содержание
предыдущая глава
следующая глава
[47]

Глава 4.
РЕАКТИВНОСТЬ ОРГАНИЗМА И ЕЕ РОЛЬ В ВОЗНИКНОВЕНИИ, РАЗВИТИИ И ИСХОДЕ БОЛЕЗНЕЙ

Реактивность организма — это его способность адекватно реагировать на изменяющиеся условия внешней и внутренней среды. Реактивность включает в себя весь набор доступных организму адаптивных ответов, в том числе все унаследованные нормы реакции, а также ненаследуемые программы, связанные с индивидуальным онтогенетическим опытом и сохраняемые иммунологической памятью и нейропамятью. При этом под нормой реакции подразумевается, по И.И.Шмальгаузену, доступный индивиду диапазон ответа при разных условиях среды.

Реактивность основывается на библиотеке программ организма, но не сводится к ней, так как включает не только доступный индивиду диапазон каждой реакции, но и тенденцию к выбору определенных способов и масштабов реагирования {3}. Учение о реактивности представляет собой не область генетики, а скорее функциональную фенетику организма, поскольку изучает элементарные единицы функции — реактоны (понятие, близкое фенам) и способы их комбинации и интеграции в целостном организме. Реактивность рассматривается как атрибутивное свойство живых систем, особая биологическая форма отражения, присущая всем уровням организации живого, как индивидуальная мера приспособительных возможностей целостного организма.

Реактивность — не количественное понятие, у одного индивида она не может быть вообще больше или, в целом, меньше, чем у другого. Она просто разная, как бывают разными два спектра излучения или две по-разному искривленные плоскости.

Поскольку реактивность дискретна и подобна спектру, где отдельные линии — это нормы реакции или адаптивные ответы, доступные организму, то можно говорить только о ее большей или меньшей широте или о наличии, либо отсутствии в этой библиотеке определенных программ.

Так, лихорадка — это ответ на пирогены, который существует у млекопитающих, но отсутствует в спектре реактивности рыб.

Иногда сравнивая состояния, характеризующиеся выраженными и заторможенными реакциями организма на различные стимулы (например, бодрствование и сон), говорят о повышенной и пониженной реактивности, свойственной этим состояниям, но такая терминология не является строгой. Существует также понятие о гиперергических, нормергических и гипергических формах реакций организма. Но в этом случае всегда идет речь не о реактивности в целом, а об отдельных реакциях: например, когда сравнивается иммунный ответ в норме, при аллергии и при иммунодефиците.

РЕАКТИВНОСТЬ И РЕЗИСТЕНТНОСТЬ

По Н.Н.Сиротинину (1966), реактивность организма тесно связана с его резистентностью.

Резистентность — это количественное понятие, отражающее степень, устойчивости организма к тому или иному конкретному [48] патогенному фактору. Резистентность может быть измерена в каждом отдельном случае (например, дозой токсина, вызывающей смерть животного при отравлении).

Резистентность не может быть универсальной из-за различий в природе патогенных факторов. Правда, если патогенный фактор характеризуется широкой повсеместной встречаемостью и его действие наблюдается при многих патологических процессах, то резистентность к нему будет означать устойчивость к широкому кругу воздействий.

Например, поскольку гипоксия встречается при множестве различных болезней и сопровождает острую гибель организма всегда, независимо от причин этой гибели; стресс, как фактор, повышающий резистентность к острой гипоксии будет неспецифически адаптировать организм к крайне широкому кругу разнообразных влияний.

В связи с этим, термин «неспецифическая резистентность», встречающийся иногда в патологической литературе, чаще всего может быть уточнен как «антигипоксическая резистентность».

Резистентность включает факторы пассивной переносимости (барьерная роль покровов тела, механическая надежность опорно-двигательного аппарата) и активной устойчивости (фагоцитоз, иммунный ответ). Г.Селье (1974) говорил, что приспособляемость — главная отличительная черта жизни, достигаемая в более или менее оптимальном соотношении двух типов ответов. Реакции, обеспечивающие активную защиту, борьбу, атаку повреждающего агента или нейтрализацию причинного фактора нарушений он назвал кататоксическими. Ответы, заключающиеся в создании «состояния пассивного терпения, мирного сосуществования с вторгшимися факторами», отграничения или бегства от них получили наименование синтоксических. Кататоксические и синтоксические реакции входят в структуру любого адаптивного процесса. Так, при воспалении имеются и фагоцитоз, и осумковывание. При стрессе выделяются и гормоны борьбы и бегства — катехоламины, и главные синтоксические регуляторы — глюкокортикоиды, с их противовоспалительным и противоаллергическим действием. Неоптимальный, несоответствующий ситуации баланс кататоксических и синтаксических элементов реактивного ответа не обеспечивает повышения резистентности (см. ниже раздел «Стресс…»).

Понятия реактивности и резистентности не тождественны. Высокая резистентность не равнозначна выраженной реактивности. Она иногда связана с сильной реакцией, а иногда обеспечивается пониженным реагированием.

При туберкулезе и иных инфекциях известно явление гиперреактивной резистентности, когда иммунитет обеспечивается выраженной иммунной реакцией против возбудителя. Но бывает и наоборот — чем ниже реактивные ответы, тем выше резистентность.

Это положение иллюстрируется следующими примерами. Во время зимней спячки у сусликов и других животных, выделяющих дерморфин и аналогичные опиоидные пептиды, тормозящие реакции гипоталамо-гипофизарной системы и мозга, многие проявления реактивности, явно изменены в сторону торможения. Но при этом резистентность к самым различным воздействиям (гипоксии, гиперкапнии, гипотермии, инфекциям, отравлениям) резко повышается. На фоне заторможенных реакций, сниженного метаболизма и уменьшения потребности в кислороде, организм зимне-спящих млекопитающих переносит температуры столь низкие, что для бодрствующей особи, с ее реактивностью, подобное переохлаждение было бы, безусловно, смертельно. Ректальная температура у зимне-спящих достигает 5°С, что не влечет фатальных для организма последствий.

У бодрствующего индивида при замерзании реакции активны, происходит крайнее напряжение функций высших вегетативных и нейроэндокринных центров с одновременной стимуляцией надпочечников и щитовидной железы. Но такой паттерн эндокринной реакции глубоко противоречив: известно, что гипертиреоз {4} препятствует функции коры надпочечников [49], а в отношении многих клеточных процессов, например, окислительного фосфорилирования, сигналы глюкокортикоидов и тироидных гормонов действуют противоположно. Такая активная, но противоречивая адаптация неэффективна и не обеспечивает высокой резистентности к холоду: смерть от замерзания может наступить при ректальной температуре 28°С.

Аналогичное повышение резистентности в частности, к хирургической травме) при торможении реактивности наступает у человека и в состоянии холодового наркоза — при ятрогенной гибернации.

В анестезиологии считается что барбитуровая кома, сопровождаемая угнетением ответов ретикулярной формации, промежуточного мозга и стволовых структур, является энергетически щадящей для мозга и увеличивает выживаемость в экстремальных состояниях, в связи с чем применяется в качестве лечебной при иных, более опасных видах комы. Известно классическое положение И.П.Павлова о целебной роли сна, как охранительного торможения.

Все эти факты доказывают, что порой высокая резистентность достигается при гипергических формах и способах реагирования, а гиперергическое реагирование оказывается для организма невыгодным (как при аллергических реакциях). Причиной этого является несовершенная природа механизмов реактивности, которые лишь относительно целесообразны и обладают потенциальной патогенностью (подробнее см. выше раздел: «Проблема соотношения повреждения и защиты в патологии»).

Н.Т.Шутова и Е.Д.Черникова справедливо замечают, что реактивность состоит из «актов противодействия». Однако, сама направленность действия против внешнего фактора еще не обеспечивает автоматически выгодного конечного результата и не гарантирует оптимальной силы реакции. Таким образом, хотя адаптивное реагирование живых систем всегда осуществляется под флагом сохранения гомеореза, не следует оценивать реактивность, как свойство организма, всегда ведущее к возникновению благоприятных для него последствий.

Это далеко не так, и можно встретить немало ситуаций, когда закономерное изменение реактивности (на основе генетической программы и онтогенетического опыта) ведет к гибели организма: привыкание наркоманов к наркотикам, синдром внезапной смерти, анафилактический шок и т.п.

Причины этого, названные выше (стереотипность компенсаторно-приспособительных реакций, применение острых механизмов в хроническом режиме, контроль результата реакции по непосредственному, а не по отдаленному эффекту) необходимо дополнить еще одним соображением, вытекающим из многоуровневого характера организма и его реактивности.

Многие защитные реакции мало зависят от центральных механизмов, интегрирующих реактивность. Будучи адаптивными для суборганизменных уровней структурной организации, для организма как целого они патогенны. Действие медиаторов воспаления в пределах очага может быть саногенным, а при системном их распространении — губительным.

Принципиально аналогична ситуация, когда реакция адаптивна для организма, но патогенна и даже гибельна для его элементов (фагоцитоз, при котором сам осуществляющий его нейтрофил, как правило, обречен на разрушение). Как результат, сложность и иерархичность механизмов реактивности — еще не гарантия конечного приспособительного эффекта. Быть сложной для биологической системы не обязательно означает быть универсально устойчивой. Не подлежит никакому сомнению уникальная приспособительная ценность человеческого механизма антеципации или опережающей адаптации, основанной на высшей нервной деятельности. Но организмы, устроенные куда проще, проявляют неизмеримо большую резистентность, чем человек в конкретных ситуациях. Таракан, достигший вместе с «венцом творения и царем [50] природы» и морских глубин, и заоблачных высот (на созданных людьми субмаринах и спутниках) переносит в шестьдесят раз большую гравитацию, чем люди. Дрожжи выдерживают 30000 рентген радиации (Н. Н. Сиротинин, 1979).

В связи с этим адекватность механизмов реактивности понимается нами не как абсолютная целесообразность, а как относительное соответствие ответов стимулам или как дискретная избирательность, при которой определенные элементарные реакции относительно специфично вызываются теми или иными патогенными факторами.

Итак, реактивность — общее выражение всего дискретного спектра ответов, присущих организму, а резистентность — «конкретное выражение процессов реактивности как защитного, приспособительного акта» (А.Д.Адо, Ю.В.Вельтищев 1984).

ИСТОРИЯ УЧЕНИЯ О РЕАКТИВНОСТИ

Первой формой реактивности, привлекшей внимание медиков, исторически была групповая реактивность. Упоминания о ней содержатся уже в Аюрведах в виде классификации индивидов по их телосложению и реакциям на три типа — газели, лани и слоноподобной коровы. При этом надо учесть, что последняя характеристика была лишена какого бы то ни было негативизма, так как и корова, и слон — священные животные Древней Индии. Древнекитайская философия связывает реактивность организма с понятием жизненной силы или «Ци». Согласно даосской концепции, в здоровом организме Цы обеспечивается комплементарным динамическим взаимодействием двух противоположных, взаимно дополнительных начал, которые подпитываются экзогенной энергией. Эти начала — Инь и Ян (см. также рис7, стр.58).

Ян — горячее и сухое «мужское» начало, черпающее энергию от солнца и неба. Инь — влажное и холодное «женское» начало, питаемое от земли и воды. Дисбаланс этих начал делает организм больным, и его реакции — патологическими. Так например, преобладание Ян ведет к тревоге, стрессу, головной боли, тошноте, гиперемии лица и глаз, бессоннице, запору и нарушениям дыхания.{5}

Платон так отразил в «Протагоре» свое понимание видовой реактивности: «Было некогда время, когда боги-то были, а смертных родов не было… Когда же вознамерились боги вывести их на свет, то приказали Прометею и Эпиметею украсить их и распределить силы, подобающие каждому роду. Эпиметей выпросил у Прометея позволения самому распределять силы...

При этом одним уделил он силу без быстроты, а более слабых украсил быстротою; одних он вооружил, других сделал по природе безоружными, но зато придумал для них какую-то иную силу во спасение. Кого из них облек он малостью, тем уделил птичий лет или подземную обитель, а кого возрастил величиною, того тем самым и спас; и так, распределяя все остальное, он всех уравнивал. Это сделал он из осторожности, чтоб не исчез ни один род».

Гиппократ в своем учении о четырех группах, на которые можно разделить всех людей по характеру смешения жидкостей в их организме, определяющему тип их реактивности, настолько глубоко проник в суть вещей, что мы продолжаем пользоваться понятиями «сангвиник», «холерик», «меланхолик» и «флегматик» и поныне.

Птолемей Диоскорид писал о уникальном смешении жизненных соков у отдельных индивидов, а Секст Эмпирик ввел понятие об идиосинкразии — повышенной чувствительности отдельных индивидов к факторам, малопатогенным для большинства.

Основателем первой развернутой концепции о роли реактивности в патологии считается Клавдий Гален, сформулировавший «правило исходного состояния организма». Гален учил, что причинный фактор вызывает болезнь, только действуя на организм, у которого сложилось особое состояние предрасположенности. [51]

Гераклит Эфесский около 2500 лет назад, фактически, выразил в образной форме одну из краеугольных идей учения о реактивности — концепцию гомеореза (см. также стр. 13, а, 54): «Лишь перемены постоянны… Человек подобен фонтану, все та же форма, но всегда новая вода».

Выше уже подчеркивалась роль Авиценны и его идеи «внутренней связующей причины» в создании понятия «реактивность».

В новое время Ф.Глиссон (1672) ввел понятие раздражимости, как свойства всего живого воспринимать раздражения и реагировать на них, а Дж.Браун (1780) сформулировал тезис о возбуждаемости организма в ответ на изменения среды обитания и разделил ответы на стенические, астенические и нормостенические (доктрина, известная в России как «броунизм»). По мнению шевалье Ж. -Б. Ламарка, адаптация животных протекает в режиме упражнения органов для достижения определённых целей, под контролем заданного внутреннего параметра - «стремления к совершенству» (1814).

Р.Вирхов отвел «прирожденным свойствам и предрасположениям клеток» решающую роль в предопределении последствий действия причинных факторов болезней на организм и считал, что в клетках заложены прирожденные реакции, «раздражения», в частности, нутритивное, определяющие ход патологических процессов (1852).

Клоду Бернару принадлежит приоритет в формулировке центральной для учения о реактивности концепции о «постоянстве внутренней жидкой среды» организма (1856). Он писал: «Болезнетворные причины, каково бы ни было их общее действие, влияют далеко не одинаково интенсивно на различных индивидов... одни поддаются так легко, тогда как другие энергично сопротивляются». Внутреннюю силу, детерминирующую результат внешних воздействий на организм он, вслед за античными авторами, именовал идиосинкразией. Бернар выделял групповую, в частности — расовую, а также видовую, индивидуальную идиосинкразию и ставил вопрос о том, что благодаря реактивности индивиды «сильно отличаются между собой даже в пределах здоровья» (1871). Произведя укол в дно четвертого желудочка, Бернар наблюдал в ответ на это глюкозурию и истощение запасов печеночного гликогена у собак. «Сахарный укол» он считал доказательством интегрирующей роли ЦНС в реактивности. Основой идиосинкразии, вследствие этого, Бернар полагал особенности организации нервной системы. Карл Рокитанский (1849), напротив, закреплял главную интегрирующую роль в реактивности за гуморальной регуляцией.

В дальнейшем учение о реактивности подпитывалось идеями и фактами, пришедшими из физиологии нервной и эндокринной систем, бактериологии и иммунологии. Наметилась даже конкуренция теорий, основанных на приоритете той или иной интегративном системы.

Еще в 1775 году французский врач Теофиль Бордю опубликовал недооцененный современниками трактат «О медицинском анализе крови. Исследование о хронических заболеваниях», содержащий прозрения, касающиеся нервной и гуморальной регуляции, которые далеко опередили его время. Он, в частности, писал: «Мы приходим к убеждению, что каждый орган имеет импульс, приходящий от мозга, структура которого такова, что его различные части осуществляют разные функции и управляют соответствующими нервами, так что происходящее в органах есть только результат и образ первособытий в мозге». Это можно считать первой формулировкой доктрины нервизма в учении о реактивности, хотя сама идея рефлекса сформулирована Р.Декартом ещё ранее. И.М.Сеченов (1863) в классическом труде «Рефлексы головного мозга» так описал центральную роль рефлекторных ответов в реактивности организма, включая ее высшие поведенческие формы: «Смеется ли ребенок при виде игрушки, улыбается ли Гарибальди, когда его гонят за излишнюю любовь к родине, дрожит ли девушка при первой мысли о любви, создает ли Ньютон мировые законы и пишет их на бумаге — везде окончательным [52] фактом является мышечное движение» как итог работы рефлексов. «... Все акты сознательной и бессознательной жизни по способу происхождения суть рефлексы».

И.П.Павлов (1842-1932) создал учение о безусловных и условных рефлексах, что способствовало пониманию взаимоотношений между прирожденными и приобретенными в ходе онтогенетического опыта механизмами реактивности. На основе своего понимания механизмов высшей нервной деятельности, придавая нервной системе решающую роль в интеграции реактивности, он предложил оригинальную классификацию типов высшей нервной деятельности, ввел понятие динамического стереотипа в поведении. X.Эппингерр и Л.Гесс (1913) обозначили роль вегетативной нервной системы в реактивности и создали понятие о ваготонии и симпатикотонии.

А.А.Ухтомский ввел понятие доминанты (1923) — господствующей в данный момент в ЦНС структуры или функциональной системы, стойко определяющей особенности выбора способов и масштабов реагирования и связал эти представления с концепцией парабиоза нервных центров.

Благодаря П.Эрлиху (1901) и И.И.Мечникову (1883) дифференцировалось понятие специфической иммунологической реактивности.

Эрлих считал антитела «оторвавшимися от клетки боковыми фиксирующими цепями» то есть, по современной терминологии -рецепторами. Фактически, он подчеркивал, что иммунитет — сложная форма комплементарного отражения. Ему принадлежит одно из первых обращений к принципу комплементарности или структурного однозначного соответствия между молекулами, который пронизывает все уровни субстрата реактивности. Эрлих говорил: «Corpora non agunt nisi fixata» — то есть: тела не действуют, если не распознают.

И.И.Мечников (1883) открыл фагоцитоз, как важнейший компонент клеточной реактивности, что затем получило свое развитие в концепции Л.Ашоффа (1924) о ретикулоэндотелиальной системе и в современном понимании трансформировалось в представление о ключевой роли системы мононуклеарных фагоцитов в управлении наиболее важными стереотипами реактивности (лихорадка, воспаление, преиммунный и иммунный ответ). Он создал сравнительно-эволюционное направление в изучении реактивности, показав, что видовая реактивность — есть сумма филогенетических находок эволюционных предков данного вида. Сравнивая ответ на повреждение у представителей различных таксономических групп, он убедился, что тип реактивности может служить критерием систематики.

Выдающийся философский труд Мечникова «Этюды о природе человека» (1903) посвящен обоснованию и анализу его глубочайшей идеи о принципиальной, изначальной биологической дисгармонии человеческой природы, связанной с его филогенетическим происхождением. Мечников показывает, что механизмы реактивности человека внутренне противоречивы, а последствия их использования амбивалентны, что накладывает свой отпечаток на все биосоциальное развитие цивилизации.

Ученику Мечникова А.А.Богомольцу (1926) принадлежит идея о центральной роли производных мезенхимы (в том числе, иммунной системы и ее эффекторов) в реактивности.

Важным этапом в развитии иммунологического направления доктрины реактивности, стали работы Ш.Рише и Э.Портье (1902), создавших учение об анафилаксии, как форме гиперергической иммунологической реактивности. Анафилактические реакции описывались еще ранее — например, Ф.Мажанди (1838), но не выделялись из идиосинкразии.

В 1906 году австрийский педиатр К.фонПирке формулирует представление об аллергии, как измененной реактивности к веществам, возникшей в результате предыдущего контакта. Это можно считать началом представлений о патологической реактивности.

Т.Бордю в цитированной выше исторической работе 1775 года задолго до открытия гормонов, эндокринных желез и, тем более, диффузной эндокринной системы, писал: «Каждый [53] орган служит фабрикой и Лабораторией специфического гуморального агента, который, по приготовлении и приобретении индивидуально присущих ему свойств, возвращается в кровь. Кровь обладает специфическими свойствами, приобретенными в органах, через которые она проходит. Каждый орган посылает в нее свою эманацию. Таким образом кровь несет в своем потоке экстракты всех органов, необходимые для жизни целостного организма». Бордю считал, что эти специфические вещества присутствуют в крови в количествах, «недоступных для определения химиками» того времени, но обеспечивают «благополучие целого». Насколько нам известно, это была первая развернутая догадка о существовании в организме интегративной системы, основанной на химических сигналах, предаваемых через кровоток. Только через 126 лет был выделен и химически охарактеризован первый гормон — адреналин мозгового вещества надпочечников (Дж.Тэйкэмайн, 1901). В 1902 году Э.Старлингом и У.Бейлиссом на примере секретина было введено само понятие «гормон», что способствовало конкретизации представлений об эндокринных основах реактивности. А.А.Богомолец (1908) установил, что кора надпочечников реагирует на самые различные экспериментальные воздействия накоплением «липоидного секрета». Дж.Асколи и Т.Леньяни (1912) наблюдали атрофию коры надпочечников после экспериментального разрушения гипофиза. Б.М.Аллену (1916,1920) и Ф.Э.Смиту и Дж.Б.Грезеру (1916, 1924) удалось продемонстрировать стимулирующее действие гипофиза на рост и функцию периферических эндокринных желез. Впоследствии Г.Селье (1936, 1948) описал стресс и показал его фундаментальное значение в неспецифической реактивности организма. Концепция стресса детально рассматривается ниже в специальной главе. Селье принадлежит и приоритет в формулировке принципа дискретности реактивности (см. выше о реактонах и актонах).

Важное значение имело открытие Л.Р.Перельманом (1924) пермиссивного действия гормонов, доказавшее, что эффект одного биорегулятора может изменяться в зависимости от действия других биорегуляторов, то есть от общей эндокринной «оркестровки или контекста» (см. ниже в разделе «Механизмы некробиоза»). Пермиссивность обозначает, что гормон действует не только в качестве прямого комплементарного рецептору сигнала, но и выполняет роль символа, включающего пакет плейотропных эффектов, создающих определённую сцену или контекст, для интерпретации других сигналов. На Западе к аналогичной идее в 1951-1952 гг. году пришли Д.Дж.Ингл и Ф.Л.Энгел. Ныне пермиссивные эффекты гормонов истолковываются, как проявление пострецепторных взаимодействий контролируемых ими доменов. В середине нынешнего столетия были выяснены роль гипофиза в контроле обмена веществ, в частности, его взаимоотношения с инсулиновой регуляцией (А.Усай., 1947); пути контролирующего действия гипоталамуса по отношению к гипофизу (Дж.У.Торн, Дж.У.Харрис, 1955). Затем идентифицировали сигнальные агенты этих контуров регуляции: нонапептиды нейрогипофиза (В. Дювинье) и стероидные гормоны коры надпочечников (Т.Рейхштейн, Й.фон Эйв, 1938, Э.Кендалл и соавт., 1936-1948).

Благодаря развитию радиоиммунологического определения гормонов и других биорегуляторов стало возможным прецизионное измерение масштабов и характера гуморальных реактивных ответов организма in vivo (С.Берзон, Р.Ялоу 1968). Это привело к обнаружению гипоталамических гормонов, контролирующих аденогипофиз (Р.Гиймен, Э.В.Шалли, 1977).

Справедливо подчеркивая роль различных систем в интеграции аппарата реактивности, представители разных научных школ в XX столетии остро полемизировали между собой.

В результате сложились представления, согласно которым эндокринная, нервная и иммунная системы осуществляют интеграцию механизмов реактивности организма, как целого, влияя на все иерархические подуровни субстрата реактивности (В.Пьерпаолис и соавт. 1977; Е.А.Корнева 1987) [54]

В XX веке интегративное учение о реактивности, как концепция оперирующая понятиями связи и управления, испытало плодотворное влияние кибернетики.

Интегральная концепция реактивности унаследовала понятие гомеостаза — способности организма существовать при значительном изменении условий обитания с сохранением устойчивого динамического равновесия со средой (Л.Дж.Хендерсон, 1928; У.Кеннон, 1932). Э.С.Бауэр сформулировал принцип устойчивого динамического неравновесия, как кибернетической основы реактивности живого организма. В связи с этим, в трудах К.Уоддингтона (1957) понятие гомеостаза трансформировалось в гомеорез — поддержание постоянной тенденции предопределенного роста в открытой динамической развивающейся системе. Еще в 30-е годы М.М.Завадовский говорил о роли «плюс-минус взаимодействий» в эндокринной составляющей реактивности. После появления классического труда Н.Винера «Кибернетика» (1948), его идеи об управлении функциями путем обратной связи были вскоре применены в эндокринологии, что вылилось в концепцию тиростата Р.Хоскинза (1949), а позже позволило доказать существование обратных связей в сервосистеме гипоталамо-гипофизарного контроля периферических эндокринных желез (Г. фон Эйлер и Б.Хольмгрен, 1957).

Дальнейшее обогащение учения о реактивности связано с влиянием теории функциональных систем П.К.Анохина.

П.К.Анохин и его школа разработали (1935-1971) представления, согласно которым в осуществлении ответных реакций организма действуют подвижные функциональные системы процессов, влияющих друг на друга и обладающих разной анатомической характеристикой и физиолого-биохимическими особенностями. Их единство обусловлено заданным конечным результатом и направлено на достижение эффекта, соответствующего мотивации или поддерживающего в определенном диапазоне те или иные, более или менее жесткие константы. «Биологу, — писал Анохин, — в широкой степени безразлично, каким сочетанием структур и какой архитектурой физиологических процессов обеспечивается данная функция, лишь бы только она успешно приспосабливала животное к внешним условиям».

По Анохину: «Системой можно назвать только такой комплекс избирательно вовлеченных компонентов, у которых взаимоотношения приобретают характер взаимодействия компонентов на получение фиксированного полезного результата. Функциональная система — это такое сочетание процессов и механизмов, которое, формируясь динамически в зависимости от данной ситуации, непременно приводит к конечному приспособительному эффекту как раз, именно, в данной ситуации».

Реактивность организма существует в форме циклического образования и распада подобных функциональных систем. Каждая такая система содержит, независимо от своего элементарного анатомо-физиологического состава, следующие ролевые компоненты: афферентный синтез, акцептор действия, формирование действия, обратную афферентацию от конечного приспособительного эффекта.

Основными принципами работы таких систем являются сигнализация дефекта и непрерывная обратная афферентация от компенсаторных эффектов, санкционирующая прекращение действия при совпадении эффекта с ожидаемым; прогрессивная мобилизация компенсаторных механизмов, что предполагает включение новых функциональных систем.

Онтогенез функциональных систем идет в гетерохронном режиме, причем избирательно созревают те структуры, которые объединены единством функции.

Ряд следствий из теории функциональных систем допускает, что:

1.Любые константы организма следует оценивать, исходя из требований момента (см. о норме как оптимуме, выше в разделе Здоровье как общемедицинская категория.)

2.Тот или иной уровень функции и значения параметра могут быть достигнуты многими альтернативными путями, при разных сочетаниях компонентов функциональных систем, которые их обеспечивают. [55]

3.Одни и те же реактоны могут включаться представителями разных таксонов в разные функциональные системы (фагоцитоз как способ питания у простейших и способ защиты у кишечнополостных).

4.Организм на разных этапах онтогенеза обладает разной жесткостью коррелятивных связей, что позволяет варьировать состав функциональной системы и обуславливает его большую (в молодости), или меньшую (в старости) пластичность, как основу для разной приспособляемости.

5. В определенных условиях организм может создавать функциональные системы, оказывающие патогенное действие, то есть достигающие определенного конечного результата слишком дорогой ценой. Идея о потенциальной патогенности функциональных систем была развита Г.Н.Крыжановским в концепцию «патологической системы» формируемой в ЦНС на основе генератора патологически усиленного возбуждения (патологической доминанты).

Теория катастроф — это универсальный метод исследования качественных переходов (скачков) в системах, разработанный в 50-70 годы XX века (Г.Уитни, Р.Том 1975). Теория катастроф некоторыми авторами трактуется как наиболее общая теория устойчивости систем.

Первоначально существовала так называемая «теория особенностей» Уитни — топографическая доктрина о закономерностях, проявляющихся при проецировании трехмерных изогнутых поверхностей на плоскости.

Проекция сферической поверхности на плоскость представляет собой круг (рис.4). Все точки внутри круга имеют по 2 прообраза в виде точек сферы, спроецированных в данную точку круга. Но точки, лежащие по длине окружности имеют лишь но одному прообразу в виде точек экватора сферы. Таким образом, при переходе от любой внутренней точки круга к любой наружной точке один из прообразов исчезает. Эта особенность проекции называется «складка».

Опишем теперь проецирование на плоскость поверхности, представленной на рисунке 6. Совокупность проекций всех ее точек выглядит как полукубическая парабола с точкой возврата в начале координат. Такая особенность проекции именуется «сборкой». В сборке всем точкам внутри заштрихованного клина соответствует по 3 прообраза изогнутой проецируемой поверхности, вне клина у каждой точки только 1 прообраз. На параболе происходит скачкообразный переход от одного состояния к другому, а в точке начала координат исчезают все 3 прообраза.

Складки и сборки устойчивы и не исчезают при малых деформациях объектов. Обратим внимание, что при изменении конфигурации проецируемой поверхности меняется и [56] форма проекции. Подобно этому, при различной реактивности одни и те же патогенные факторы вызывают разные ответы организма.

Расширяя применимость теории особенностей, Э.Зиман (1977) применил теорию Уитни-Тома для анализа универсальной ситуации, описывающей скачки в поведении системы, имеющей помимо параметров управления некий внутренний параметр, определяемый свойствами системы (форма поверхности в топологии, реактивность организма — в медицине).

Известный пример Зимана (рис.5) описывает в общем виде деятельность творческой личности, как находящуюся под влиянием внешних управляющих параметров — техники (Т) и увлеченности (У) и детерминирующую уровень достижений (Д).

Переход в состояние «гения» связан с качественным скачком. Как видно из рисунка 5, переход в область гениев определяется не только достаточно большим значением параметра увлеченности, но и ростом уровня личной техники. Рост увлеченности без роста уровня техники обусловит переход в иную категорию — маньяков. При равных значениях Т и У гений и маньяк могут отличаться по параметру Д — то есть по предыстории или достижениям. В связи с этим, вспоминается наблюдение В.П.Эфроимсона, который, сопоставляя списки гениев по Британской и Большой Советской Энциклопедиям, нашел, что они очень в малой степени перекрываются и подчеркнул, что лучшим определением гениальности следует считать знаменитое: «Гений — это тот, кого считают таковым».

Во многих упругих механических системах при одних и тех же внешних нагрузках возможен переход в одно из нескольких положений равновесия, каждое из которых представляет энергетический минимум, определенный комбинацией внешних управляющих параметров, а также конкретным значением внутренней характеристики системы и ее предыдущим состоянием. Для живого организма тоже можно выделить NN-мерное пространство состояний системы, где NN — число влияющих на ее траекторию параметров. В этом фазовом пространстве (В.И.Арнольд), содержатся все возможные состояния системы, а все составляющие ее реактивности образуют в нем траектории. Зиман и Кук (1976) применили теорию катастроф, в частности, к эмбриогенезу, рассмотрев с ее позиций гаструляцию у птиц и млекопитающих. Теория катастроф применима и в других медико-биологических науках.

Выделим 2 внешних управляющих параметра (рис.6) — С (среда) и В (врачебное воздействие). Тогда, в 3-мерном пространстве состояний организма, Р (реактивность) можно рассматривать, как собственное свойство системы, меняющееся под влиянием С и В, а также предыдущего значения Р, постепенно или скачком, с переходом или без перехода линии катастроф (порога болезни). Совокупность состояний, при котором система находится в равновесии, представляет изогнутую трехмерную поверхность. Проекция этой поверхности на плоскость, задаваемую параметрами С и В, определяется формой поверхности (то есть, при прочих равных условиях, индивидуальной реактивностью организма).

Эта проекция имеет складки и сборку. Совокупность складок — кривая катастроф. При [57] переходе этой кривой число прообразов проекций скачкообразно меняется. Но будет ли скачок, зависит от траектории изменений, а не только от начального и конечного пунктов. То есть, будет ли болезнь — определяется не только начальным и конечным значением параметров, которые изменились под внешним воздействием, но и тем способом, которым достигнуто это изменение.

При изменении параметров управления (рис.6) от точки 1 к точке 2 по траектории 3 произойдет пересечение кривой катастроф, и проекция точки окажется на качественно новом уровне.

Это можно уподобить такой комбинации С, В и Р в предыдущие моменты, когда наступила болезнь (здоровый организм с нормальной индивидуальной реактивностью превратился в больной, с качественно особой жизнедеятельностью).

Тот же путь от точки 1 к точке 2 мог быть проделан по другой траектории 4, при этом линия катастроф не пересекается и все точки сохраняют то же число прообразов, то есть переход идет без скачка и болезнь не наступает, хотя значения С и В пришли к тому же уровню, что в первом варианте.

Образно говоря, в зависимости от реактивности, индивид может выбрать различные пути, ведущие с шестнадцатого этажа на первый: через лифт, по черной лестнице и … через окно. Очевидно, что достигнув одних и тех же конечных координат, он окажется, в зависимости от выбранного пути и стоимости адаптации, в весьма разном, не обязательно — здоровом, состоянии.

В свете теории катастроф реактивность выглядит как индивидуальный внутренний механизм выбора системой того или иного пути в пространстве адаптивных состояний.

СУБСТРАТ РЕАКТИВНОСТИ И ЭВОЛЮЦИЯ ЕЕ ИНТЕГРАТИВНЫХ МЕХАНИЗМОВ

Хотя понятие «реактивность» принадлежит организму как целому, конкретные механизмы реактивности могут реализоваться, преимущественно, на каком-либо из структурно-функциональных подуровней. Поэтому субстрат реактивности может быть условно отнесен к какому-то уровню организации живой системы. Говорят о реактивности на молекулярном, субклеточном, клеточном, тканевом и органном уровне, выделяют организменные и даже популяционные формы реактивности.

На молекулярном уровне реактивности ключевое значение имеют комплементарные взаимодействия, основанные на однозначном структурном соответствии распознающих молекул.

Так, рецепторная субъединица аденилатциклазы специфически узнает пептидный биорегулятор и взаимодействует с ним по принципу «ключ-замок», что ведет к активации каталитической субъединицы этого фермента. Комплементарность проявляется во взаимодействиях ферментов и их субстратов, антигенов и антител, цис-регуляторных элементов хроматина и лигандов, изменяющих экспрессию генов.

[58] В последнее время работами Дж.Блэлока и соавторов (1986-1990) показано, что взаимно комплементарные нити ДНК кодируют белковые молекулы, которые, в свою очередь, проявляют между собой структурное однозначное соответствие. Иными словами, гормоны и их рецепторы (например, рецептор АКТГ и адренокортикотропин) кодируются, соответственно, смысловой и антисмысловой РНК, которые списаны с симметричных комплементарных кодирующих участков ДНК. Если этот принцип окажется универсальным, то придется признать, что распознающие молекулы закодированы в геноме «попарно симметрично» и каждому белку соответствует код его антибелка-визави или своего рода «аутоантитела».

В этом случае древнекитайскую пиктограмму, состоящую из взаимно комплементарных фигур «Инь» и «Ян» (рис.7) можно будет считать пророческим изображением смысловой структуры генома или принципа комплементарной реактивности. Показано, что антисмысловые РНК возникают в актах транскрипции (Ж.-Ж.Тульме, 1986) и служат регуляторами, так как способны к комплементарному блокированию трансляции смысловых реплик {6}.

Принцип комплементарности, с которым мы столкнулись уже при рассмотрении элементарного молекулярного уровня субстрата реактивности, носит сквозной характер и присутствует на всех уровнях организации живого.

Механизмы реактивности, свойственные ее субклеточному и клеточному уровням, подробно охарактеризованы в последующих разделах. (Патология сигнализации, Патология рецепции и т.д.). В данном общем разделе хотелось бы только подчеркнуть, что молекулярные, субклеточные и клеточные механизмы реактивности несут на себе печать индивидуальности в той же мере, в какой и ее высшие интегральные проявления. Реактивность различна для тех или иных молекул, органоидов и клеток, взятых от различных индивидов и из различных тканей. Фетальный гемоглобин и гемоглобин А по-разному связывают кислород. Митохондрии скелетных мышц предпочитают в качестве энергетических субстратов активные одноуглеродные фрагменты, полученные из глюкозы, а митохондрии кардиомиоцитов — фрагменты, полученные из жирных кислот. Тканевой и кровяной тромбопластин различаются по составу и механизмам образования. Макрофаги разных тканей, например, печеночные клетки Купфера и остеокласты, несмотря на общность происхождения, выглядят по-разному и т.п.

Следующими иерархическими уровнями субстрата реактивности являются тканевой и органный.

По мере дифференцировки, клетки оставляют в активно используемом программном аппарате только часть генетически унаследованных программ, остальные архивируются. Поэтому они отвечают на раздражения реакциями, свойственными данной ткани. Примером проявления тканевых механизмов реактивности может служить местный ответ васкуляризованных тканей на повреждение — воспаление.

С развитием органогенеза можно связать начало формирования системных ответов, так как каждый орган состоит из различных тканей.

Важной составляющей тканевого и органного субстрата реактивности является структурно-функциональный элемент органа (ткани).

Несмотря на различия названий (нефрон почек, печеночная долька — в печени, двигательная единица — в мышце и т.д.) структурно-функциональные единицы органов и тканей имеют общие черты строения. По А.М.Чернуху, микроциркуляторные сосудистые единицы типичного строения служат [59] структурной осью, вокруг которой группируются соединительно-тканные элементы стромы органа, выполняющие опорную, трофическую и защитную функцию для элементов органной паренхимы. Структурно-функциональный элемент соединительной ткани Чернух назвал «гистионом». При любом повреждении органа в специализированные защитные функции вначале вовлекаются элементы стромы и, вполне возможно, что при небольших масштабах процесс этим и ограничивается, не вызывая существенного расстройства функций органной паренхимы. Именно этим, с точки зрения концепции А.М.Чернуха, можно объяснить наличие безжелтушных гепатитов, клиника которых представлена, в основном, симптомами стромальной защитной реакции. Значение этого оригинального подхода мы видим в том, что гистионы действительно служат первичной ареной защитно-приспособительных реакций, и такие патологические процессы, как воспаление, гиперемия, ишемия, стаз, тромбоз — развертываются именно в гистионах.

Дублирование деятельности множества структурно-функциональных единиц, составляющих орган, определяет надежность системы, даже если при гибели элементы и не могут регенерировать.

В здоровом организме, как указывают Адо и Новицкий, используется 20-25% нефронов, 12-15% паренхиматозных элементов печени и т.д.

В связи с этим, функциональные пробы, оценивающие парциальные функции почек, порой не могут выявить нарушений у больных, значительный процент почечной паренхимы которых уже поражен нефросклерозом.

На уровне систем органов создается качественно иная интеграция механизмов реактивности — вокруг технологической задачи той или иной системы, при участии взаимодействий, описанных П.К.Анохиным (см. предыдущий раздел).

В основе деятельности каждой из систем, интегрирующих механизмы реактивности, будь то нервная, эндокринная или иммунная, лежит, опять-таки, комплементарное взаимодействие регулятора с рецепторно-дискриминаторной системой. Его сквозной характер не случаен: однозначное соответствие одной молекулы другой служит формой структурного отражения. А отражение — добиологическая основа реактивности. Комплементарные взаимодействия, вероятно, возникли раньше чем клетки. По крайней мере, известные нам доклеточные формы жизни — вирусы и прионы — способны к комплементарному взаимодействию с клетками. Прионы ведут себя, как некие комплементарные белковые сигналы, способные при попадании в клетку активировать древнейшие убиквитарные генетические программы, обеспечивающие воспроизводство этих агентов.

Если жизнь началась с прионов, что вполне вероятно, это означало бы, что комплементарное взаимодействие было решающим шагом в ее появлении.

По некоторым представлениям, первыми возникли рецепторные белки, скорее всего, выполнявшие поначалу роль репрессорных регуляторов клеточных процессов. Необходимость агента, снимающего ограничение, вызвала давление отбора и закрепление мутаций, приводящих к обеспечению сродства протогормонов и рецепторов. Появились белковые биорегуляторы, разнообразие которых в дальнейшем нарастало при относительном консерватизме рецепторов. Возможно, наоборот обстояло дело для стероидных гормонов: то есть разнообразие рецепторов нарастало при эволюционной стабильности регуляторов.

Иммуноглобулины, возникшие на основе гомологичных распознающих белков, представленных у организмов, не обладающих иммунной системой, оказались в состоянии обеспечить уникальное разнообразие регуляторных сигналов. Как уже отмечалось выше, реактивность может рассматриваться как дискретный набор реактонов (функциональных фенов). Функционирование каждой такой единицы обеспечивает индивиду преимущества в смысле воспроизводства и, в то же время имеет определенную цену. При малых интенсивностях использования того или иного [60]

Рис.8. Различные типы химических регуляторных взаимодействий между клетками

[61] реактона выигрыш растет быстрее платы за него, но при высоких — рост платы опережает прирост выигрыша, и это делает приспособление с помощью данного реактона опасным (вспомним определение болезни по Геккелю!) и патогенным (подробнее см. А.Н.Горбань, Р.Г.Хлебопрос, 1988).

Но реактивность включает не только реактоны, а и функциональные устойчивые комбинации реактонов, создаваемые интегративным аппаратом (по терминологии К.Люкаса (1909) — включает способности и функциональное поведение, использующее их путем комбинации).

Новые реактоны в эволюции возникают намного реже, чем новые функциональные комбинации старых мозаичных блоков (А.М.Уголев, 1985). Р. Гиймен назвал это оппортунизмом эволюционного процесса или принципом «используй то, что под рукой» (1984).

Тиротропный гормон обнаружен у бактерий, инсулин и его рецептор — у дрозофил, тропные гормоны — у простейших, а нейропептиды — у губок, не имеющих ЦНС. Морфин из мака имеет кодируемые сходными генами аналоги в диффузной эндокринной системе животных — эндорфины, энкефалины и динорфины (Дж.Хьюз, X.Костерлиц, 1975, Э.Коста, М.Трабукки, 1978). Это же относится и к опиатным рецепторам (Л.Терениус, С.Снайдер, Э.Саймон, 1974).

Вазопрессин у млекопитающих действует на собирательные трубки, а у амфибий — на клетки кожи (Ф.Ю.Йейтс, 1982). Биохимические элементы регуляторных систем эволюционируют как целое (В.ЛеРуа, 1987).

Следовательно, эволюция реактивности использует путь нового поведенческого и интегративного комбинирования старых эволюционных находок, реактоны как эволюционные изобретения не пропадают, хотя и востребуются порой для иных функций. Эволюция выступает как множественные вариации на ограниченное число тем-архетипов.

Ф.Ницше основал на этом принципе свой известный афоризм, так раздражающий некоторых исторических прогрессистов и оптимистов («Люди, проделав свой путь от червя к человеку, во многом остались червями»).

Филогенетически древнейший способ химической регуляции клеточной реактивности — аутокринный. Он может быть внутренним, когда одноклеточный организм вырабатывает химические регуляторы, действующие, не выходя из клетки. Если биорегулятор выделяется и действует на саму вырабатывающую его клетку, говорят о наружной аутокринной регуляции. Аутокринные воздействия интерлейкина-2 — важный элемент кооперации клеток в иммунном ответе. Когда биорегуляторы секретируются вовне и действуют на другие клетки, проявляется механизм панокринный (см. рис.8, по Г.Дж.Докрею и К.Р.Хопкинсу, 1982). При панокринной регуляции клетка выделяет биорегулятор в окружающее пространство, в жидкую среду обитания или почву. Такой способ существует у одноклеточных и простых многоклеточных, например плесневые грибы и водоросли выделяют антибиотики, подавляя рост бактерий. Животный антибиотик лизоцим, присутствующий практически во всех секретах организма, может расцениваться, как наследие панокринной регуляции в реактивности организма. Юкстакринное воздействие предполагает, что липофильный биорегулятор остается в мембране клетки-источника и активируется контактом с клеткой-мишенью. (М.Спорн и соавт. 1992).

Следующим эволюционным шагом могло быть возникновение паракринной (термин Ф.Фейртера, 1938) регуляции у многоклеточных. При паракринном воздействии биорегулятор выделяется в области тесных клеточных контактов и влияет лишь на реакции ближайших соседей клетки, связанных с нею этими цитологическими структурами. В организме человека древняя паракринная регуляция сохраняется. Примером могут служить взаимоотношения основных клеточных элементов островка Лангерганса в поджелудочной железе. Три основных типа клеток — α, β, и δ образуют гетероклеточные зоны и, помимо выделения своих биорегуляторов — глюкагона, инсулина и соматостатина — в системный кровоток, в качестве гормонов, используют их для локального воздействия друг на друга через тесные клеточные контакты как паракринные сигналы. [62]

Как паракринные клеточные сигналы, инсулин и соматостатин ингибируют секрецию и пролиферацию α-клеток (рис.9).

По Ф.Унгару и А.Орчи (1973), нарушение этой паракринной регуляции является основным механизмом, вызывающим некоторые формы инсулино-независимого сахарного диабета, так как в этих случаях утрачиваются гетероклеточные контактные зоны и секреция глюкагона не ингибируется инсулином и соматостатином.

При появлении у паракринных клеток отростков, паракринная секреция может осуществляться через эти отростки, образующие примитивные синаптоподобные структуры на клетках, расположенных на некотором минимальном удалении от источника сигнала. Это — специализированная паракринная секреция. Примеры подобной регуляции сохраняются в работе диффузной эндокринной системы, клетки которой — апудоциты способны осуществлять сигнализацию в специализированном паракринном режиме.

Дальнейшее развитие этого типа сигнализации привело к удлинению отростков клеток, появлению аксонов и дендритов и формированию нейромедиаторного типа сигнализации, при котором биорегулятор действует топически, в пределах синаптической щели, куда он выделяется.

Альтернативное направление развития сигнализации у животных, обладающих циркуляцией жидкостей внутренней среды, обеспечило появление эндокринной регуляции, при которой сигнал выделяется в кровь или гемолимфу и действует на удалении от места продукции, не требуя проводника. Комбинированный нейроэндокринный способ, используемый, например, для секреции вазопрессина и окситоцина, предусматривает выделение биорегулятора в кровь после аксонального транспорта через аксовазальный синапс. [63]

Многие регуляторы и их рецепторы существуют как ауто- и паракринные у низших животных и приобретают значение эндокринных и нейромедиаторных — у высших. При этом их гены и структура остаются совсем или почти неизменными. Меняются те интегральные комбинации, типовые синергии, в составе которых используется данный биорегулятор или реактон.

Цитокины, выделяемые иммунной системой, могут оказывать аутокринные, паракринные, а при условии попадания в системный кровоток — гормоноподобные эффекты.

Между проводниковой и беспроводниковой формами интеграции существует разделение функций, но нет непреодолимой стены.

Нервная регуляция доминирует в области сбора информации об окружающем (хотя и здесь не является монополистом, вследствие сенсорной функции иммунной системы в отношении распознавания антигенных сигналов). Нервные механизмы играют важную роль в управлении движением и секрецией, в реализации быстрых стереотипных ответов на внешние стимулы. Нервная регуляция обладает пороговым характером. Это означает, что подпороговые стимулы не дают ответа, а при переходе порога реакция наступает сразу в полном или почти полном объеме. Беспроводниковая гуморальная форма регуляции доминирует при управлении обменом веществ, ростом и размножением клеток. Долговременные адаптивные реакции, в частности — трофические эффекты, немыслимы без гуморальных составляющих. Эндокринная регуляция часто следует беспороговому принципу. Это означает, что зависимость между интенсивностью сигнала и ответной гормональной реакцией охватывает большой диапазон и начинается с минимальных значений. В деятельности эндокринной системы существуют элементы стереотипии, но роль стереотипов не так велика, как в ответах, опосредованных нервной системой. Обе формы регуляции эффективно взаимодействуют. Нельзя обеспечить гомеорез такой сложной системы, как организм, не используя и пороговый «галетный переключатель», и беспороговый «потенциометр тонкой настройки». Известен расчет, который показывает, что если бы связи между гипоталамусом и нижним мозговым придатком осуществлялись только по проводниковому принципу (как на телеграфе), то толщина ножки гипофиза не позволила бы ей уместиться в черепе. Существование портальной системы, транспортирующей либерины и статины, делает аппарат коммуникации беспроводниковым (подобно радиосвязи) — и весьма компактным. Подробнее принципы коммуникации в гипоталамо-гипофизарном нейросекреторном аппарате рассматриваются ниже, в разделе, посвященном стрессу.

Долгое время осознанию единства иммуно-нейроэндокринной регуляции мешал «органный принцип» в эндокринологии, согласно которому бытовало упрощенное представление о гормональной регуляции, как уделе отдельных специализированных органов — «желез внутренней секреции» (Й.Мюллер, 1844). Учение о реактивности обогатилось пониманием того факта, что в организме нет монополии на химическую сигнализацию, когда была открыта дисперсная (диффузная) эндокринная система. Обобщая представления о гормонах желудочно-кишечного тракта, эту концепцию впервые создал Ф.Фейртер (1938). В 1975 г. после открытия диффузных эндокринных клеток в ЦНС, островках Лангерганса, сердце, бронхах, почках, эндокринных железах и других органах А.Дж.Э. Пирс создает концепцию APUD-системы и вводит понятие «апудоциты» (от английского «amine precursor uptake and decarboxylation»), полагая, что пептидо- и аминопродуцирующие клетки имеют паранейрональное происхождение и расселяются по организму из эктодермы нервного гребня. Позже разнообразие обнаруживаемых диффузных эндокриноцитов возросло и А. Эндрю доказала их смешанное происхождение, не только из нервного гребня, но и из эндодермы и мезодермы (1981). Концепция диффузной эндокринной системы подорвала классический принцип «одна клетка — один гормон», так как апудоциты оказались способны вырабатывать разные пептиды и даже амины и пептиды в пределах одной клетки.[64]

По современным данным, деятельность трех интегративных систем тесно взаимосвязана. Установлено, что иммунная система, через посредство цитокинов и специфических аутоантител, может направленно регулировать функции нервной и эндокринной систем, и, наоборот — сами клетки иммунной системы регулируются гормонами и нейромедиаторами. Обнаружено, что тимус совмещает центральную роль в иммуногенезе и важные эндокринные функции, например, продукцию цинксодержащего гормона тимулина. (Дж.Миллер. 1961, Ж.-Ф.Бах 1989).

Открыто явление нейросекреции, когда одни и те же клетки являются и продуцентами гормонов и элементами нервных центров. Обнаружены нейромедиаторные функции ряда гормонов (пептидергическая система по Дж.М.Поляку и С.Р.Блуму, 1977). Мозг не без оснований называют крупнейшей эндокринной железой, источником нейрогормонов эндтериновой системы.

Даже в коре больших полушарий имеются клетки диффузной эндокринной системы, вырабатывающие нейропептидные гормоны, например, соматостатин. Я.Гавранкова и соавторы в 1978 г. сообщили о продукции головным мозгом инсулина.

Открыта структурно-функциональная схожесть ряда гормонов с цитокинами, интерферонами и/или антителами. Установлено, что гормоны, нейротрансмиттеры и их рецепторы включаются вместе с антителами и антигенными рецепторами лимфоцитов в единую сеть идиотип-антиидиотипических взаимодействий, в которой сигналы нейроэндокринной природы могут копироваться в виде своих иммунологических образов. (Н.Ерне, Дж.Линдеманн, 1974-1984;).

Синаптообразование в центральной нервной системе и кооперация клеток в иммунном ответе требуют участия белков, являющихся продуктами одного и того же гена, причем ряд функциональных белков нейронов и лимфоцитов антигенно идентичны (М.Норкросс 1984).

Лимфоцитам присущи нейроэндокринные функции, в частности, способность выделять некоторые гипофизарные гормоны и их иммунологические копии. Иммунная система рассматривается как сенсорная, обеспечивающая чувство антигенности и обладающая памятью на иммунологические образы. (Дж.Блэлок 1985). Ее продукты (аутоантитела и цитокины) влияют на гипоталамус и другие отделы ЦНС, вызывая изменения нейроэндокринного статуса, поведения и психики.

Исходя из этих и подобных данных, сформулирована концепция, по которой иммунная, нервная и эндокринная системы поддерживают в организме информационное равновесие, при необходимости компенсируя и модулируя сигнальные воздействия друг друга. Стремясь отразить этот принцип, мы и поместили на обложку этой книги весы, имеющий три чаши: при изменении положения одной из чаш, две другие тоже приходят в движение, стремясь скомпенсировать произошедшие изменения.

Сформировались представления о том, что у животных имеется коммуникативно-регуляторный интегративный аппарат (КРИА), деятельность которого осуществляется двумя способами — проводниковым (при электрической передаче сигнала) и гуморальным (на основе транспорта биорегуляторов через биологические жидкости организма). Нервные клетки используют оба способа, а мезенхимальные и эпителиальные — последний.

Таким образом, в КРИА включается не только нервная и эндокринная системы (Л.Г.Лейбсон 1984), но и иммунная (X. Беседовский 1989). Нарушения иммуннонейроэндокринных взаимодействий — одно из самых быстро развивающихся направлений в современной патофизиологии (см. последующие разделы) {7}. Все это позволило А.Уайту и Р.Левину (1982) заключить, что «интеграция функций в организме в конечном итоге имеет химическую (гуморальную) природу». Правда, существует наряду с этим и точка зрения В.П.Казначеева (1993), придающего ключевое значение в межклеточной интеграции физическим, в частности, оптическим сигналам, однако, эти представления еще не подкреплены достаточно экспериментами и клиническими фактами. [65]

ВИДЫ РЕАКТИВНОСТИ

Выделяют видовую, групповую и индивидуальную реактивность.

Видовая или биологическая реактивность это совокупность защитно-приспособительных реакций, присущих животным данного вида и обнаруживаемых под влиянием обычных, адекватных раздражителей.

Так как эволюционное формирование новых видов является результатом отбора механизмов реактивности, повышающих резистентность к условиям обитания, то видовая реактивность рассматривается, как наиболее общая, первичная.

Примерами видовой реактивности служат наследственный иммунитет (так, рогатый скот абсолютно устойчив к сифилису), таксисы простейших, тропизмы и настии у растений, инстинкты у насекомых, сезонные миграции птиц, зимняя спячка у грызунов, лихорадка у теплокровных, централизация кровообращения в ответ на травму у млекопитающих и гемодилюция в аналогичных условиях у земноводных и т.д. Выше мы уже приводили точку зрения Платона, считавшего, что мерой соотнесения различных приспособлений мифический герой Эпиметей избрал их влияние на выживаемость видов, на скорость их размножения («чтоб не исчез ни один род»). Отметим, что разнообразие видовой реактивности дает возможность организмам сосуществовать. Дж.Б.С.Холдейн назвал это «принципом сооптимальности». В биоценозе замена тех или иных видов, реактивность которых «пригнана» друг к другу, приводит к нарушению оптимальности реактивных механизмов других видов. Биоценоз устойчив как система вследствие взаимной комплементарности механизмов видовой реактивности отдельных видов. Это дает основания ставить вопрос о надвидовой, биоценотической реактивности.

Видовая реактивность существует в форме общей основы варьирующих индивидуальных реактивностей. У существ, обладающих половым размножением, критерием принадлежности данной индивидуальной реактивности к конкретной видовой служит наличие в ее спектре реакции оплодотворения в ответ на воздействие гаметы противоположного пола.

Индивидуальная реактивность зависит, прежде всего, от наследственности. Однако, реактивность — не синоним наследственности, поскольку оперирует не генами, а реактонами, а реактон, как уже отмечалось выше — своего рода функциональный фен.

Более подробно вопрос о роли наследственности в патологии обсужден ниже в специальной главе («Дефекты клеточных программ как основа патологических процессов»).

ВЛИЯНИЕ ПОЛА НА РЕАКТИВНОСТЬ

Так как пол — наследственный признак, то половая детерминация реактивности может рассматриваться как производная от ее наследственной обусловленности.

Половая зависимость реактивности проявляется во многих феноменах. Например, самки у теплокровных более устойчивы к кровопотере, механической травме, а самцы — к ряду токсинов. У человека множество болезней (аутоиммунная патология, железодефицитные анемии, холецистит и панкреатит) поражает женщин намного чаще, чем мужчин. Особенно впечатляет тот факт, что частота тироидита Хашимото у пациенток в 25-50 раз выше, а офтальмопатической формы болезни фон Базедова — в 9 раз выше, чем у пациентов (С.Ахмед и соавт, 1985). Другие, не менее многочисленные недуги (подагра, язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, атеросклероз, истинная полицитемия) наблюдаются значительно чаще у представителей сильного пола.

Согласно Н.П.Бочкову и В.И.Иванову (1982), влияние пола на реактивность приводит к тому, что у мужчин реакции отличаются большим индивидуальным разнообразием и более широким диапазоном изменчивости (правило повышенной фенотипической дисперсии у мужчин). В то же время, женская реактивность, при более узкой норме реакции, обеспечивает большую жизнестойкость по [66] отношению к множеству естественных экзогенных факторов. В связи с этим, клиника основных соматических и инфекционных болезней у женщин характеризуется меньшим разбросом симптомов и большим процентом типичных форм, а у мужчин — большим полиморфизмом, наличием как стертых, бессимптомных, так и крайне тяжелых случаев одной и той же болезни. Как результат, общая смертность мужчин во всех возрастах выше женской.

Известный демограф Б.Ц.Урланис отразил этот факт в сакраментальной фразе, ставшей заглавием его знаменитой в 60-е годы аналитической статьи: «Берегите мужчин!».

В некоторых случаях удается проследить, в качестве причин половых различий реактивности и заболеваемости, противоположное действие андрогенов и эстрогенов (в частности, андрогены усиливают, а эстрогены ограничивают функцию супрессии лимфоцитов, в связи с чем такое аутоиммунное заболевание, как системная красная волчанка поражает женщин в 13 раз чаще, нежели мужчин, а среди представителей сильного пола наиболее предрасположенными к ней оказываются носители синдрома Клайнфельтера, имеющие лишнюю Х-хромосому (Р.Дж.Лахита, 1984). Поданным Н.Талала и соавторов (1985), влияние половых гормонов на Т-лимфоциты обусловливает повышенный антибактериальный иммунитет и менее строгое ограничение аутореактивных иммунных реакций у женщин, по сравнению с мужчинами. Под влиянием мужских и женских половых гормонов противоположно изменяется продукция липопротеидов высокой плотности, что отражается на относительном риске развития атеросклероза. Иногда мы сталкиваемся с полигенными заболеваниями, имеющими один из генов в половых хромосомах (подагра). Часть различий в спектре заболеваемости связана с наследственными болезнями, сцепленными с полом или ограниченными полом (см. ниже в разделе: «Дефекты клеточных программ, как основа патологических процессов»). Определенные различия объясняются влиянием циклических изменений в организме женщин (так, менструальный цикл отражается на обмене железа, и с этим связана у женщин более высокая частота анемий). Безусловно, для объяснения половых различий реактивности имеют значение особенности обмена веществ, характерные для мужского и женского организма. Например, тело женщин содержит существенно меньший процент воды, чем у мужчин. Активность алкогольдегидрогеназы у мужчин выше. Интересно, что у мужчин гинекоморфия и гипоандрогенизм — прогностически неблагоприятные признаки при развитии алкоголизма и связаны с пониженной резистентностью к спиртному (И.А.Корнетов и соавт., 1986).

Нельзя сбрасывать со счетов традиционные различия в социально-экологической и профессиональной роли полов в популяциях, которые могли обусловить различия в направлении отбора реактивных программ. В.А.Геодакян считает, что реактивность мужчин, берущих на себя бремя первого контакта с экологически новыми для популяции факторами, ориентирована на форсирование нагрузок, активные оборонительные реакции при стрессах и имеет акцент на резистентности к антропогенным влияниям. Реактивность женщин рассчитана на оптимальность и доведение до совершенства стереотипных консервативных механизмов адаптации, на пассивные оборонительные реакции при стрессах и обеспечивает акцент на адаптации к традиционным природным воздействиям. Б.А.Никитюк, обсуждая данные о корреляции психометрических признаков у женщин преимущественно, с биологическими, а у мужчин — с социальными влияниями, отмечает, что большее биологическое совершенство женского организма придает большую значимость биологическому компоненту их жизнедеятельности. «В то же время, мужчины, не обладая столь совершенными защитными биологическими механизмами, находятся в большей зависимости от социальных условий».

В.А.Геодакяну даже удалось показать в экспериментах над золотыми рыбками и продемонстрировать на материале многолетней статистики ЗАГСов, что стресс, будь то [67] социально-экономические потрясения в человечес-ских популяциях или экспериментальные воздействия на популяцию аквариумных рыб, увеличивает частоту рождения самцов.

Основатель учения о психоанализе З.Фрейд (1921) подчеркивал, что в его концепции «значение противоположности мужского и женского сводится к противоположности между активным и пассивным» и увязывал это с существованием биполярных, взаимно комплементарных тенденций в сексуально-поведенеских реакциях: например, садизма и мазохизма. Одно из направлений в учении о половой детерминации реактивности восходит к представлениям русского философа В.С.Соловьева об андрогине, то есть бисексуальной природе человека, или, по крайней мере, андрогинном направлении его биосоциальной эволюции и совершенствования.

Фрейд в связи с этой теорией замечает: «… в каждом человеке имеются мужские и женские элементы, только, в соответствии с принадлежностью к тому или другому полу, одни несоизмеримо более развиты чем другие, поскольку дело касается гетеросексуальных лиц».

В своей знаменитой (и единственной!) книге «Пол и характер», увидевшей свет незадолго до самоубийства автора, О.Вейнингер (1903) сформулировал принцип комплементарности половой структуры личности. Согласно его представлениям, у каждого индивида имеются элементы реактивности обоих полов, но в различных соотношениях, которые можно условно оценить в долях единицы. Вейнингер считал взаимную симпатию индивидов основанной на стремлении к дополнению этих комплементарных составляющих до целого. Он, в частности, рассматривал исторические примеры, например, взаимоотношения Ф.Шопена и Ж.Санд и трактовал их как доказательство своей теории.

История медицины знает более 400 зарегистрированных случаев истинного гермафродитизма у человека, с наличием гонад и гамет обоего пола. Й-В.Гёте описал даже андрогина — отца двоих детей. Известно, что как андрогены, так и эстрогены продуцируются у индивидов обоего пола, и происходит даже конверсия первых во вторые, особенно в плаценте и ЦНС. Современная молекулярная генетика установила, что главный ген, ответственный за продукцию спермы — DAZ — присутствует в третьей хромосоме, как у мужчин, так и у женщин. Установлено, что приблизительно до сорокового дня кинематогенеза каждый из нас представляет собой истинного «андрогена», поскольку гонады всех эмбрионов до этого срока развиваются идентично. Дальнейшая дивергенция зависит от механизмов, описываемых ниже и основывающихся у млекопитающих на наличии определенного набора гоносом.

Для оценки хромосомного пола применяется цитогенетическое исследование на наличие полового хроматина. Половой хроматин или тельце Л.Барр — это материал генетически инактивированной Х-хромосомы, в норме присутствующей только в соматических клетках женщин, которые диплоидны и располагают кариотипом 46ХХ. Тельце Барр окрашивается в коричневый или темно-красный цвет орсеином в клетках щёчного эпителия, а в гранулоцитах выглядит как небольшой дополнительный сегмент ядра — барабанная палочка. Число Х-хромосом у индивида равно числу телец Барр плюс единица. Так, при синдроме «трипло-Х» клетки пациентки имеют два тельца Барр. Определение полового хроматина применяется для верификации хромосомного пола, диагностики хромосомных аберраций по половым хромосомам, а также в нейроонкологии — для прогноза пролиферативной активности некоторых опухолей. Дело в том, что тельце Барр, даже в женских соматических клетках, наблюдается не универсально, а в определенном проценте интерфазных ядер (наиболее часто — в клетках с самым консервативным геномом и хорошо выраженным гетерохроматином, например, в нейронах кошек — в 45% случаев). Поэтому, считается, что частота обнаружения телец Барр в клетках опухолей стоит в обратной зависимости от активности их генома и ростовых потенций. Само название «половой хроматин» — одна из иллюстраций тезиса о несовершенстве [68] традиционного медицинского языка — ведь он никогда не обнаруживается именно в гаплоидных половых клетках! Невозможность визуализации тельца Барр в каждой женской соматической клетке породила необходимость более надёжных экспресс-тестов по определению хромосомного пола. В последнее время предложено иммунологическое определение мужского антигена, (см. с. 68).

Таким образом, ряд биологических и социальных факторов привлекался медиками, психологами и философами для объяснения половых особенностей реактивности.

И все же, во многих случаях все вышеприведенные объяснения полового дуализма реактивности кажутся недостаточными. Например, основной обмен в расчете на килограмм веса у мальчиков (150 ккал/кг) и девочек (136 ккал/кг) в первый день жизни уже отличается, хотя вышеназванные биологические и социопсихологические факторы в этот момент онтогенеза таких различий обеспечить, казалось бы, не могут.

Хромосомная генетика пола углубила наши представления о дуализме реактивности.

Большое значение для понимания половых различий реактивности имеют представления о гемизиготности самцов млекопитающих по гоносомам и об ограничении выбора генетических программ у самцов, по сравнению с самками, имеющими две гомологичных Х-хромосомы. Из-за последнего обстоятельства женские соматические клетки обладают функциональной гетерозиготностью и мозаицизмом по половым хромосомам. На 5-6 день эмбрионального развития плацентарных млекопитающих, сначала в клетках трофоэктодермы, а затем — и в других частях зародыша, осуществляется инактивация одной из каждых двух гомологичных хромосом, включая одну из двух Х-хромосом у зародышей женского пола. Механизм этого процесса связан с метилированием ДНК инактивируемой хромосомы. Специальный участок Xq27. 3 на Х-хромосоме, так называемый CpG-островок, содержит множественные цитозин-гуаниновые повторы, которые в геноме эукариот могут метилироваться. Они полностью метилированы в тельце Барр и не метилированы (активны) в мужской единственной Х-хромосоме, а также в активной женской. Интересно, что у сумчатых инактивируются, преимущественно, Х-хромосомы отцовского происхождения. У млекопитающих преимущественная инактивация отцовской Х-хромосомы отмечена лишь в самом начале эмбриогенеза в трофоэктодерме, что объясняют наличием на Х-хромосоме спермального происхождения короткоживущего отцовского маркера, впоследствии утрачиваемого (Г.Р.Мартин, 1982). Случайный характер инактивации в дальнейшем предоставляет женским плодам высших млекопитающих дополнительные возможности в смысле выбора и разнообразия генетических адаптационных программ. Это явление известно, как эффект Мэри Лайон и обсуждается также далее. Яркой иллюстрацией значения гемизиготности нормальных мужских соматических клеток служит генетика тяжелого наследственного заболевания — врожденной умственной отсталости, сцепленной с ломкостью Х-хромосом (синдром Мартина-Белла). Это заболевание проявляется, даже при наличии патологического гена, передаваемого через материнскую Х-хромосому, только у тех индивидов, у которых CpG-островок (в единственной Х-хромосоме мужчин или в активной Х-хромосоме женщин) метилирован. Это приводит к отсутствию белка FMR-1, в норме вовлеченного в транспорт матричных РНК в мозгу, тестикулах и скелете. Болеют оба пола. Но пенетрантность и частота выше у носителей единственной Х-хромосомы, а дочери нормальных мужчин-носителей дефектного аллеля остаются здоровыми за счет эффекта Мэри Лайон (П.Чандрасома, К.Тэйлор; 1998).

Пол у предков млекопитающих, например, пресмыкающихся, определяется под влиянием внешних экологических факторов и не является жестко детерминированным хромосомным набором. У человека развитие мужского пола предопределено наличием Y-хромосомы. В присутствии любого количества Х-хромосом (например, при синдроме Клайнфельтера с кариотипом 47XXY), одной [69] Y-хромосомы достаточно для формирования организма по мужскому типу. По оценкам Д. Пейджа (1997), Υ -хромосома появилась не более 250 миллионов лет назад у предков млекопитающих, знаменуя новый механизм определения пола. Ген SRY, находящийся в этой хромосоме, срабатывает на 6-7 неделе эмбрионального развития, запуская в действие ряд генов, локализованных в других хромосомах и обеспечивающих программу синтеза тестостерона у плода. Белковые продукты, синтез которых запускается этим геном, и представляют собой «мужские антигены», используемые в иммунологическом тестировании истинного пола.

Фетальный тестостерон направляет развитие зародыша по мужскому варианту Продукция тестостерона и антимюллерова ингибирующего пептида в гонадах плода предопределяет на втором-третьем месяцах внутриутробного развития формирование внутренних половых органов по мужскому типу. Метаболит андрогенов 5а-дигидротес-гостерон, неконверсируемый в эстрогены, контролирует маскулинный тип формирования наружных гениталий на 3-4 месяце фетогенеза (соматический пол). Часть тестостерона у плода метаболизируется в эстрогены. При наличии Y-хромосомы и высокой продукции тестостерона обеспечивается высокое содержание эстрогенных метаболитов, подавляющее формирование обратной связи между продукцией лютеинизирующего гормона (ЛГ) и эстрогенов в развивающемся мозге. Это ведет к установлению мужского, нециклического типа гипоталамо-гипофизарной регуляции половых функций и обеспечивает на 4-6 месяце фетогенеза мужской тип дифференцировки головного мозга, что лежит в основе ней-ропсихической маскулинизации в последующей жизни. Созревание центров секреции гонадотропинов идет под контролем эстрогенов, полученных из тестостерона, а центров, определяющих половое влечение — под совместным контролем андрогенов и их ароматических эстрогенных производных. Центры, ответственные за поддержание поведения, соответствующего избранной половой роли, у мужчин организуются под влиянием только андрогенов. Организация трех этих мозговых центров идет последовательно и частично перекрывается. Циклический тип секреции гонадотропинов мозга и высокая чувствительность механизма обратной связи между концентрацией эстрогенов и продукцией ЛГ обнаружены у гомосексуальных мужчин, но отсутствуют у гетеро- и бисексуалов (Г. Дернер и соавт., 1987). В отсутствие гена SRY. даже если кариотип не 46ХХ, а 45ХО (синдром Шерешевского-Тернера), все вышеописанные события не происходят и формируется соматический и психический женский пол. Асинхрония этих процессов и их зависимость от таких метаболических факторов, как ароматизация половых стероидов и их рецепция тканями, создают почву для множества рассогласований и нарушений соответствия хромосомного, гонадного, нейроэндокринного, психического и соматического иола. Так, при синдроме Морриса — тестикулярной феминизации вследствие наследственного дефекта тканевых рецепторов андрогенов, соматический пол формируется по женскому типу, несмотря на наличие Y-хромосомы. Вместе с тем, ароматизация значительных количеств неиспользованных тканями андрогенов в эстрогены способствует, согласно цитированным выше исследованиям Дёрнера и соавторов, маскулинизации головного мозга и формированию психических и нейроэндокринных черт мужского пола. В результате носители синдрома Морриса, будучи по хромосомному полу мужчинами, имеют паспортный пол женский и интерпретируются социумом как женщины, тем более, что у них из-за дефекта рецепции андрогенов невозможно формирование отчетливого мужского ролевого поведения. Вместе с тем, особенности фетальной организации мозга делают поведение носителей (носительниц?) данного синдрома своеобразным: как правило, это сильные целеустремленные личности, в наше время многие из них, за счет воли и хороших физических данных, в частности, высокого роста, добиваются успеха в [70] большом спорте. Исследования спортивных медиков из ГДР позволили определить, что в составе женских олимпийских сборных команд частота данного синдрома почти на 3 порядка превышает среднепопуляционную, которая оценивается примерно как 1/20000-1/64000 мужчин. В истории тенниса и легкой атлетики известны даже случаи медицинской переквалификации спортсменок мирового уровня в спортсменов-носителей синдрома Морриса. В. П. Эфроимсон в одной из своих монографий сожалел о невозможности ретроспективного генетического определения пола Жанны д’Арк, полагая, что известные нам об этой замечательной исторической личности сведения не позволяют исключить диагноз «синдром Морриса». Существуют и другие аномалии формирования пола, связанные с дефектами андрогенных рецепторов (неполная тестикулярная феминизация, синдром Рейфенштейна и т.д.).

Не только наличие дополнительного выбора по Х-хромосоме у самок, но и некоторые уникальные генетические особенности Y-хромосомы самцов предопределяют в ряде случаев «пониженную витальность» пола, самонадеянно назвавшего себя «сильным».

Д.Пейдж назвал Y-хромосому компромиссом эволюции. Возможно, именно парадокс необходимости и уязвимости этой хромосомы наиболее ярко воплощает одну из основных идей учения о реактивности — мысль о несовершенстве ее механизмов.

Дело в том, что из-за гемизиготности Y-хромосома не участвует в кроссинговере. Не рекомбинируясь с гомологичной хромосомой, она устраняется из сферы действия важного эволюционного механизма, способствующего устранению дефектных генов в ряду поколений. А вот для Х-хромосомы действие этого, по выражению Пейджа, «источника юности и средства внутрихромосомной приборки» сохраняется в тех поколениях, когда она пребывает в женских клетках. В силу этого, за те миллионы лет, что прошли с момента перехода к хромосомному определению пола, Y-xpoмосома стала прибежищем множества мутантных генов. Один из них, результат амплифицирующей мутации гена DAZ, ген DAZL появился и «встал на якорь» в результате невозможности кроссинговера в Y-хромосоме у предков приматов примерно 20-40 миллионов лет назад. Ген DAZL обеспечивает сперматогенез, и именно из-за его амплификации в Υ-хромосоме приматов данный отряд млекопитающих характеризуется высокой эффективностью этого процесса (Т. Радецки, 1997). Вместе с тем, специфика Y-хромосомы приводит к тому, что находящиеся в ней гены часто мутируют, в частности, подвергаются делециям, не имея гомологичной пары. Наиболее распространенной причиной мужского бесплодия у приматов является делеция гена DAZL. К счастью, такая мутация мгновенно устраняется отбором, так как ее носители не имеют естественного потомства. Тем не менее, случаи делеции DAZL весьма часто возникают в каждом последующем поколении заново (1/8000 мальчиков). Если мутантный ген Y-хромосомы не детален и не приводит к бесплодию, то он наследуется голандрически — от отца всем сыновьям. Первопроходцы Дикого Запада наблюдали в индейских племенах голандрическую передачу особенностей оволосения на лице — от вождя всем сыновьям. Наличие особого жёсткого пучка волос на скуле аборигенами трактовалось как бесспорный знак принадлежности к властвующей династии. Есть сведения о голандричес-ком наследовании некоторых форм ихтиоза. Отсутствие кроссинговера создает для Y-хромосомы мужчин уникальную ситуацию.

По образному выражению Д.Пейджа: «Y-хромосома подобна намывному пляжу, песок которого постоянно уносится и восполняется. В ней существует постоянный приток и отток генов, и она постоянно переустраивается».

Таким образом, основы полового диморфизма реактивности связаны с закономерностями хромосомного определения пола.

Некоторые другие аспекты половой детерминации реактивности изложены ниже в разделе «Основы конституционологии». [71]

ВЛИЯНИЕ ВОЗРАСТА НА РЕАКТИВНОСТЬ

Онтогенез — процесс временного развертывания генетических программ, поэтому тот факт, что индивиды разного возраста обладают различной реактивностью, является производным от наследственной детерминации реактивности. Возрастные аспекты учения о реактивности составляют общепатологическую то основу педиатрии и гериатрии.

Возрастное формирование реактивности было подробно рассмотрено в специальном пособии Н.Т.Шутовой и Е.Д.Черниковой «Патофизиология развивающегося организма »(1974).

Для целей данной главы достаточно будет подчеркнуть, что реактивность индивидов различных возрастов неодинакова, прежде всего из-за асинхронии в экспрессии и репрессии различных генетических программ. В связи с этим, индивид в определенном возрасте может иметь более высокую резистентность по отношению к одним факторам и меньшую устойчивость — по отношению к другим. Новорожденные у человека, как и ранние онтогенетические формы беспозвоночных и позвоночных животных, более устойчивы к острой гипоксии, чем взрослые (Н.Н.Сиротинин, 1934, 1963) из-за наличия в их клетках изоэнзимов фосфофруктокиназы, нечувствительных к ацидотическому ингибированию и из-за продукции фетального гемоглобина. В то же время, их устойчивость к гноеродной инфекции сильно понижена, из-за неспособности обеспечить эффективную барьерную функцию воспаления.

Порог болевой чувствительности у новорожденных, по сравнению со взрослыми, повышен, зато устойчивость к гипертермии и переохлаждению снижена.

А.Ф.Тур (1955) в связи с этим отмечал: «Ребенок не есть взрослый в миниатюре. Реактивность эмбриона, плода, новорожденного, вообще говоря, не больше и не меньше, чем у взрослого. Она просто иная».

В ходе онтогенеза включаются новые программные ответы, обогащающие реактивность. По Б. Г. Ананьеву, «Как в филогенезе, так и в онтогенезе реактивность усложняется, происходит увеличение диапазона между верхним и нижним порогами реактивности клетки, ткани, органа, системы, организма; причиной тому является возрастание лабильности регуляторных систем» (1969). Чем ближе к началу онтогенеза, тем меньше выбор программ реагирования, доступных индивиду. В позднем фетогенезе ответ на разные возбудители отличается настолько, что дифференциальный диагноз различных внутриутробных инфекций не представляет труда. Однако, в эмбриогенезе «способность болеть», зависящая от имеющихся в оперативном использовании реактонов, гораздо меньше. В полном соответствии с принципом Добберштейна, цитированным выше (стр. 21), это приводит к тому, что на более ранних этапах онтогенеза организм «чаще умирает» в ответ на различные патогены. Беременность чаще прерывается на ранних сроках, чем на поздних. Количество ранних выкидышей превосходит количество поздних. Бластула гибнет чаще, чем эмбрион, а зигота чаще бластулы. Другим проявлением этого на ранних стадиях онтогенеза является меньшая широта спектра доступных организму реакций. Эмбрион дает гораздо менее дифференцированные ответы на различные патогены, чем плод (гибель или пороки развития органов), а бластула ограничена в выборе ответных реакций еще более существенно (гибель, мозаичные хромосомные расстройства, нарушения симметрии, двойниковые уродства). Нельзя дать реактивный ответ, если его программа еще не разархивиро-вана. Вследствие этого самые разные причинные факторы, повреждая организм эмбриона, дают недифференцированную картину пороков развития, характер которых определяется не столько природой патогена, сколько тем. какие именно генетические программы реализовались в момент его действия. Выше уже описывался пример синдрома Грегга (стр. 46).

Углубляясь к началу онтогенеза, мы видим и другое явление: насыщенность единичною отрезка времени генетическими событиями и динамика реактивности тем больше, чем более ранний период онтогенеза рассматривается. [72]

Терапевт может пренебречь даже возрастной разницей в 5 лет между пациентами 25 и 30 лет с одним и тем же диагнозом. Но ход болезни, безусловно, будет различным у детей 6 и 11 лет. На первом году значение имеют уже месяцы — скажем, диета восьмимесячного ребенка неприемлема для четырехмесячного. В течение первого месяца внеутробной жизни, как и у плода, важны недели: желтуха, продолжающаяся неделю, может еще рассматриваться как физиологическая, но если она затягивается более чем на 10 дней — весьма вероятен ее патологический генез.

У эмбриона счет пойдет уже на дни: один и тот же фактор вызывает пороки развития разных органов, поражая эмбриона в разные моменты органогенеза.

Наконец, для бластулы и, особенно, зиготы несколько часов вмещают в себя больше фундаментальных для реактивности событий, чем гораздо более длительные отрезки последующей жизни. Примером может служить перераспределение органоидов в цитоплазме оплодотворенной яйцеклетки в первые 24 часа после оплодотворения: образование зернистого серпа и других презумптивных зачатков, определяющих все последующее развитие мезодермы и других зародышевых листков (А.Г.Кнорре 1959).

Таким образом, кажущаяся зависимость реактивности от времени есть, по сути, ее зависимость от генов.

Рассматривая возрастную зависимость реактивности, мы сталкиваемся, возможно, с ярчайшим из проявлений несовершенства и погрешимости наших адаптивных механизмов. Концентрированное выражение несовершенной природы человека — то, что он смертен и подвержен старению. Природа старения столь тесно связана с фундаментальным несовершенством человеческой реактивности, что нуждается в отдельном рассмотрении.

С точки зрения учения о реактивности, старение — это тенденция к нарастанию несовершенства и снижению эффективности реагирования. Оно сопровождается ограничением лабильности регуляторных систем с увеличением жесткости внутренних связей и сокращением способности к их коррелятивной перестройке. Эразм Дарвин придавал большое значение такому возрастному изменению реактивности, которое он назвал «привыканием к жизни». «При частом повторении удивление, несоответствие или новизна исчезают… Поэтому нервная сила ощущения и воли исключается из цепи жизненных процессов: они становятся гораздо слабее, в конце концов, исчезая совершенно» (1803). В.Н.Никитин определяет основную тенденцию онтогенеза, как нарастание жесткой структурированности системы, в конечном итоге становящееся чрезмерным и ограничивающее в старости свободу реагирования (1963).

Нельзя согласиться с точкой зрения основоположника марксизма, обреченно утверждавшего, что «Жить — значит умирать» (Ф. Энгельс). Ведь до определенной фазы онтогенеза в органах и тканях не отмечается накопления старческих изменений, а механизмы реактивности обогащаются и совершенствуются. Преобладающей тенденция старения становится не с первого дня жизни, а примерно в четвертом ее десятилетии.

Рассматривая механизмы старения на уровне отдельных клеток, нельзя не отметить, что некоторые биохимические и иммунологические процессы не без основания считаются молекулярными эквивалентами их «биологических часов».

Это, прежде всего:

1. Экспрессия антигена стареющих клеток, нетканеспецифического маркера финальной стадии жизни обратимо и необратимо пост-митотических короткоживущих клеток (например, клеток крови).

2. Полиадениловые хвосты долгоживущих информационных РНК, метаболизация которых определяет срок их экспрессии.

3. Онтогенетическое сокращение длины хромосомных теломер в делящихся клетках организма, определяющее срок прекращения пролиферации митотических клеток (К.Харли, К.Грейдер 1991).

Значительно менее ясны механизмы старения на уровне необратимо постмитотических [73] долгоживущих клеток (миокард, мозг), А ведь они могут быть решающими для старения целостного организма, этиология и патогенез которого не вполне ясны, хотя процессы клеточного старения могут вносить в системное старение определенный вклад.

Существующие теории старения можно разделить на две большие группы.

Первая точка зрения трактует старение, как изнашивание. Она восходит к концепции А.Вейсмана (1881) о непрерывности зародышевой плазмы и служебности функций сомы, обеспечивающей выживание половых клеток до момента размножения. По выражению Т.Кирквуда (1982), пессимистически оценивающего средний запас прочности тела в 40 лет, это «теория сомы одноразового использования». Вейсман сформулировал свое понимание проблемы старения следующим образом: «Конечной причиной, определяющей продолжительность жизни, является изнашивание, которому подвергаются особи в течение их существования. Смерть казалась мне целесообразной, так как изношенные особи для вида не имеют цены и даже вредны, отнимая место у лучших». По теории Вейсмана, старение эволюционно выработалось при переходе от бессмертных одноклеточных к многоклеточным, на основании сформулированного им механизма «ретрогрессивной эволюции», подобно тому, как приспособления, лишенные адаптивной ценности (скажем, зрение у подземных животных), регрессируют в рудименты. По Вейсману, природа не пошла по пути совершенствования реактивности до точки достижения индивидуального бессмертия, потому что создать «одноразовый футляр» для бессмертных клеток зародышевой линии оказалось эволюционно дешевле. Поэтому «сома» несовершенна и изнашивается, что приводит к падению репродуктивного потенциала клеток (по другой авторской версии, этот потенциал первично эволюционно ограничен). Концепция Вейсмана. возможно, один из наиболее общих ответов на вопрос, почему реактивность организма не дала ему абсолютно совершенных приспособлений. Такое совершенство излишне для выполнения репродуктивного долга, которое Вейсман и считал целью выживания.

Р.Гертвиг развил эту теорию и постулировал, что живая система изнашивается, подобно машине, но, будучи, сама для себя, механиком, она не в силах остановиться для текущего ремонта и стареет, так как «принуждена функционировать безостановочно» (1914). Современная версия этой концепции задается целью определить конкретные механизмы изнашивания. Было предложено несколько гипотез, выдвигающих тот или иной механизм на роль главного изнашивающего фактора.

В 1908 году М.Рубнер попытался установить связь между продолжительностью жизни видов и удельной интенсивностью их энергетического метаболизма, но, хотя и оказалось, что у многих видов с высокой величиной основного обмена продолжительность жизни меньше, прямой и универсальной зависимости выявлено не было. Позже Р.Перл (1928) интерпретировал рубнеровский подход, как концепцию «скорости проживания», имея в виду, что какой-то лимитирующий механизм ограничивает абсолютную величину энергии, используемой индивидом за всю его жизнь. Интерес к этой теории затем ослаб, и, как оказалось впоследствии — напрасно.

И.И.Мечников (1900) создал теорию, трактующую изнашивание организма, как результат аутоинтоксикации кишечными ядами. «Причина смерти — самоотравление организма ... Чем длиннее толстые кишки — тем жизнь короче», — афористично выразился нобелевский лауреат.

Главными токсикантами Мечников считал ароматические амины, образуемые кишечными бактериями. Эксперименты ученого показали ускорение старческих изменений у животных, которым вводили индол и крезол. Ключевым механизмом возрастной деградации в теории Мечникова выступает не только угнетение жизнедеятельности «благородных дифференцированных клеточных элементов» под влиянием кишечных ядов, но и аутоагрессия [74] макрофагов, разрушающих ткани. Современники противопоставляли взгляды Рубнера и Мечникова, и осталось незамеченным, что между этими теориями есть важная общность: рубнеровский уровень энергетического метаболизма зависит от потребления кислорода, а при деятельности макрофагов и при нейтрализации аминов, о которых писал Мечников, выделяются активные кислородные радикалы.

А.Пиктэ (1916) предположил, что основой изнашивания является прогрессирующая циклизация алифатических соединений в организме, препятствующая их растворимости и метаболизму.

О.Люмьер (1921) объяснял изнашивание при старении флоккуляцией долгоживущих коллоидов организма. В.Ружичка (1922) модифицировал обе эти концепции и ввел представление о «протоплазматическом гистерезисе», то есть постепенном уплотнении, дегидратации, коагуляции и снижении в ходе старения растворимости цитоплазматических белков.

А.А.Богомолец развернул подобные представления в теорию возрастной коллоидоклазии (1940), под которой понимал флоккуляцию белков организма без их адекватного аутолиза.

Молекулярные механизмы «старения коллоидов» и других признаков износа стали выясняться во второй половине XX века. Исторический шаг был совершен Динхэмом А.Хэрменом (1954), предположившим, что изнашивание макромолекул организма вызывается свободными (активными) кислородными радикалами (АКР, смотри также раздел «Механизмы свободно-радикального некробиоза»). Согласно его теории старения, изнашивание и гибель клеток при онтогенетической инволюции, в основном, зависит от происходящего с возрастом сдвига в редокс-состоянии организма и усиления эффектов АКР («Старение есть аутоокисление»).

Усиление генерации и длительности существования АКР и ослабление антиоксидантных систем клеток действительно отмечено при старении и особенно выражено при прогериях — болезнях, сопровождаемых преждевременной сенилизацией. Прогерия 1 типа — синдром Гетчинсона-Джилфорда — поражает младенцев. Это аутосомно-рецессивное наследственное заболевание, сопровождаемое ускоренными старческими изменениями кожи, подкожно-жировой клетчатки, алопецией, глаукомой, атеросклерозом и эмфиземой. Отмечается пангипопитуитаризм. Синдром Вернера — аутосомно-рециссивное заболевание c относительно поздним проявлением (15-25 лет), когда на фоне аналогичных общих внешних признаков старения развиваются инсулинонезависимый сахарный диабет, катаракта и мезенхимальные опухоли.

Систематическое применение пищевых антиоксидантов в эксперименте продлевало жизнь подопытных млекопитающих. Выше уже упоминалось, что некоторые данные теорий старения, предложенных Рубнером, Перлом и Мечниковым, могут быть объяснены с позиций образования АКР. Гормон тироксин, при высоком содержании которого замедляется процесс старения некоторых тканей, издавна считался некоторыми авторами эндокринных теорий старения важным геропротек-тором (А.Лоранд, 1911). В настоящее время показано, что он является феноловым антиоксидантом. Пигмент старения — липофусцин, откладывающийся в стареющих тканях, образуется при участии процессов перекисного окисления липидов. Гемосидерин, накопление которого в старости характерно для макрофагов, также образуется при участии железозависимых аутоокислительных процессов. Свободно — радикальные реакции играют важную роль в патогенезе гериатрических заболеваний, в частности — атеросклероза, так как в присутствии липоперекисей ухудшается дренажная функция липопротеидов высокой плотности и увеличивается содержание холестерина в атерогенных липопротеидах. АКР способны обеспечить флоккуляцию и понижение дисперсности белковых коллоидов цитоплазмы, циклизацию некоторых липидных компонентов мембран при образовании липоперекисей. Предложенная в 1958 году гипотеза Й.Бъёркстена связывала старение с образованием поперечных сшивок в долгоживущих [75] белковых молекулах (в частности, волокнистых белках). Показано, что и в этом явлении велика роль именно АКР, хотя значительный вклад могут обеспечивать процессы неферментативного гликирования белков, вызванного эпизодами гипергликемии. По мнению Э.Церами (1987) гликирование делает основное топливо организма также и ведущим фактором возрастного изнашивания, в частности, в сосудистой стенке, хрусталике, легких, сердце и почках. Особенно ускоряется этот процесс при диабете. Б.Л.Стрелер считал причиной возрастного изнашивания микрозалпы энергии, высвобождаемые при метаболизме и повреждающие биополимеры (1959). В настоящее время эту точку зрения также можно увязать с микровыбросами свободных радикалов, сопровождающими некоторые этапы метаболизма. Ш.Надь называл причиной старения накопление дефектов биологических мембран (1978), что также вполне увязывается с теорией старения как аутоокисления, так как АКР вызывают образование липоперекисей, весьма типичных для повреждения мембран агентов. Теория катастрофического накопления ошибок транскрипции и трансляции при старении постулирует эпигенетические дефекты в структуре и работе управляющих этими процессами ферментов (Ж.А.Медведев, 1965). Эта теория тоже совместима с окислительной концепцией, так как показано, что АКР способны вызывать кумулируемые повреждения структуры и функции ферментов (И.Штадтман, Д.Карни, 1991).

Онтогенетические аспекты резистентности клеток к АКР вообще своеобразны и отличаются от возрастной динамики устойчивости к острой гипоксии. Некоторые данные, в частности, повышенная чувствительность недоношенных детей к токсическому действию высоких концентраций кислорода, позволяют предположить, что, в противоположность антигипоксической резистентности, которая у детей раннего возраста выше, чем у взрослых, устойчивость к действию АКР в раннем онтогенезе, наоборот, минимальна.

Вероятно, это связано с отсутствием достаточных антиоксидантных резервов. Так, активность глютатионредуктазы в эритроцитах новорожденных меньше, чем у взрослых.

В старости ресурсы антиоксидантной системы организма (подробнее о ней см. ниже) вновь снижаются.

Наиболее ярким свидетельством этого стало обнаружение возрастного уменьшения активности супероксиддисмутазы. Имеются свидетельства о повышенной активности супероксиддисмутазы в клетках долгоживущих видов животных (Р.Кетлер, 1983).

М.Р.Роуз и соавторы (1991) вывели чистую линию дрозофил-долгожительниц, у которых оказалась резко повышена активность супероксиддисмутазы, увеличена способность к использованию жирных кислот и запасанию гликогена. Т. Э. Джонсон (1988) вызвал у червя Caenorhabditis elegans индуцированную мутацию, повышающую продолжительность жизни. Мутантный ген age-1, как оказалось, кодировал ингибитор антиоксидантных ферментов супероксиддисмутазы и каталазы, которые значительно активизировались у червей-долгожителей. Таким образом, имеются все основания отводить теории Хэрмена интегрирующую роль в исследовании механизмов старения.

В полном соответствии с классическими теориями коллоидоклазии, доказано (И.Штадтман, Д.Карни, 1991), что с течением времени в ферментативных белках организма нарастает количество карбонильных групп, являющихся результатом окисления. Это приводит к инактивации и замедлению метаболизма окисленных белков, что отражается на функции органов. При этом функциональные изменения, например, в мозге грызунов, могут быть временно обращены путем введения антиоксидантов (фенилбутилнитрона, ди-бунола и т.п.). Правда, не все факты легко интегрируются с позиций данной теории. Остается, например, непонятным, почему при синдроме Дауна, когда количество генетического материала 21 хромосомы, кодирующей цитоплазматическую Cu/Zn-зависимую форму супероксиддисмутазы, увеличено, продолжительность [76] жизни, наоборот, понижена. Возможно, дело в компенсаторном снижении активности митохондриальной Мn-зависимой супероксиддисмутазы, кодируемой в 6-й хромосоме (П.Сине и соавт. 1975).

Наблюдения о наследуемом характере предрасположенности к долгожительству и о существовании наследственных синдромов с ускорением старения (таких, как описанные выше прогерии, а также синдромы Дауна и Шерешевского-Тернера), культуральное бессмертие малигнизированных и иных гетероплоидных клеток, несущих соматические мутации — все это заставляло медиков подозревать, что процесс старения контролируется или даже индуцируется генетически. Зоологи, обнаружив запрограммированную гибель после нереста у тихоокеанского лосося и ряда других видов, размножающихся лишь однажды, тоже пришли к подобной идее и первым был опять-таки фрейбургский профессор зоологии Август Вейсман, указывавший, что Lepidoptera потеряли способность к продолжению жизни после размножения из-за действия того же «ретрогрессивного» эволюционного механизма, который сделал их взрослые особи безротыми.

Сложившаяся на этой основе альтернативная теория старения может быть охарактеризована, как теория генетически запрограммированной инволюции. Еще в конце 19-го века Е.Пфлюгер говорил о «декременте творческой силы зародыша, восстанавливаемой только оплодотворением» (1890), а русский физиолог И.Р.Тарханов высказал мысль, что «причиной естественной смерти служит не изнашивание самих клеток, а прогрессирующее ограничение способности клеток к созиданию и размножению». Причиной утраты пролиферативного потенциала он прозорливо считал изменения ядерного вещества (1891). А.Вейсман в 1891 году, вопреки существовавшему тогда среди цитологов мнению, предсказал, что пролиферативный потенциал изолированных соматических клеток должен быть конечным. Поначалу опыты А.Карреля (1912), казалось бы, опровергали это.

Но экспериментальное подтверждение теория конечности пролиферативных потенций клеток получила после классических опытов Л.Хейфлика и П.Мурхеда (1961), продемонстрировавших, что нормальные диплоидные фибробласты раннего эмбриона человека способны в культуре клеток удваиваться ограниченное число раз — примерно около 50. После этого пролиферативный потенциал клеток утрачивается и наступает их гибель без видимых причин. Пересадка ядра старой клетки в цитоплазму молодой терминирует ее пролиферацию, как и пересадка «молодого» ядра в «старую» цитоплазму — то есть, имеет, по-видимому, значение и геном, и плазмон. Клетки, взятые от индивидов с наследственными болезнями, сопровождаемыми ускорением старения, в культуре делятся меньшее количество раз, чем нормальные.

По мнению Дж.Камписи (1993), гены, контролирующие старение могут локализоваться в 1-й и 4-й хромосомах. На роль подобного контролера претендует один из немедленных генов предраннего ответа с-fos (см. также стр. 148), выключение которого лишает клетку ее пролиферативного потенциала. Еще в 1932 году Дж.П.Биддер выдвинул предположение, что у высших животных должны существовать генетические механизмы, ограничивающие рост после достижения половой зрелости. Он считал инволюцию при старении результатом продолжающейся работы этих механизмов на фоне исчерпывающейся пролиферативной активности клеток. В настоящее время концепция геронтогенов разрабатывается очень активно. Считается, что геронтогены могли сохраниться в эволюции в силу сцепления с полезными аллелями или из-за антагонистической плейотропии (Дж.Уильяме, 1950, П.Медавар, 1952) когда один и тот же ген обуславливает ранние селективные преимущества, но вызывает вред при экспрессии в позднем возрасте. Такие гены при урежении частоты случайной гибели особей будут безо всякого адаптивного смысла, автоматически накапливаться в популяциях большего среднего возраста и делать функционирование [77] клеток все хуже. Таковы, например, гены, контролирующие выработку половых гормонов, интенсивная работа которых, безусловно, биологически выгодна в репродуктивный период, но может способствовать развитию опухолей гормонозависимого характера. По выражению Медавара, старение — побочный результат снижения с возрастом корригирующей силы естественного отбора, своего рода «дальнозоркость природы».

Конечно, прекращение или ослабление пролиферации клеток еще не равнозначно сенильным изменениям в организме, тем более, что нейроны и кардиомиоциты, от которых так зависит жизнь организма, как раз в постнатальном онтогенезе не делятся. Более того, фибробласты, взятые от умирающих престарелых индивидов в культуре еще сохраняли способность дать несколько поколений клеток (Мартин, 1970), то есть, как и предсказывал Вейсман, со смертью сомы как целого, индивидуальный пролиферативный потенциал клеток еще не полностью исчерпывается. Тем не менее, у дрожжей открыт ген LAG1, ответственный за продление жизни и анало-гичный некоторым человеческим генам (М.Язвински, 1993).

Л.Сцилларду (1959) принадлежит идея, что старение может быть вызвано накоплением соматических мутаций в организме, наследующая старым взглядам немецких авторов о решающей роли естественной радиации в старении (X.Цваардемакер, А.Кунце 1927, 1933).

Интегративная окислительная теория старения признает роль соматических мутаций и трактует их, как следствие действия АКР на ДНК. С этой токи зрения, гены, контролирующие функции антиокислительной системы, могут быть решающими в определении продолжительности жизни.

Теоретически, наиболее уязвимой для АКР должна быть ДНК митохондрий, где кислородные радикалы могут во множестве формироваться. И действительно, установлено, в частности, что в ходе онтогенеза миокарда и мозга у престарелых людей наблюдается накопление дефектов митохондриальной ДНК. Предполагается, что это может нарушать функцию митохондрий и вызывать энергетический голод в стареющих клетках по типу сенильной тканевой гипоксии (Дж.Кортопасси, Н.Арндхейм 1990).

А ведь подобное неполное хроническое энергетическое голодание еще М.С.Мильман (1926) называл в качестве основной черты метаболизма при старении!

Ниже, в разделе «Механизмы апоптоза» подробно описываются гены, ингибирующие и провоцирующие запрограммированную гибель клеток. Так как гибель клеток в жизненно важных органах с ограниченными пролиферативными возможностями может оказывать лимитирующее действие на срок жизни организма в целом, эти гены тоже можно считать элементами наследственной детерминации процесса старения.

Основоположники геронтологии придавали особое значение возрастным изменениям интегративных систем аппарата реактивности. И.И.Мечников установил, что естественная смерть у подёнок и коловраток начинается с деструкции нервных центров (1908). А.Чайльд (1915) считал, что первичные изменения при естественной смерти касаются головного мозга и заключаются в накоплении там неметаболизируемого груза продуктов распада. М.Рибберт (1906) отводил при старении решающую роль инволюции соматической, а А.С.Догель (1922) — симпатической вегетативной нервной системы.

Возрастные изменения, по М.С.Мильману и другим авторам, сопровождаются потерей нейронов и их глиальным замещением в ряде важных структур ЦНС (синее пятно, гиппокамп, черная субстанция, путамен, хвостатое ядро, кора больших полушарий). Функциональные изменения с возрастом касаются некоторого понижения остроты памяти и замедления работы мозга при решении новых задач. Но это можно объяснить атеросклеротическими сосудистыми изменениями и ишемией мозга болезнь Альцгеймера, весьма характерную для старческого мозга и поражающую не менее 20% индивидов после 80 лет, большинство [78] современных авторов не считают составной частью физиологического старения, а связывают с действием патологических, возможно, экзогенных факторов (прионов, алюминиевой интоксикации, аутоиммунного процесса).

По-видимому, нельзя считать изменения нервной системы первичными в процессе старения — ведь стареют и организмы, лишенные ЦНС. Недаром такие авторитеты, как И.П.Павлов (1949) и А.В.Нагорный (1954) доказывали, что центральная нервная система, напротив, орган наиболее функционально долговечный и структурно пластичный.

Патологи, формулировавшие учение о реактивности на основе ключевой роли эндокринной системы, естественно, предприняли поиск механизмов системного старения, связанных с железами внутренней секреции.

Многие авторы придерживались мнения о существовании эндокринной периодизации в онтогенезе: детство и юность — под знаком активного влияния тимуса и эпифиза при высокой активности щитовидной железы, зрелость — при активации половых желез и надпочечников и начале инволюции вилочковой и шишковидной желез, старость — с угасанием активности гонад и щитовидной железы, завершением инволюции эпифиза и тимуса. При этом предполагалось, что эндокринным органам присущ «продленный эмбрионализм», позволяющий им координировать морфогенетические процессы и возрастную динамику реактивности в организме (М.М.Завадовский, 1931; С.С.Халатов, 1944). На основе сходных представлений были предприняты знаменитые опыты Ш.Э.Броун-Секара (1889), Э.Штейнаха (1919) и С.А.Воронова (1923) по омоложению животных и человека путем пересадки гонад и воздействия их экстрактов, так захватившие в свое время воображение околомедицинской общественности.

Современные данные согласуются с некоторыми аспектами этой концепции. Так, именно гормон эпифиза мелатонин оказался не только блокатором активации половых желез, но и активатором антиоксидантной системы организма, стимулятором противоопухолевого иммунитета. Установлена его способность стимулировать активность Т-лимфоцитов и синтез антител, то есть именно те функции иммунной системы, которые ослабевают в старости. Пептидные экстракты эпифиза также стимулируют клеточный иммунитет. Эпифиз осуществляет иммуномодулирующее действие путем стимуляции продукции эндогенных опиоидов. Опиоидные агонисты — это медиаторы физиологического выхода из стресса (см. ниже главу «Стресс»). Их недостаточная активность снижает стрессорезистентность организма, что также характерно для последствий старения. Таким образом, эпифизарная недостаточность может играть важную роль в происхождении старческих психонейроэндокринных и иммунологических изменений. (В.Н.Анисимов, Р.Дж.Рейтер 1990). С возрастом уменьшается секреция эпифизарного мелатонина и гипофизарного гормона роста. Отчетливо снижается пульсовая частота эпизодов секреции соматотропина (Р.Л.Растинг, 1993). Среди современных авторов концепцию нейроэндокринной природы старения поддерживает К.Э.Финч (1990), обнаруживший, что гипоталамо-гипофизарная система и управляемые ею гонады своими гормональными сигналами взаимно усиливают обоюдное старение. Существует возрастная тенденция повышения порога чувствительности гипоталамуса к половым гормонам, способствующая возникновению гормонозависимых опухолей, в частности, рака молочной железы. Пептидные экстракты эпифиза способны восстанавливать ингибирующее действие эстрогенов на гипоталамус. Гормоны эпифиза оказывают положительный эффект при раке молочной железы. Наконец, эпифизэктомия укорачивает, а мелатонин и пептидные гормоны эпифиза — удлиняют среднюю и максимальную продолжительность жизни грызунов. (О.Мальм и др., 1955, В.Пьерпаоли и др. 1989, В.Н.Анисимов, Р.Дж.Рейтер, 1990). Следовательно, Рене Декарт, возможно, был не так уж далек от истины, когда в 17 веке поместил бессмертную душу именно в шишковидную железу.[79]

Г.Селье считал причиной старения и смерти исчерпание конечного запаса адаптационной энергии, расходуемой гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системой при стрессах (1950). Еще М.Симмондс (1914) — у больных и Ф.Э.Смит (1927) — у подопытных крыс наблюдали явления прогерии при недостаточности функций гипофиза.

Однако, в гипоталамусе и гипофизе не обнаруживается сколько-нибудь значительной убыли клеток с возрастом. В надпочечниках снижение секреции касается исключительно андрогенов и минералокортикоидов, пучковая зона с возрастом даже гипертрофируется. Более того, вопреки трактовке старости, как ослабления способности к стрессу, во многих случаях престарелые люди страдают от расстройств, связанных с повышенной активностью стрессорных механизмов, например, гипертензии. Не исключено, что лимитированы как раз резервы антистрессорных систем, в частности, эндорфиновой (см. также раздел «Стресс»), Нарушения в ее работе при старении могут быть связаны с возрастной инволюцией эпифиза и влекут негативные последствия для иммунной системы. Отмечено также возрастное снижение количества глюкокортикоидных рецепторов во многих тканях-мишенях, что может отражаться на эффективности стрессорной реакции у престарелых.

Старение сопровождается облигатными изменениями в иммунной системе: вследствие возрастной инволюции тимуса (другой кандидат на роль обиталища души, согласно представлениям Руфуса Эфесского (100г. до н. э.), ослабевает клеточный иммунитет {8}. Снижается продукция интерлейкина-2 и иных цитокинов, а также ответ Т-лимфоцитов на интерлейкиновый стимул. Уменьшаются продукция цитотоксических эффекторов и ответ на кожные тесты замедленной гиперчувствительности. Сообщалось о снижении супрессорных функций лимфоцитов в старости. В то же время, ослабления функций антигенпредставля-ющих клеток, фагоцитов и Т-хелперов у пожилых не отмечается (Дж.Делафуэнте, 1985). При старении снижается продукция иммуноглобулинов против чужеродных антигенов, в то же время учащаются аутоиммунные расстройства (М.Векслер 1981).

Сторонники теории физиологического аутоиммунитета, к которым принадлежат и авторы этой книги, отводят аутоантителам роль синхронизаторов онтогенетических процессов в различных органах и тканях (П.Н.Грабарь, 1975). Еще И.И.Мечников (1908) предсказывал важную роль аутоиммунных процессов в старении, а А.А.Богомолец (1938) пытался с помощью антиретикулярной цитотоксической сыворотки оказать направленное влияние на процессы старения. И все же, современная геронтология не считает именно иммунологические изменения прямой причиной старения (Дж.Делафуэнте, 1985). Геронтологи выделяют болезни, зависящие от старения и связанные со старостью. В разряд первых, рассматриваемых как прямой и обязательный компонент естественного старения, попадают сравнительно немногие недуги. Р.Котран и соавторы (1993) называют среди них старческую катаракту, сенильную эмфизему, остеопороз и остеоартрит, гиперплазию предстательной железы, вульвовагинальную атрофию, понижение слуха и (под вопросом) болезнь Паркинсона. Р.Л.Растинг (3 993) добавляет старческую пресбиопию. Остальные гериатрические болезни, включая атеросклероз, попадают в разряд связанных со старостью, то есть имеющих важные патогенетические механизмы, независимые от самого механизма старения.

Рассмотренные данные убеждают, что, в организме нет главного места старения, но у престарелых имеются отчетливые сенильные изменения в интегративных функциях аппарата реактивности. Стареют не отдельные органы, «старость — изменение общей ситуации» (С.Хирш, 1926). В то же время, нельзя уподоблять организм равнопрочной конструкции, которая старится синхронно. Если и не удается обнаружить центрального звена или часов системного старения, то это не значит, что процесс старения не идет по принципу конкретного прорыва в местах наименьшего [80] сопротивления. Таким locus minoris resistentiae, по-видимому, может быть редокс-состояние организма, особенно тех органов и тканей, где клетки находятся в необратимо постмитотическом состоянии. По Л.А.Гаврилову (1991), старение — проявление ограниченной надежности организма при каскадных отказах в работе его интегративных систем.

Современные геронтологические теории, выросшие на плодотворной почве унавоженного в годы лысенковщины вейсманизма, убедительно иллюстрируют основную концепцию данной книги — природа дала человеку погрешимые и несовершенные механизмы соматической адаптации, и потому растить детей — важнее, чем жить вечно.

УСЛОВИЯ ОБИТАНИЯ И РЕАКТИВНОСТЬ

По формуле В.Иоганссена, совокупность условий среды определяет, в какой мере генотип индивида выразится в его фенотипе. Поэтому индивидуальная реактивность находится под влиянием условий обитания, в том числе, питания, патогенных факторов и состояния здоровья, лечебно-профилактических воздействий. Следовательно, индивидуальная реактивность может быть изменена искусственно (о чем свидетельствуют явления вакцинации, закаливания, тренировки, десенсибилизации). А. А. Богомолец подчеркивал, что для реактивности организма и, в частности, для его конституции «чрезвычайно характерен ритм протекающих в нем жизненных процессов». Влияние условий среды на реактивность индивида циклично. Организм способен отвечать на естественные циклические экологические явления колебаниями параметров реактивности — биологическими ритмами, которые сложились эволюционно. Насчитывают не менее 300 ритмически колеблющихся параметров реактивности. Наиболее хорошо изучены циркадные (околосуточные) ритмы с периодом 20-28 часов. В основе циркадных ритмов, как и ритмов сезонных, как показал А.Л.Чижевский (1935), лежит чувствительность организма к фотопериодическим явлениям. Главным фотопейсмейкером в нейроэндокринной системе выступает эпифиз. Свет воспринимается сетчаткой, и соответствующий сигнал передается через супрахиазматическое ядро базального гипоталамуса, интермедиолатеральный клеточный столб спинного мозга и верхний шейный ганглий в шишковидную железу. В темноте постганглионарные нервные волокна этого пути секретируют норадреналин, побуждающий пинеалоциты вырабатывать мелатонин (N-ацетил-5-метокситриптамин), а на свету описанный процесс тормозится. (Дж.Рейтер, 1990). Мелатонин поступает в системный кровоток и в гипоталамо-гипофизарную систему, для которой эпифиз выполняет, согласно классической точке зрения, роль «тесных башмаков» (Б.В.Алешин, 1974). Чувствительность центрального нейроэндокринного звена к ингибирующему действию половых гормонов варьирует в зависимости от уровня концентрации мелатонина, что отражается на поведенческой реактивности. Мелатонин ритмически влияет на секрецию опиоидов, контролирующих ряд параметров иммунологической реактивности. Таким образом, фотопериодические явления природы через естественный ритм секреции мелатонина, с акрофазой в ночное время и сезонной вариацией, контролируют основные биоритмы интегративного аппарата реактивности. Еще в 70-е годы А.С.Пресман (1971) предполагал, что техногенное излучение различных диапазонов может вносить возмущения в работу эпифиза, и даже связывал с этим механизм акселерации роста и развития детей. В последние годы получены свидетельства того, что нарушение светового режима, избыточное и круглосуточное освещение, микроволны, радиоволны, электромагнитные поля и ионизирующее излучение подавляют продукцию мелатонина, способствуя увеличению риска канцерогенеза в молочной и предстательной железах (Д.Блэск и соавторы, 1988; Б.Уилсон и соавторы, 1988). Таким образом, интактность естественных биоритмов важна для сохранения нормальной реактивности. [81]

Циклические изменения в нейроэндокринной системе являются первоосновой циркадного ритма функций такого важного для неспецифической резистентности организма звена, как корковое вещество надпочечников. Многими авторами доказано, что у человека и дневных животных акрофаза секреции кортикостероидов, АКТГ и кортиколиберина приходится на ранние утренние (7-8 ч) часы, а минимум — на поздние вечерние (19-20 ч, см., например, данные А.Шафарчика и соавторов, 1983). Данный ритм определяет поддержание стабильного уровня глюкозы в промежутках между приемами пищи и отражается на стрессоустойчивости индивидов в различное время суток. Доказано, что ночная работа нарушает естественный ритм адреналовой активности и именно поэтому служит важным фактором риска гипертензий. Данный периодизм играет известную роль в формировании конституциональных ритмологических особенностей индивидов.

Околомесячные ритмы также играют важнейшую роль в динамике реактивности организма. Лунномесячному ритму следует менструальный цикл женщин. Согласно концепции Г.Свободы и В.Флейса (1898, 1901), существуют двадцати восьмидневный цикл эмоциональной активности человека, тридцати трехдневный интеллектуальный цикл и цикл физической активности, продолжительностью 23 дня, исчисляемые от момента рождения. Первая половина каждого цикла — анакротическая, с подъемом интенсивности соответствующей функции, а вторая — катакротическая, характеризуемая ее спадом. Дни в середине каждого цикла считаются критическими, переходными. Сторонники этой теории приводят данные об учащении несчастных случаев и психоэмоциональных срывов в критические дни. Один из авторов данной книги предпринял курьезный расчет ритмов Свободы-Флейса у В.И.Ульянова в период Октябрьского переворота. Читатель может повторить этот любопытный эксперимент и убедиться, что знаменитое ленинское «Сегодня рано, а послезавтра — поздно!» имело под собой архиважную биоритмологическую основу. Впрочем, представления Флейса и Свободы встречают много возражений, так как их критики справедливо указывают на широкую индивидуальную вариацию параметров реактивности.

Индивидуальные механизмы реактивности и пределы их функционирования действительно, чрезвычайно изменчивы. Широкий диапазон изменчивости позволяет виду лучше приспособиться к меняющимся условиям среды и использовать ее многообразие для своих нужд. Согласно теореме Р. Фишера об отборе в пользу популяции в целом, при небольших различиях в коэффициенте выживания между носителями разных аллелей, в популяции устанавливается такое равновесие между ними, которое обеспечивает максимум среднепопуляционной приспособленности.

Если плохо приспособленный аллель доминантен, то число его носителей будет в ряду поколений уменьшаться в геометрической прогрессии, но если он рецессивен — то отбраковка идет значительно медленнее — пропорционально 1/Т, где Τ — время. Поэтому популяционный генофонд насыщен рецессивными аллелями, которые имеют достаточно времени, чтобы быть испытанными в разных, потенциально полезных комбинациях. Генетический полиморфизм, даже если в ряде случаев он у индивида приводит к возникновению преднозологических состояний или проявляется как болезнь, в рамках популяции и вида в целом полезен. Генетический груз популяций расширяет потенциальную базу приспособлений. Действует принцип сооптимальности аллелей, при котором любой из устойчивых аллелей в генофонде оптимален лишь на фоне остальных (А.Н.Горбань, Р.Г.Хлебопрос 1988). То, что не выигрышно или даже проигрышно сегодня, может стать главным козырем адаптации при резко изменившихся условиях обитания. В этом случае былые аутсайдеры спасут популяцию. Священное Писание выражает эту мысль в образной форме, предрекая, что «Хромые внидут первыми» в царствие небесное.

Рассмотренные закономерности дают основания говорить о популяционном уровне [82] реактивности, наряду с индивидуальной и видовой. Существование популяционной реактивности подтверждается различиями в реакциях домашних животных разных пород, растений разных сортов, микроорганизмов различных штаммов на одни и те же воздействия. На основе популяционных особенностей реактивности, под влиянием мутаций, отбора, дрейфа и потока генов формируются расовые особенности реактивности, которые объективно существуют, несмотря на то, что все человечество представляет собой единый биологический вид. Так, негроиды обладают повышенной устойчивостью к столбняку, а европеоиды — к натуральной оспе. Существуют расовые особенности белков плазмы крови, имеющие отношение к региональной экологической адаптации рас. Например, в системе трансферрина имеются два аллельных варианта: ТfD1, часто встречающийся в тропиках, и TfC, обычный для умеренных широт. Показано, что первый вариант отличается повышенной катехоламин-связывающей способностью, а это может иметь значение для эффективной температурной адаптации. У данных белков отличается и антибактериальная железо-связывающая активность, что может отражаться на антибактериальном иммунитете обитателей разных широт. Частота аллели А1 гена дофаминового рецептора Д2, имеющего связь с повышенным риском развития алкоголизма и токсикоманий, синдрома Жиля де ля Туретта, аутизма и других поведенческих расстройств (Д.Комингз, С.Фланаган, 1991) весьма различна среди представителей разных этносов. По данным К.Блама, Э.Ноубла (1990), в США она существенно выше среди индейцев и ирландцев, чем среди евреев.

Расовые особенности реактивности человека, как и классовые, профессиональные, этнические, можно считать групповыми. Но, главной формой групповой реактивности является конституциональная.

следующая глава
предыдущая глава
содержание

Эпиляция в г. Мытищи тут: http://medborisovka.ru/kosmetologiya/epilyaciya/