В настоящее время показано, что задержка роста, вызванная нарушением секреции СТГ, является группой гетерогенных состояний, различающихся друг от друга как этиологическими, так и патогенетическими причинами. Раньше почти все заболевания, сопровождавшиеся задержкой роста, описывалась как гипофизарный нанизм, гипофизарная наносомия, гипофизарная микросомия, гипофизарная карликовость. Карликовым считается рост у мужчин ниже 130 см и у женщин менее 120 см.

Частота задержки роста, вызванная недостаточностью секреции СТГ, варьирует от 1: 4000 (G. Vimpani и соавт., 1977) до 1: 10000 (R. Rona и соавт., 1977). Недостаточность гормона роста встречается в 2 раза чаще у лиц мужского пола. Больные, у которых имеются нарушения роста, обусловленные недостаточностью СТГ, могут быть разделены, по крайней мере, на 3 большие группы: первичная недостаточность гормона роста, нарушение рецепторов к СТГ и недостаточность образования или действия ИФР 1. Ниже приводится классификация гипофизарного нанизма.

ЗАДЕРЖКА РОСТА, ВЫЗВАННАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ СТГ

ВРОЖДЕННАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

А.1 Недостаточность секреции гормона роста

1.1 Идиопатическая, или спорадическая форма:

а – гипофизарная:

1) изолированная недостаточность СТГ;

2) недостаточность СТГ в сочетании с недостаточностью других

гормонов;

3) синдром разрыва ножки гипофиза;

б – гипоталамическая изолированная недостаточность соматолиберина;

в – психосоциальный нанизм, или эмоциональный депривационный синдром.

1.2 Наследственная, или семейная форма:

а) тип 1А – делеция гена СТГ, аутосомно-рецессивная форма, б) тип 1Б – аутосомно-рецессивная форма, сплайсинговая мутация, в) тип 2 – аутосомно-доминантная форма, сплайсинговая мутация, г) тип 3-Х – сцепленная, чаще доминантная форма, д) пангипопитуитарная форма, обусловленная мутацией гена Pit-1.

2. Семейный синдром высокого содержания СТГ-связывающего белка

3. Дефект рецепторов к гормону роста – синдром Ларона

4. Недостаточность ИФР 1

4.1. Почти абсолютное отсутствие ИФР 1 при нормальном уровне ИФР 2

4.2. Карликовость африканских пигмеев.

4.3. Отсутствие рецепторов к ИФР 1.

4.4. Пострецепторный дефект действия ИФР 1.

Б.1. Врожденные дефекты

1.1. Дефекты развития:

анэнцефалия, отсутствие передней доли гипофиза, эктопия передней доли гипофиза, голопрозэнцефалия, гипоплазия зрительных нервов, заячья губа или волчья пасть.

ПРИОБРЕТЕННАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

1. Опухоли: краниофарингиома, герминома, гамартрома, глиома, саркома аденогипофиза (фибросаркома, остеосаркома).

2. Травмы: роды в ягодичном или лицевом предлежании, внутричерепное кровоизлияние или тромбоз, асфиксия, черепно-мозговая травма, состояние после хирургического вмешательства на гипофизе или основании черепа.

3. Сосудистая патология: аневризмы внутренней сонной артерии и сосудов гипофиза, ангиомы, инфаркт гипофиза.

4. Инфильтративные заболевания: гистиоцитоз, туберкулез, сифилис, аутоиммунный гипофизит, саркоидоз.

5. Радио- или химиотерапия по поводу лейкемии, ретинобластомы, других опухолей головы и шеи.

6. Супраселлярные арахноидальные кисты, синдром “пустого” турецкого седла.

Этиология и патогенез. Как видно из представленной классификации, причины, приводящие к нарушению секреции СТГ и задержке роста, многообразны. У большинства больных не удается выявить непосредственную причину нарушения секреции гормона роста. В отдельных случаях этиологическими факторами спорадического или приобретенного нанизма являются органические поражения гипоталамо-гипофизарной области (травмы, кровоизлияния, менингиты, глиомы, краниофарингиомы, менингиомы, ангиомы, сосудистые аневризмы, туберкулез, сифилис и др.).

Идиопатическая, или спорадическая форма недостаточности СТГ – наиболее часто встречающаяся в клинике форма заболевания, на долю которой приходится 60-70% всех случаев задержки роста. Она может быть следствием изолированной недостаточности секреции СТГ или более часто в сочетании с недостаточностью других гормонов передней доли гипофиза. Внедрение в клиническую практику компьютерной или МР-томографии позволило выделить случаи недостаточности секреции гормона роста, обусловленные разрывом (перерывом) ножки гипофиза. В этом случае нарушается физиологическая связь передней доли гипофиза с гипоталамусом, что выражается в нарушении функции аденогипофиза. Идентифицирована изолированная недостаточность секреции соматолиберина, которая может быть следствием уменьшения количества пептидергических клеток, секретирующих соматолиберин, или недостаточности функции нейротрансмиттерной системы, осуществляющей регуляцию его секреции и высвобождения в портальную систему гипофиза. Недостаточность секреции СТГ, вызванная указанными нарушениями гипоталамической области, ведет, естественно, и к недостаточному синтезу в печени ИФР, осуществляющих периферическое действие гормона. Многочисленные публикации последних лет показывают роль различных травматологических факторов в развитии гипоталамической недостаточности СТГ. Одной из таких причин является родовая травма головы. Тем не менее, роды тазовым предлежанием также являются причиной недостаточности как на уровне гипофиза, так и гипоталамуса. Снижением родовой травмы является своевременная диагностика несоответствия объема головки плода и родовых путей и принятие решения о родоразрешении с применением Кесарева сечения. Эта тактика относится в равной мере и к родоразрешению при тазовом предлежании плода.

Интересно, что у детей с идиопатической задержкой роста матери всегда ниже (рост в см) по сравнению с отцами (S. Braga и соавт., 1986). Это, по мнению авторов, является большим фактором риска перинатальной травмы, а с другой стороны, не исключает генетической природы задержки роста, что может быть следствием 7,6 kb делеции внутри гена гормона роста.

Однако у значительной части больных заболевание является генетически обусловленным. Аутосомно-рецессивные формы изолированной недостаточности СТГ могут быть следствием делеции гена СТГ (тип 1А), для которой характерна задержка роста, отсутствие эндогенной секреции гормона роста и образование антител к экзогенному гормону роста. Последние блокируют анаболический и ростовой эффекты гормона роста. Считается, что эта форма заболевания является следствием полной пренатальной и постнатальной недостаточности эндогенной секреции СТГ. Больные с изолированной недостаточностью СТГ (тип 1А) являются в большинстве своем гомозиготами по делеции гена СТГ-1 (GH1) и при лечении гормоном роста у них выявляются антитела в высоком титре. В последние годы описаны случаи задержки роста с наличием делеции GH1, но хорошо отвечающие на терапию гормоном роста (Z. Laron и соавт., 1985). Делеция гена выявляется в 6,7; 7,0 и 7,6 килобазной части (kb), но чаще всего (около 75%) в области 6,7 kb. Установлено также, что полная недостаточность СТГ (тип 1А) может быть вызвана не только делецией, а дефектом гена GH1 (J. Cogan и соавт. 1993). Наряду с этим возможна делеция с одновременной “рамочной” мутацией (P. Duquesnoy и соавт., 1990) в сигнальном пептиде кодирующей области. Кроме того, показано, что недостаточность секреции СТГ 1А типа может быть следствием мутации в 20-м кодоне гена СТГ, где происходит замена G на A. При этом кодон триптофана (TGG) конвертируется в кодон остановки (TAD) СТГ-N сигнального пептида. Такая мутация выявлена J. D. Cogan и соавт., (1993) у больного, выходца из турецкой семьи, с изолированной недостаточностью СТГ. Такая мутация способствует окончанию трансляции после 19-го аминокислотного остатка сигнального пептида, что приводит к отсутствию зрелого СТГ. Больные с наличием такой мутации являются гомозиготами с низким (неопределяемым) уровнем гормона роста в сыворотке крови и высоким содержанием антител к СТГ при лечении их гормоном роста.

При изолированной недостаточности СТГ 1Б типа содержание гормона роста в сыворотке крови снижено (но не отсутствует, как при 1А типе), имеется хороший клинический ответ на лечение гормоном роста и отсутствует образование антител к экзогенному СТГ. У больных с таким нарушением выявлены сплайсинговые мутации-G на C в 4-м интроне, что приводило к потере аминокислотных остатков со 103 по 126 в 4-м экзоне и изменению рамки, кодирующей 5-й экзон. Такая мутация описана в двух семьях из Саудовской Аравии. Больные являются гомозиготами, хорошо отвечают на лечение СТГ. При этом отсутствует образование антител к экзогенному гормону роста.

Изолированная недостаточность СТГ 2-го типа характеризуется аутосомно-доминантным наследованием и больные дети имеют одного родителя, страдающего настоящей патологией. Степень выраженности задержки роста у детей и родителей различна. Больные отвечают увеличением скорости роста на лечение соматотропином. Молекулярно-генетические исследования позволили выявить сплайсинговые мутации (T на С в 3-м интроне), что приводит к потере аминокислотных остатков с 32 до 71 в молекуле СТГ. Больные являются гетерозиготами. Характерно низкое содержание СТГ в сыворотке крови, но повышение уровня СТГ в ответ на стимуляцию. Больные хорошо отвечают на лечение гормоном роста и у них отсутствует образование антител на экзогенный СТГ.

Изолированная недостаточность СТГ 3-го типа характеризуется Х-сцепленным аутосомно-рецессивным наследованием заболевания и сочетается с гипогаммаглобулинемией (иногда с агаммаглобулинемией) (M. E. Conley и соавт., 1991). Исследования показали, что при этом имеет место делеция Xq21. 3 на q22 или Xp22. 3 или дублирование Xq13. 3 в q21. 2 (T. Ogata и соавт., 1992). Эти исследования показывают, что причиной изолированной недостаточности СТГ 3-го типа могут быть множественные локулы делеции на гене СТГ.

Семейная пангипопитуитарная форма недостаточности СТГ характеризуется недостаточностью, помимо гормона роста, АКТГ, ФСГ, ЛГ или ТТГ. Описаны как аутосомно-рецессивные, так и Х-сцепленные формы. Установлено, что причиной патологии являются мутации гена Pit-1, который активирует ген СТГ, ТТГ и пролактин. Мутации гена Pit-1 включают замещение С на T в кодоне 172 (K.I. Tatsumi и соавт., 1992); замещение G на Т в кодоне 271 (S. Radovick и соавт., 1992); замещение G на С в кодоне 158 или с одновременной делецией в гене Pit-1 (R.W. Pfaffle и соавт., 1992). Характерным является сочетание низкорослости с различной степенью выраженности гипотироза вплоть до кретинизма и нарушения секреции пролактина в ответ на стимуляцию тиролиберином.

Клинически выраженная недостаточность СТГ может быть обусловлена высоким содержанием СТГ-связывающего белка в сыворотке крови. M. Rieu и соавт. (1993) описали семейный синдром низкорослости, сочетающейся с частичной резистентностью к гормону роста и очень высоким уровнем СТГ-связывающего белка в сыворотке крови. У трех лиц из одной семьи, имеющих выраженную задержку роста, СТГ-связывающая активность сыворотки превышала в 30-110 раз таковую, наблюдаемую у здоровых лиц. Как известно, высокоаффинный СТГ-связывающий белок сыворотки крови идентичен по аминокислотному составу внеклеточному домену мембранного рецептора к СТГ. Хотя точная роль СТГ-связывающих белков сыворотки крови до конца не ясна, тем не менее от их количества зависит скорость метаболического клиренса и деградации СТГ. Комплекс гормона роста с СТГ-связывающим белком является своеобразной формой резервуара СТГ. Видимо, синтез белка, связывающего СТГ, и рецептор СТГ кодируются одним геном, чем и обусловлена описанная семейная форма низкорослости.

Нанизм, описанный З. Ларон (1966), характеризуется повышенным уровнем иммунореактивного гормона роста в сыворотке крови и низким содержанием ИФР 1. У больных отмечается резистентность к вводимому гормону роста, и уровень инсулиноподобных факторов роста в сыворотке крови не увеличивается в ответ на экзогенный СТГ. Однако скорость роста у этих больных наблюдается при лечении их ИФР 1. Такая терапия наряду с ускорением роста приводит к уменьшению уровня гормона роста в сыворотке крови, показывая наличие интактной обратной связи в регуляции секреции СТГ. Для синдрома Ларон характерен аутосомно-рецессивный тип наследования. В настоящее время установлено, что причиной заболевания является недостаточность или отсутствие рецепторов к гормону роста в печени и других периферических тканях при одновременном низком (или отсутствии) уровне СТГ-связывающего белка в сыворотке крови, вследствие чего экзогенное введение СТГ этим больным не восстанавливает нормальный синтез ИФР (соматомединов). У части больных с задержкой роста и нормальным или повышенным уровнем СТГ в сыворотке крови имеет место секреция гормона роста, имеющего нормальную иммунологическую активность при отсутствии биологической его активности. Подтверждением этого являются многочисленные описанные в литературе случаи низкорослости. При лечении гормоном роста таких больных отмечается хороший клинический ответ (скачок роста) с повышением содержания ИФР 1 в сыворотке крови.

В определенном количестве случаев причиной низкорослости может быть недостаточность образования ИФР 1 при нормальном уровне ИФР 2, который, как известно, обладает незначительно выраженной биологической активностью. Установлено, что низкий рост пигмеев обусловлен именно этой патологией. Наиболее низкий рост имеется у эфиопских пигмеев и у них при рождении рост достоверно ниже по сравнению с другими африканскими пигмеями. Содержание гормона роста в сыворотке крови у пигмеев в пределах нормы, но уровень ИФР 1 значительно снижен. Особенно изменяется соотношение СТГ/ИФР 1 в пубертатный период, который в здоровой популяции характеризуется резким повышением уровня ИФР 1 в сыворотке крови, чем и обусловлено увеличение скорости роста. У пигмеев скорость роста детей в допубертатном периоде не отличается (кроме эфиопских пигмеев, скорость роста которых в детстве ниже) от скорости роста, наблюдаемой в других популяциях. Отсутствие в указанный период адекватного образования ИФР 1 в ответ на СТГ, видимо, и на половые стероиды обусловливает характерную для них низкорослость. Не исключено, что этот дефект связан с нарушением гена, ответственного за синтез ИФР 1, с вовлечением в процесс активаторов процессинга образования гормона.

Современные методы исследования позволили установить, что причиной низкорослости может быть недостаточность или отсутствие рецепторов к ИФР 1 или дефект их на пострецепторном уровне. Снижение или отсутствие связывания изотопных форм ИФР 1 в различных тканях свидетельствует о патологии рецепторов. О наличии пострецепторного дефекта в действии ИФР 1 свидетельствует нормальное связывание ИФР 1 фибробластами при снижении или отсутствии поглощения аминокислот этими тканями.

Психосоциальный или депривационный нанизм характеризуется выраженной задержкой роста, большим животом, задержкой полового развития, особенностями пищевого поведения. Такие дети часто собирают пищу по “помойкам” или выпрашивают у соседей, иногда пьют воду из лужи и даже из “туалетного бачка”. К счастью, такая трагическая ситуация встречается лишь у одного из нескольких детей семьи. При обследовании у таких детей выявляется транзиторный или функциональный гипопитуитаризм и, в частности, снижение секреции СТГ. При удалении ребенка из семьи (санаторий или лесные школы) секреция гормона роста быстро восстанавливается до нормы. Наряду с этим описаны аналогичные случаи, когда задержка роста с транзиторным снижением уровня СТГ в крови имела место у детей при помещении их в интернаты и восстановление функциональной активности гипоталамо-гипофизарной системы происходило при возвращении их в семейную обстановку.

Клиническая картина. При рождении вес и рост больных с недостаточностью СТГ не отличаются от здоровых детей. Тем не менее в анамнезе многих больных имеют место некоторые отклонения в неонатальном периоде: более длительная желтуха, гипогликемия. Как правило, первые признаки заболевания появляются у детей в возрасте 2-3 лет, когда они начинают отставать в росте от своих сверстников. К моменту установления диагноза рост ребенка на 3 и более стандартных отклонения не достигает среднего роста в популяции для хронологического возраста. Скорость роста у больных с недостаточностью СТГ также резко снижена и не превышает 3-4 см в год (в норме 7-8 см в год). Отмечено, что дети с задержкой роста вследствие идиопатической недостаточности СТГ имеют рост в момент установления диагноза значительно ниже, чем дети, у которых задержка роста обусловлена недостаточностью гормона роста, сочетающейся с органическими нарушениями гипоталамо-гипофизарной области (M. Vandershueren-Lodeweyckx, 1990).

Постоянно встречающаяся задержка роста сопровождается нормальными пропорциями тела ребенка. Кожа больных нежная, тонкая. Подкожно-жировой слой развит недостаточно. Избыток массы тела более характерен для синдрома Ларон. Отмечается слабое развитие мышечной системы. Характерны для данного заболевания задержка дифференцировки и окостенения скелета, нарушение развития и смены зубов. Черты лица мелкие, иногда имеет место выступающий лоб и “западающая” переносица. Волосы тонкие. Голос высокий. Выявляется несоответствие между костным (рентгенологическим) и паспортным возрастом. Кости у больных с недостаточностью секреции СТГ тонкие, их кортикальный слой истончен, нередко наблюдаются структурная перестройка кости, дегенеративные изменения хрящей и суставов и субхондральных отделов эпифизов костей. Скелет и внутренние органы малых размеров (спланхномикрия) и пропорциональны росту больных.

У больных с недостаточной секрецией СТГ выявляется склонность к артериальной гипотонии со снижением как систолического, так и диастолического давления. На ЭКГ – низкий вольтаж зубцов, особенно при наличии гипотироза, иногда встречается синусовая брадикардия.

Наружные и внутренние половые органы недоразвиты. У мальчиков, как правило, микропенис, а иногда обнаруживается крипторхизм. Больные с недостаточностью секреции СТГ в основном бесплодны. Характерна задержка полового развития. Первые признаки полового созревания появляются одновременно с созреванием костной ткани, характерной для наступления пубертата.

Умственное развитие больных, страдающих недостаточностью секреции СТГ, нормальное, у них хорошая память, однако отмечается ювенильность психики со своеобразным эмоциональным инфантилизмом. У больных с удовлетворительным половым развитием эти явления выражены меньше. В то же время для больных с синдромом Ларон наряду с задержкой физического развития характерна задержка и умственного развития.

При наличии опухоли и других поражений гипоталамо-гипофизарной системы наряду с перечисленной симптоматикой выявляются признаки органического поражения нервной системы, сужения полей зрения, застойные явления на глазном дне и др. Рентгенологическое исследование черепа и прицельные снимки турецкого седла позволяют визуализировать форму и размеры турецкого седла, которое часто малых размеров. При краниофарингиоме выявляется остеопороз и истончение стенок турецкого седла, расширение входа, супраселлярные или интраселлярные очаги обызвествления. Гидроцефалия сопровождается наличием пальцевых вдавлений и расхождением черепных швов. Компьютерная и томография с использованием ядерно-магнитного резонанса позволила выявить особую форму идиопатической недостаточности СТГ, вызванную разрывом ножки гипофиза. С помощью этих методов исследования диагностируются гипоплазия, аплазия и эктопия гипофиза, синдром “пустого “турецкого седла, поражения гипоталамо-гипофизарной области при системных заболеваниях (гистиоцитоз, ксантоматоз) и других объемных процессах в черепе.

Диагноз и дифференциальная диагностика. Помимо клинической картины, для подтверждения диагноза необходимо как определение базального уровня СТГ в сыворотке крови, так и изучение его секреции в ответ на различные стимуляторы. При определении исходного уровня СТГ в сыворотке крови выявляется статистически достоверное снижение его концентрации у больных, страдающих задержкой роста, вызванной недостаточностью секреции СТГ. Так, у обследованных нами 68 больных содержание гормона роста в сыворотке крови было достоверно ниже и составило 1,34±0,29 нг/мл при норме 3,82±0,2 нг/мл. Базальное и однократное определение СТГ малоинформативно, поэтому для подтверждения диагноза необходимо проведение различных проб, направленных на стимуляцию секреции гормона роста. Известно, что многие физиологические (сон, физическая нагрузка, специфические компоненты пищи-белки) и фармакологические (инсулин, клонидин, L-дофа и др.) факторы стимулируют высвобождение СТГ из гипофиза. Механизм этой стимуляции различен. Многие вещества оказывают свое влияние через взаимодействие с рецепторами нейротрансмиттеров на уровне гипоталамуса и последующим вовлечением соматостатина или соматолиберина. Многие агонисты a- и b-рецепторов, как и дофаминергические и серотонинергические агонисты стимулируют высвобождение СТГ, тогда как антагонисты соответствующих рецепторов угнетают секрецию гормона роста.

Проба с инсулином. Инсулин вводят внутривенно из расчета 0,075-0,1 ЕД на 1 кг массы тела с последующим определением уровня гликемии и СТГ каждые полчаса (0; 30; 60; 90; 120 мин; можно дополнительно взять пробы крови через 15 и 45 мин). При адекватной гипогликемии (содержание глюкозы в крови через 30 мин ниже 2,2 ммоль/л или 40 мг/100 мл), сопровождающейся слабой потливостью, у здоровых детей наблюдается подьем уровня СТГ выше 35-40 нг/мл, в то время как у больных с недостаточностью секреции гормона роста концентрация СТГ не поднимается выше 5 нг/мл. Пик выброса СТГ отмечается на 60-й минуте. Следует иметь в виду, что многие больные, страдающие недостаточностью секреции СТГ, имеют повышенную чувствительность к инсулину и у них при введении указанных доз инсулина может развиваться глубокая гипогликемия, для купирования которой необходимо вводить внутривенно глюкозу и гидрокортизон.

Проба с клонидином (клофелином). Клонидин относится к a-адренергическим агонистам и является одним из самых сильных стимуляторов СТГ. Препарат назначают внутрь из расчета 0,15 мг/м2, пробы крови берут через каждые 30 минут (0; 30; 60; 90; 120; 150 мин). Пик выброса СТГ наблюдается на 90-120-й минуте после приема препарата. Клонидин можно назначать внутривенно из расчета 0,2 мкг на 1 кг массы тела. Инфузия проводится медленно в течение 10 минут. При этом максимальное высвобождение СТГ наблюдается на 30-й минуте. К побочным эффектам при проведении пробы относятся сонливость и артериальная гипотензия.

Проба с L-аргинином. L-аргинин монохлорид является одной из аминокислот, обладающих наиболее сильным стимулирующим влиянием на секрецию гормона роста. Для проведения пробы применяется 10% раствор L-аргинина монохлорида, который вводят внутривенно в виде инфузии в течение 30 мин. Взрослому вводится доза из расчета 30 г сухого порошка, а ребенку или больному, страдающему недостаточностью секреции СТГ, доза аргинина монохлорида определяется из расчета 0,5 г на 1 кг массы тела. Пробы крови берут через 30 минут в течение 3 часов (0; 30; 60; 90; 120; 150 мин). Пик секреции СТГ на 60-й минуте. В период инфузии аргинина может наблюдаться умеренная гипогликемия и покраснение лица.

Проба с L-дофа. Дофаминергический агонист назначают внутрь из расчета 10 мг/кг (125 мг при массе тела 15 кг; 250 мг – при массе тела 17-29 кг и взрослым – 500 мг). Пробы крови берут через каждые 30 мин в течение 3 часов (0; 30; 60; 90; 120; 150 мин). Пик секреции СТГ наблюдается на 60-120-й минуте. Побочные действия: тошнота, рвота, головная боль. Повышение ответа СТГ на прием L-дофа наблюдается при предварительном приеме обзидана (индерала) из расчета 0,75 мг на 1 кг массы, но не более 40 мг.

Проба с глюкагоном. Глюкагон в дозе 100 мкг/м2 (максимально – 1 мг; для детей 0,5 мг и 1,5 мг для лиц с массой тела свыше 90 кг) вводится подкожно или внутримышечно. Пробы крови берут через 30-минутные интервалы (0; 30; 60; 90; 120; 150; 180, 210 и 240 мин). Пик секреции СТГ наблюдается на 120-180-й минуте.

Проба с соматолиберином. Соматолиберин в дозе 100 мкг (для детей из расчета 1-1,5 мкг/кг массы) вводят внутривенно и пробы крови берут через каждые 30 минут на протяжении 2 часов (две пробы через 15 мин при “0”; 15; 30; 45; 60; 75; 90; 105; 120 мин). Пик повышения СТГ наблюдается на 30-60-й минуте.

Проба с галанином. Галанин в дозе 15 мкг/кг в виде внутривенной инфузии вводят в течение 60 минут. Уровень СТГ определяется до и каждые 30 минут в течение 2 ч. Галанин увеличивал высвобождение гормона роста у 8 здоровых добровольцев до 317±74 мкг/л•ч по сравнению с инфузией физраствора – 93±21 мкг/л•ч (E. Ghigo и соавт., 1991). Секреция пролактина и инсулина при этом не изменялась. Кроме того, галанин потенцировал влияние аргинина на высвобождение СТГ и пролактина, что свидетельствует о различных механизмах его действия на уровне гипоталамуса.

Для диагностики недостаточности секреции СТГ, как правило, применяется не менее 2 приведенных стимулирующих тестов. Отмечено, что почти в 25% случаев при проведении указанных проб имеют место ложноположительные результаты, чем и вызвана необходимость проведения нескольких стимулирующих секрецию СТГ проб. Кроме того, у 10% практически здоровых лиц при проведении одной из проб отсутствует адекватное повышение содержания гормона роста, что свидетельствует об уменьшении резервов СТГ в гипофизе. Помимо этого, желательно определение ритма секреции СТГ, особенно в период сна. В 3-4-ю стадию сна (обычно через 90 минут после засыпания) содержание гормона роста в сыворотке крови значительно повышается, у больных же с недостаточностью секреции СТГ оно отсутствует. Возможно определение секреции в ответ на физическую нагрузку. После 10-15 мин физической нагрузки (велоэргометр, подъем по лестнице и др.) у практически здоровых лиц содержание гормона роста в сыворотке крови достоверно повышается через 20-40 мин по сравнению с исходным уровнем. У практически здоровых лиц уровень СТГ в сыворотке крови при проведении перечисленных проб повышается выше 10 нг/мл, что исключает наличие недостаточности секреции СТГ. Повышение концентрации гормона роста в ответ на стимуляцию до 5-7 нг/мл свидетельствует о “тотальной”, а от 7 до 10 нг/мл – о “частичной”недостаточности СТГ.

Показано, что небольшое количество СТГ экскретируется с мочой. Разработка чувствительных методов определения СТГ позволила использовать этот метод для скрининга недостаточности секреции СТГ. Простота метода (определение СТГ в утренней порции мочи) позволяет получать динамические данные о секреции гормона роста, что способствует более точной диагностике указанной патологии.

Ранее указывалось, что уровень ИФР 1 и ИФР 2 в сыворотке крови является интегрированным показателем и лучше коррелирует с данными секреции СТГ по сравнению с другими показателями. Содержание ИФР 1 и его основного связывающего белка (ИФР 1 связывающий белок 3-го типа) отражает не только абсолютный уровень СТГ в крови, но и его биологическую активность. Определение концентрации этих показателей особенно ценно при таких нарушениях, как синдром Ларон или состояния, при которых секретируется биологически неактивный СТГ. ИФР 1 связывающий белок является СТГ-зависимым. Для дифференциальной диагностики проводят пробу с введением СТГ в течение 5 дней. При синдроме Ларон уровень ИФР 1 и его связывающего белка 3-го типа не изменится после пробной терапии СТГ, тогда как при других видах недостаточности СТГ будет достоверное повышение указанных показателей. Кроме того, дополнительное определение концентрации ИФР 2 в сыворотке крови подтверждает наличие недостаточности СТГ.

Недостаточность секреции СТГ следует дифференцировать от задержки и нарушений роста, вызванных различными причинами: 1) семейный низкий рост; 2) конституционально замедленный рост с задержкой полового развития или без нее; 3) хромосомные болезни (синдром трисомии, агенезия и дисгенезия гонад, синдром Шерешевского-Тернера и др.); 4) нарушения формирования костей (ахондроплазия; гипохондроплазия; синдром множественной эпифизарной дисплазии; заболевания позвоночника; псевдогипопаратироз и псевдопсевдогипопаратироз); 5) примордиальный нанизм; 6) эндокринные нарушения (первичный гипотироз, врожденная гиперплазия коры надпочечников, синдром Мориака – тяжелый инсулинодефицитный плохо компенсируемый диабет детского возраста, синдром Иценко-Кушинга детского возраста, опухоли коры надпочечников, медикаментозный гиперкортицизм, заболевания, характеризующиеся избыточным образованием эстрогенов или андрогенов и ранним закрытием зон роста).

Задержка роста наблюдается при заболеваниях печени (уменьшается количество клеток, секретирующих ИФР 1 и ИФР 2; уровень их в сыворотке крови снижен, а СТГ-повышен) и почек (азотемия блокирует механизм синтеза ИФР 1 в печени), при недостаточном белковом питании (низкий уровень ИФР 1 и высокий уровень СТГ в сыворотке крови; при возобновлении нормального питания эти взаимоотношения нормализуются).

Выше указывалось, что психосоциальный (депривационный) нанизм характеризуется транзиторной или функциональной недостаточностью СТГ и возврат к нормальному полноценному питанию и соответствующей психосоциальной обстановке восстанавливает и нормализует секрецию гормона роста и скорость роста таких больных. Причем в последнее время различают депривационный синдром 1-го и 2-го типа. В патогенезе депривационного синдрома 1-го типа большее значение имеет компонент питания, тогда как для депривационного синдрома 2-го типа – психосоциальный компонент.

Дифференциально-диагностические признаки некоторых видов низкорослости приведены в табл. 3

Таблица 3

Лечение. При задержке роста, вызванной недостаточностью секреции СТГ, терапия направлена на увеличение роста больных (пожизненная заместительная терапия препаратами гормона роста) и коррекцию в случае наличия недостаточности секреции других тропных гормонов гипофиза. Необходимо назначение комплексной общеукрепляющей терапии, включающей полноценное питание с нормальным содержанием белков животного происхождения, овощей, фруктов. Показаны витамины, препараты кальция и фосфора. Следует обеспечить больным труд и учебу в соответствии с их физическим развитием, а также полноценный отдых.

Патогенетической является терапия гормоном роста человека, которая проводится пожизненно. До 1984-1986 гг. для этих целей использовался СТГ человека, полученный из гипофизов человека путем сложной химической экстракционной процедуры. В 1984 г. в Стенфордском университете скончался больной 20 лет, который с 3 до 17 лет лечился гормоном роста человека, полученным из гипофиза. Смерть наступила через 6 месяцев после появления первых неврологических признаков и атаксии. На аутопсии была диагностирована болезнь Крейцфельда-Якоба. В 1985 г. было опубликовано еще 3 летальных исхода (2 в США и 1 – в Великобритании), что послужило сигналом к детальному рассмотрению всех вопросов, связанных с применением СТГ человека, полученного из гипофизов человека. Результатом явилось запрещение клинического применения гормона роста, полученного из гипофизов человека, и с этого времени для лечения задержки роста используется только СТГ человека генноинженерной технологии. По данным S.D. Frasier и T.P. Foley (1994), к 1993 г. в мире было опубликовано 51 наблюдение, в которых больные длительное время получали гормон роста человека гипофизарного происхождения и которые скончались от болезни Крейцфельда-Якоба.

Гормон роста человека рекомбинантной (генноинженерной) технологии производства обычно назначается в дозе 0,05 мг/кг массы тела (или 0,1 ЕД/кг) 3 раза в неделю в виде подкожных или внутримышечных инъекций. Показано, что скорость всасывания и исчезновения введенного СТГ одинакова, а болезненность, сопровождающая инъекции СТГ, меньше при подкожном его введении. Поэтому более приемлемо подкожное введение препарата. На фоне такой терапии скорость роста увеличивается до 8-12 см в год по сравнению с 3,5-4 см, которые, как правило, наблюдаются до начала терапии СТГ. Правда, спустя 1-1,5 года от начала лечения скорость роста снижается и составляет 6-7 см в год. В последние годы показано, что скорость роста увеличивается и поддерживается на достаточном уровне при более интенсивной терапии: 0,05 мг/кг ежедневно вместо 3 раз в неделю. Такая тактика обусловлена подтверждением установленной многочисленными исследованиями связи “доза СТГ-ростовой эффект”. Ускорение роста при этом не сопровождается увеличением побочных эффектов. Некоторые авторы рекомендуют производить расчет дозы не на 1 кг массы тела, а на 1 м2 поверхности тела. Так, M. A. Preece (1990) рекомендует простую формулу, т.е. доза гормона на 1 м2 поверхности тела = 27 х дозу/кг массы тела. В период пубертата потребность в анаболических гормонах увеличивается, поэтому некоторые авторы справедливо считают, что в этот период дозу вводимого СТГ необходимо увеличивать в 1,5-2 раза. Для облегчения дозирования и введения СТГ в последнее время разработаны инъекционные шприц-ручки (подобные шприц-ручкам для введения инсулина). Фирма “Ново-Нордиск” (Дания) производит СТГ человека – нордитропин и шприц-ручки для его введения – ”Нордиджэкт Пэн”. Фирма ‘Каби Фармация” (Швеция) выпускает гормон роста человека-генотропин и шприц-ручки для его введения “Каби Пэн”. Помимо этого, гормон роста человека также рекомбинантной ДНК-технологии производят фирмы “Элай Лилли” (США) – хуматроп и “Арэс-Сероно” (Швейцария) – сайзен. Перечисленные препараты СТГ человека прошли клинические испытания в России и рекомендованы для клинического использования. Лечение гормоном роста человека относится к очень дорогому виду терапии. Стоимость 1 мг препарата составляет 40-50 ам. долларов. Зарубежные специалисты подсчитали, что ежегодно расходы на лечение одного больного составляют от 20 до 35 тыс. долларов. Хотя терапия гормоном роста не сопровождается серьезными побочными явлениями, тем не менее следует иметь в виду, что терапия СТГ может вызвать рост различных опухолей. В Японии зафиксировано увеличение частоты лейкемии у лиц, получающих лечение гормоном роста человека. Длительное время разрабатывались новые лекарственные формы для введения различных пептидных гормонов (инсулин, гормон роста и др.) альтернативными путями (интраназально, прием внутрь и др.), помимо традиционного парентерального пути введения. В последние годы опубликованы результаты успешных клинических исследований по применению различных препаратов в виде спрея. L. Hedin и соавт. (1993) успешно применили гормон роста человека в виде интраназального спрея. Рекомбинантный СТГ человека с усилителем (тауро-24, 25-дигидрофузидат натрия) проницаемости для слизистой носа применяли в дозе 0,2; 0,4 и 0,8 МЕ/кг массы тела. Все 3 интраназальных дозы СТГ приводили к повышению уровня гормона роста в сыворотке крови с пиком его уровня через 30 мин с последующим снижением до исходного уровня в течение 2-3 ч. Эти данные позволяют надеяться на прогресс в недалеком будущем в лечении заболеваний, связанных с недостаточностью секреции гормона роста.

В течение нескольких десятилетий для лечения больных с недостаточностью СТГ широко применялись анаболические стероиды. Лечебные дозы анаболических стероидов у некоторых больных повышали концентрацию СТГ в сыворотке крови, и нами (М.И. Балаболкин и Н.А. Зарубина, 1966) было высказано предположение, что в механизме ростового действия анаболических стероидов принимает участие эндогенный гормон роста, секреция которого усиливается под влиянием лечения. Хотя анаболические стероиды обладают незначительным андрогенным эффектом, тем не менее при длительном их применении у девочек могут наблюдаться признаки вирилизации, которые быстро проходят после отмены препарата. Однако появление методов получения соматотропного гормона гипофизарного, а затем генноинженерного происхождения, обладающих более выраженным ростстимулирующим действием, вытеснило анаболические стероиды из перечня средств, используемых в широкой клинической практике.

Успешный синтез соматолиберина позволил применять его как для диагностики недостаточности секреции СТГ, так и для лечения задержки роста, вызванной недостаточностью секреции соматолиберина. Еще в 1984 г. K. Tanako и соавт. показали, что у 11 из 24 больных с недостаточностью секреции СТГ имело место повышение его концентрации выше 5 нг/мл в ответ на введение соматолиберина, что указывало на гипоталамическую природу заболевания. В последующие годы были опубликованы результаты длительного применения соматолиберина в виде подкожных инъекций или постоянной пульсирующей терапии (P. Rochicchioli и соавт. 1986; M. Thorner и соавт., 1985) у таких больных, которые оказались очень обнадеживающими. Однако скорость роста у этих больных была достаточной, но несколько ниже по сравнению с лечением СТГ. Видимо, длительное применение соматолиберина приводило, по мнению авторов, к гиперстимуляции соматотрофов. Также существенной является и экономическая причина, так как стоимость соматолиберина значительно выше, чем гормона роста.

Генноинженерный ИФР 1 показан для лечения задержки роста больных, страдающих синдромом Ларон, которые не отвечают на СТГ. Клинический опыт применения этого препарата оказался эффективным (Z. Laron и соавт. 1992).

В 1984 г. было синтезировано несколько аналогов энкефалина, которые селективно симулировали секрецию гормона роста. Один из таких аналогов энкефалина, названный СТГ-высвобождающим пептидом-6, обладал выраженной способностью in vitro и in vivo стимулировать секрецию гормона роста. В последующем этот пептид получил название гексарелина. E. Ghigo и соавт. (1994) показали, что гексарелин при изучении его активности на добровольцах при внутривенном, подкожном, интраназальном введении и приеме внутрь обладал способностью стимулировать высвобождение гормона роста. При внутривенном введении способность гексарелина к стимуляции СТГ была в 2 раза выше по сравнению с соматолиберином. Интраназальное введение СТГ в дозе 20 мкг/кг массы тела способствовало повышению уровня гормона роста в сыворотке крови, сравнимое с тем, что наблюдалось после внутривенного введения гексарелина в дозе 1 мкг/кг массы тела. S. Loche и соавт. (1995), используя гексарелин у лиц, страдающих ожирением, задержкой роста и гипопитуитаризмом, установили, что повышение уровня гормона роста в сыворотке крови указанных больных было значительно выше, чем при введении соматолиберина.

C.Y. Bowers (1993) указывает, что СТГ-высвобождающий пептид-6 стимулирует секрецию СТГ механизмом, который не опосредуется ни через рецепторы к соматолиберину, ни через опиоидные рецепторы, так как сигнальные механизмы при этом отличаются от тех, которые опосредуют действие соматолиберина. Были выявлены специфические гипоталамические места связывания для этого пептида. В этой же лаборатории было установлено, что СТГ-высвобождающий пептид-6 влияет на высвобождение гормона роста синергически с соматолиберином. Если соматолиберин не эффективен при приеме внутрь, то СТГ-высвобождающий пептид-6 оказывает биологическое влияние и при приеме через рот. Гексарелин является аналогом СТГ-высвобождающего пептида-6, в молекуле которого D-триптофан замещен на его 2-метил дериват. Он более стабилен к ферментам, химикалиям, окислительной деградации, что увеличивает его биодоступность. V. Locatelli и соавт. (1994) показали, что СТГ-высвобождающий пептид-6 является сильным стимулятором экспрессии гена СТГ у соматолиберин-депривационных новорожденных крыс. Применение в клинике в течение 1-3 дней СТГ-высвобождающего пептида-6 приводило к усилению пульсирующего высвобождения СТГ. Таким образом, СТГ-высвобождающие пептиды увеличивают синтез гормона роста, его высвобождение и спонтанную секрецию. Возможность применения этих пептидов внутрь per os позволяет использовать их в диагностике и лечении задержки роста различной этиологии.

Недостаточность секреции гормона роста в 10-15% случаев сопровождается явлениями гипотироза различной степени выраженности, что диктует необходимость применения тироидных гормонов. Препаратом выбора является L-тироксин, который назначают из расчета 2-3 мкг/кг или около 100 мкг/м2 поверхности тела. Дозы препарата подбирают индивидуально, постепенно повышая их до получения эутироидного состояния и нормального уровня Т3 и Т4 в сыворотке крови.

В случаях недостаточности АКТГ требуется заместительная терапия глюкокортикоидами в дозе около 6-10 мг/м2. При этом следует иметь в виду, что глюкокортикоиды снижают ростусиливающую активность гормона роста. При стрессовых состояниях (травма, операция и др.) суточная доза глюкокортикоидов должна быть увеличена.

Снижение и недостаточность секреции гонадотропинов требует соответствующей заместительной терапии. У девочек при костном возрасте 11-12 лет назначают энитил-эустрадиол в суточной дозе 0,1 мкг/кг внутрь; у мальчиков такого же возраста рекомендуют тестостерон внутримышечно из расчета 50-100 мг/м2 поверхности тела в месяц. L. Adan и соавт. (1994) установили, что рост мальчиков с конституциональной задержкой пубертата зависит от объема тестикул и уровня тестостерона в плазме крови, но не от уровня СТГ, ИФР 1 или уровня белка-3, связывающего ИФР 1. Уровень тестостерона в плазме крови, необходимый для ускорения роста, должен быть выше 3,5 нмоль/л. Это соответствует результатам работы G.B. Kletter и соавт. (1993), которые установили, что в период пубертата у мальчиков наивысшая скорость роста сочеталась с индексом объема тестикул 9,6±0,3 см2 и уровнем тестостерона в плазме – 6,6±0,7 нмоль/л. У некоторых мальчиков с гипопитуитаризмом при обследовании выявляется микропенис. L. Underwood и J. Van Wyk (1994) рекомендуют назначать тестостерон энантат по 50 мг внутримышечно однократно и оценивать результат через месяц. Если рост полового члена незначительный, то следует повторить указанную дозу тестостерона еще 2-3 раза.

Что касается девочек, то и у них небольшое увеличение эстрадиола в плазме ускоряет скорость роста в пубертатном периоде. Исследования ряда авторов четко показывают, что половые стероиды имеют наибольшее влияние на инициацию ускорения пубертатного роста по сравнению с СТГ или ИФР 1.

Помимо назначения половых стероидов, целесообразно назначение гонадотропинов. Мальчикам назначают хорионический гонадотропин в дозе 1000-1500 ЕД 2-3 в неделю в течение 3 мес с последующим перерывом на 8-9 мес. При этом происходит стимуляция интерстициальных эндокриноцитов (гландулоцит яичка, клетки Лейдига) и увеличение секреции андрогенов. При неполном эффекте от применения хорионического гонадотропина назначают метилтестостерон в дозе 5 мг в день сублингвально или препараты тестостерона внутримышечно 25 мг, каждые 15 дней, которые не уменьшают (ингибируют) финальный рост.

Девочкам в возрасте старше 16 лет лечение эстрогенами и препаратами гестагенного действия начинают циклами. В течение первых 16-20 дней каждого месяца применяют эстрогены (микрофоллин по 20 мкг в день или этинилэстрадиол по 0,05-0, 1 мг 2 раза в день), а во второй фазе цикла – гестагенные препараты (прогестерон по 5-10 мг в день внутримышечно или прегнин по 10-30 мг под язык 3 раза в день).

После закрытия зон роста больным гипогонадизмом рекомендуются половые гормоны в терапевтических дозах. Больным мужского пола назначают препараты тестостерона пролонгированного действия: сустанон-250 по 1 ампуле 1 раз в 3-4 недели, тестостерон пропионат по 50 мг 2-3 раза в неделю, тестенат 100 мг 1 раз в 7-10 дней.

Больным женского пола проводят циклическую терапию половыми гормонами, как указано выше, но при этом увеличивают дозу эстрогенов: этинилэстрадиол (микрофоллин) по 50-100 мкг в день или 1 мл 0,1% раствора эстрадиола дипропионата через 2-3 дня внутримышечно. При такой терапии у больных как мужского, так и женского пола появляются вторичные половые признаки. Эта терапия проводится длительно в течение многих лет, а у женщин – вплоть до наступления климакса.

Необходимо подчеркнуть, что при лечении СТГ следует избегать применения глюкокортикоидов, так как они полностью блокируют ростовое действие СТГ. Только при выраженной гипогликемии и других проявлениях недостаточности коры надпочечника необходимо назначать небольшие дозы кортикостероидов.

Следует отметить, что эффект от терапевтических доз СТГ отсутствует или незначительно выражен при лечении больных, страдающих синдромом Шерешевского-Тернера, а также при конституциональной низкорослости, рахите, резистентном к витамину D, дисплазии метафизов, уремии, ахондроплазии, нейрофиброматозе.

Прогноз. Зависит от этиологии заболевания.

Лечение больных, страдающих недостаточностью СТГ, длительное и должно проводиться с учетом их физического состояния и психики. Как правило, на фоне увеличения роста и развития организма под влиянием комплексной терапии изменяется и психическое состояние больных. Лечащий врач должен помочь пациентам в выборе профессии, учитывая, что, несмотря на замедление физического развития, интеллект, как правило, сохранен.