции в проксимальном канальце подвергается преимущественно бивалентная форма и повышение рН в просвете канальцев связано с преобразованием бивалентной формы в менее реабсорбируемую трехвалентную форму:

Citrate(2-) + HCO3 -> Citrate(3-) + CO2 + H2O

Цитратные смеси выпускаются в виде гранулированного порошка и шипучих таблеток в комплекте с индикаторной бумажкой и контрольным календарем. Они представляют собой буферную систему, в которую входят лимонная кислота и ее трехзамещенные соли - цитрат натрия и цитрат калия. Эта система вследствие гидролиза соли сильного основания и слабой кислоты определяет ощелачивающее действие данного препарата, создавая повышенную концентрацию ионов натрия и калия в моче. Необходимо помнить о возможности образования фосфатных и оксалатных камней на фоне приема цитратных смесей. Образование фосфатных камней связано с сильным ощелачиванием мочи (при повышении рН более 7,0), поэтому при рН более 7,0 дозу препарата необходимо уменьшить. Терапия цитратными смесями проводится в течение от 1 до 6 месяцев, при этом растворение камней мочевой кислоты происходит уже через 2-3 месяца. Критерием эффективности лечения и профилактики является повышение рН до 6,2-6,8 и литолиз конкрементов.

Снижение содержания кальция в моче в начальном периоде лечения цитратными смесями представляет многообещающее дополнительное преимущество этих препаратов. В предотвращении уролитиаза цитрат калия предпочтительнее цитрата натрия. При приеме цитратных смесей иногда встречаются побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, такие как боли в эпигастрии, вздутие живота и диарея. [2, 66, 102,116].

Препараты магния и витамина В6

Лечение препаратами магния является наиболее оптимальным лечением при гипероксалурии у пациентов с высоким уровнем рН и значительной экскрецией цитрата. Применение окиси магния связано с тем, что ионы магния связывают в моче до 40 % щавелевой кислоты. Оценка эффективности лечения основана на снижении или нормализации суточной почечной экскреции оксалатов.

Витамин В6 после всасывания активируется в пиридоксальфосфат при участии рибофлавиновых ферментов путем фосфорилирования. Витамин В6 - главный компонент ферментов переаминирования и дезаминирования аминокислот. При гиповитаминозе страдает обмен белков и наблюдается гипераминацидурия, оксалурия, вызванные нарушением обмена глиоксалевой кислоты и отрицательным азотным балансом. Витамин В6 по 0,02 г 3 раза в день применяют при гипероксалурии и кристалурии оксалатов.

Бисфосфонаты

Перечень бисфосфонатов представлен в таблице 7.

Этидроновую кислоту ("Ксидифон") применяют при гиперкальциурии (особенно на фоне хронической почечной недостаточности (ХПН)), гипервитаминозе D, гиперпаратиреозе. Эффективность лечения составляет 60 %. Курс лечения необходимо проводить в течение 1 месяца. Препарат предотвращает кристаллообразование и рост кристаллов оксалата и фосфата кальция в моче, поддерживает ионы кальция в растворенном состоянии, уменьшает возможность образования нерастворимых соединений кальция с оксалатом, мукополисахаридами и фосфатами, предупреждая тем самым рецидивы образования камней. Экскретируется почками. Вводят в/в 7,5 мг/кг; предварительно растворив в 250 мл физраствора. Внутрь - 20 мг/кг. Принимают в течение 2,5 - 3 месяцев каждые полгода. Алендронат натрия ("Фосамакс") по 1 таблетке (0,01) в сутки в течение 2 недель каждые полгода. Препараты клодроновой кислоты ("Бонефос") по 1-2 капсулы (0,4) 2 раза в сутки.

Спазмолитические препараты

Препараты этой группы применяют в качестве терапии, направленной на устранение приступа почечной колики. Спазмоанальгетики улучшают отхождение мелких конкрементов, уменьшают отек тканей при длительном стоянии конкремента. Учитывая, что воспалительные изменения обычно сопровождаются болью и лихорадкой, целесообразно в ряде случаев комбинировать спазмолитики с нестероидными противовоспалительными препаратами.

Миотропные спазмолитики уменьшают мышечный тонус путем ингибирования фермента фосфодиэстеразы, превращающего циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) в циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ). Это приводит к снижению поступления в клетку ионизированного кальция за счет увеличения внутриклеточного цАМФ. Дротаверин или Но-шпа селективно блокируют фосфодиэстеразу четвертого типа (ФДЭ IV), которая содержится в гладкомышечных клетках мочевых путей, вследствие чего повышается концентрация цАМФ. Повышение концентрации цАМФ связано с релаксацией мускулатуры, уменьшением отека и воспаления, в патогенезе которых принимает участие ФДЭ IV [30].

К нейтропным спазмолитикам относятся М-холиноблокаторы - атропин, скополамин, метацин. У больных МКБ нейротропные спазмолитики применяют редко ввиду выраженных их побочных эффектов и низкой спазмолитической активности.

альфа-адреноблокаторы

Для стимуляции самостоятельного отхождения камней нижней трети мочеточника, а также после дистанционной уретеролитотрипсии и дистанционной цистолитотрипсии доказано эффективное использование альфа-адреноблокатора тамсулозина (Омник). Омник избирательно и конкурентно блокируют постсинаптические альфа-1А-адренорецепторы, находящиеся в гладкой мускулатуре предстательной железы, мочевом пузыре, простатической части уретры, а также альфа-1D-адренорецепторы, преимущественно находящиеся в детрузоре. Это приводит к снижению тонуса гладкой мускулатуры шейки мочевого пузыря, простатической части уретры и улучшению функции детрузора, что в конечном итоге и способствует отхождению камня. На практике доказана эффективность использования Омника при камнях в нижней трети мочеточника. Применяют препарат по 0,4 мг 1 раз в сутки.

Антибактериальные препараты

Показанием к применению антибактериальной и противовоспалительной терапии является наличие острого или хронического калькулезного пиелонефрита.

Антибактериальное лечение показано больным со струвитными камнями. Это связано с тем, что камни из смешанной фосфорнокислой соли магния и аммония (струвита) образуются вследствие инфекции, вызванной микроорганизмами, продуцирующими уреазу. Помимо струвитных камней при камнях другой химической структуры может иметь место воспалительный процесс. При выявлении инфекционного процесса в мочевых путях назначают антибактериальное лечение в соответствии с результатами посева мочи, антибиотикограммы, клиренса эндогенного креатинина, нарушения функции печени. Эмпирический подбор антибиотиков следует признать адекватным лишь на начальном этапе терапии. Введение антибактериальных препаратов осуществляется в зависимости от тяжести заболевания пероральным или внутривенным путем. Нельзя назначать одновременно бактериостатические и бактерицидные антибиотики. Важным для антибактериального препарата является способность проникать и накапливаться в очаге воспаления в необходимых концентрациях. Назначать антибактериальный препарат можно только на фоне отсутствия нарушений оттока мочи, иначе может возникнуть бактерио-токсический шок, что связано с лизисом бактерий и выходом большого количества липополисахарида, являющегося антигеном, активирующим септические механизмы. Минимальный срок лечения антибактериальными препаратами составляет 7-14 дней.

Наиболее используемыми группами лекарственных препаратов при инфекциях мочевых путей являются фторхинолоны, цефалоспорины, аминогликозиды, карбапенемы.

Лечебный эффект фторхинолонов основан на блокировании ДНК-гиразы - фермента, участвующего в репликации ДНК бактериальной клетки. Они оказывают бактерицидный эффект в отношении многих бактерий, полирезистентных к антибиотикам. Эту группу препаратов применяют при инфекциях, вызванных аэробными бактериями, стафилококками, шигеллами, синегнойной палочкой. К фторхинолонам относятся препараты: ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, ломефлоксацин, левофлоксацин, гатифлоксацин. Ломефлоксацин, пефлоксацин, офлоксацин выводятся с мочой в неизмененном виде.

Цефалоспорины имеют широкий спектр, высокую степень бактерицидности, относительно небольшую по сравнению с пенициллинами резистентность к бета-лактамазам. Механизм действия связан с подавлением синтеза пептидогликана клеточной стенки микроорганизма. В современных условиях применяют цефалоспорины 3 и 4 поколения. Цефалоспорины 3 поколения активны как в отношении грамположительных, так и грамотрицательных бактерий, при этом их спектр по сравнению с первым и вторым поколениями значительно расширен в сторону грамотрицательных бактерий. К цефалоспоринам 3 поколения относятся препараты: цефтриаксон, цефтазидим и другие. Цефалоспорины 4 поколения (цефепим) обладают широким спектром действия в отношении различных грамположительных и грамотрицательных бактерий, в том числе штаммов, резистентных к аминогликозидам или цефалоспоринам 3 поколения.

Наиболее часто используемыми антибиотиками из группы аминогликозидов являются амикацин и гентамицин. Все антибиотики этой группы имеют широкий спектр действия. В относительно малых концентрациях они связывают 30S субъединицу рибосомы микробной клетки и останавливают синтез белка (вызывают бактериостаз), в больших - нарушают проницаемость и барьерные функции цитоплазматических мембран (бактерицидный эффект). Все аминогликозиды обладают характерными токсическими свойствами: нефро - и ототоксичностью.

Карбапенемы (имипенем/циластатин, меропенем) - антибиотики группы бета-лактамаз. Они имеют широкий спектр антимикробного действия, включающий грамположительные и грамотрицательные аэробы, анаэробы. Механизм их действия основан на связывании специфических -лактотропных белков клеточной стенки и торможении синтеза пептидогликана, что приводит к лизису бактерий. При длительном применении возможно возникновение псевдомембранозного энтероколита.

Монурал (фосфомицина трометамол) с успехом применяется при необходимости проведения каких-либо эндоурологических пособий больным с МКБ. Удобство применения этого препарата (3 г однократно) и длительность оказываемого действия (эффективные концентрации фосфомицина сохраняются в моче до 48 часов), а также его высокую активность по отношению к E. Coli, Proteus spp., Enterobacter spp., и Pseudomonas spp. позволили нам с успехом применить этот препарат с целью антибиотикопрофилактики перед катетеризацией мочеточников или установкой стентов. Показан Монурал пациентам со струвитными камнями перед проведением сеансов ДЛТ или выполнением нефролитолапаксии или контактного дробления камней в мочеточнике или мочевом пузыре

Растительные препараты

Канефрон Н - фитопрепарат, содержащий в равных количествах водно-спиртовой экстракт из травы Золототысячника (Centaurii herba), корня Любистока лекарственного (Levistici radix) и листьев Розмарина (Rosmarini folia) с объёмным содержанием этанола 16,0%-19,5%. Канефрон оказывает комплексное действие: диуретическое, противовоспалительное, спазмолитическое, антиоксидантное и нефропротективное, уменьшает проницаемость капилляров, потенцирует эффекты антибиотиков. Терапевтические свойства Канефрона обусловлены входящими в его состав эфирными маслами (любисток, розмарин), фенолкарбоновыми кислотами (розмарин, любисток, золототысячник), фталидами (любисток), горечами (золототысячник), аскорбиновой, пектиновой, лимонной и яблочной кислотами, витаминами. Как известно, основные признаки воспаления связывают с так называемыми медиаторами воспаления (брадикинин, простагландины, гистамин, серотонин и др.). Противовоспалительные свойства Канефрона обусловлены в основном антагонизмом розмариновой кислоты в отношении медиаторов воспаления. Механизм действия связан с блокированием неспецифической активации комплемента и липооксигеназы c последующим угнетением синтеза лейкотриенов. Спазмолитический эффект обусловлен флавоноидной составляющей препарата. Канефрон увеличивает выделение мочевой кислоты и способствует поддержанию рН мочи в диапазоне 6,2 - 6,8, что является важным в лечении и профилактике уратного и кальций-оксалатного уролитиаза. Флавоноиды и розмариновая кислота могут связывать кальций и магний в хелатные комплексы, а наличие мочегонной составляющей позволяет быстро выводить их из организма. Ряд авторов рекомендует применять Канефрон для улучшения отхождения фрагментов конкрементов после ДЛТ. Препарат выпускается в виде капель и драже. Применяют препарат по 2 драже или по 50 капель 3 раза в сутки [3, 12].

Нами выявлена способность компонентов Канефрона подавлять патологическую кристаллизацию мочи у пациентов с МКБ in vitro и in vivo, что позволяет рекомендовать этот препарат к широкому назначению у данной категории больных. Препарат не является специфичным для определённого вида уролитиаза из-за его патогенетического механизма действия - подавления патологической кристаллизации. Назначение препарата показано как перед, так и после мероприятий по дистанционной или контактной литотрипсии и элиминации камня. Правильный подбор схем лечения, несомненно, снизит число рецидивов и необходимость выполнения повторных манипуляций по деструкции, а так же финансовые затраты при использовании высокотехнологичных лечебных мероприятий. Спазмолитическое и диуретическое действие препарата способствует самоотхождению мелких конкрементов и санации мочевыводящих путей.

Противовоспалительные препараты

Противовоспалительные препараты применяют вместе с антибиотиками для ликвидации очага воспаления при выявлении инфекции. Наиболее часто используемыми противовоспалительными средствами являются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) - диклоберл, нимесил, дексалгин, диклофенак, кеторолак и другие.

НПВП оказывают противовоспалительное, анальгезирующее и жаропонижающее действие. Препараты этой группы ингибируют циклооксигеназу (ЦОГ), в результате чего блокируются реакции арахидонового цикла и нарушается синтез простагландинов, ответственных за экссудативную и пролиферативную стадию воспаления. Эта группа препаратов обладает рядом побочных реакций (раздражение желудочно-кишечного тракта, угнетение кроветворения, влияние на свертывающую систему крови, токсическое влияние на печень и почки). В связи с этим в настоящее время большой интерес представляют селективные ингибиторы циклооксигеназы 2-го типа (ЦОГ-2). Представителем этой группы является Нимесил. Обладая хорошей биодоступностью и минимальным раздражающим действием на ЖКТ, Нимесил, ингибируя ЦОГ-2, подавляет синтез простагландинов в очаге воспаления, угнетает перекисное окисление липидов, не влияет на гемостаз и фагоцитоз.

Дексалгин (декскетопрофен в форме трометамола) также является препаратом из группы нестероидных противовоспалительных препаратов. Он обладает противовоспалительным, анальгезирующим и жаропонижающим действием. Анальгезирующее действие наступает через 30 мин после приема препарата, его длительность составляет от 4 до 6 ч. Требуется особая осторожность при одновременном применении Дексалгина 25 с препаратами, снижающими свертываемость крови. Дексалгин 25 может вызвать снижение способности к концентрации внимания поэтому следует с осторожностью назначать препарат пациентам, занимающимся потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

Другие лекарственные средства

D-пеницилламин. Если на фоне приема цитратных смесей в течение 1-6 месяцев и потребления большого количества жидкости цистиновые камни увеличиваются в размере (по данным контрольных исследований) - необходимо назначить D-пеницилламин. Фармакологическое действие основано на том, что пеницилламин является комплексообразующим соединением, образующим хелатные комплексы c кальцием, железом и т.д. При взаимодействии с цистином образуется более растворимый цистеин. Суточная доза составляет - 1-2 г, распределяется на 4 приема. Дозу подбирают индивидуально на основании показателей экскреции цистина с мочой. Одновременно назначают пиридоксин (пеницилламин является антагонистом пиридоксина). Прием препарата осуществляется на фоне постоянного УЗИ мочевых путей и контроля анализа крови. Однако этот препарат нельзя применять в качестве профилактического лечения из-за выраженных побочных эффектов.

Альфа-меркаптопропионилглицин обладает связывающей способностью, как и D-пеницилламин, и препятствует образованию цистиновых камней. Главным преимуществом препарата является низкая токсичность. Лечение начинают с приема внутрь 100 мг 3 раза в сутки до максимальной дозы 800 мг/сут. Основная задача лечения сводится к снижению количества цистина в моче до 250 мг/сут и ниже.

Антиагреганты (дипиридамол), препараты, улучшающие микроциркуляцию (пентоксифиллин) применяют для улучшения реологических свойств крови и нормализации как почечного, так и общего кровотока. Механизм действия связан с ингибированием агрегации тромбоцитов и эритроцитов, уменьшением их способности к склеиванию и прилипанию (адгезии) к эндотелию кровеносных сосудов. Снижая поверхностное натяжение мембран эритроцитов, они облегчают их деформирование при прохождении через капилляры и улучшают "текучесть" крови. Препараты выпускаются в виде таблеток и растворов для в/в инфузий.

В последнее время произошла эволюция подходов к предотвращению образования камней. Метаболический профиль следует считать руководством к лечению и профилактике МКБ. Неселективная терапия недостаточно эффективна. Безуспешное применение препаратов у больных, не разделенных на категории по составу мочи, подтверждает правильность такого подхода. Следует учитывать, что у некоторых больных образование камней может быть обусловлено более чем одной аномалией. Для неселективной терапии цитрат калия представляет наибольший интерес, поскольку он показан при гипоцитратурии, гиперкальциурии, гиперурикурии и почечном канальциевом ацидозе. Единственным противопоказанием к применению цитрата калия может быть инфекция мочевых путей из-за его ощелачивающих свойств.

В заключение следует сказать, что первоначальным мотивом для больного к проведению профилактики рецидивов и является почечная колика. К сожалению, вместе с исчезновением симптомов исчезает и желание больного сотрудничать и соблюдать оптимальный диетический режим и принимать лекарства.

60-71