(Гипоренинемический гиперальдостеронизм,синдром Конна)

В 1955 г. Конн описал синдром, сопровождающийся артериальной гипертонией и снижением уровня калия в сыворотке крови, развитие которого связано с аденомой коры надпочечников, секретирующей альдостерон. Эта патология получила название синдрома Конна.

Среди страдающих артериальной гипертонией 0,5-1,5% составляют больные, у которых причиной гипертонии является первичный альдестеронизм. Первичный альдостеронизм встречается чаще у женщин, чем у мужчин (соотношение 3:1), в возрасте 30-40 лет.

Выше отмечалось, что альдостерон секретируется клубочковой зоной коры надпочечников со скороcтью 60-190 мкг в сутки. Секреция альдостерона в организме контролируется ренин-ангиотензиновой системой вместе с ионами калия, предсердным найтрийуретическим гормоном и дофамином. Альдостерон оказывает свое специфическое действие через минералокортикоидный рецептор, который экспрессируется в клетках эпителия, осуществляющих транспорт натрия (эпителиальные клетки дистального отдела нефрона, дистального отдела толстого кишечника, прямой кишки, слюнных и потовых желез). Исследованиями показано, что минералокортикоидный рецептор существует в a- и b-изоформах, которые присутствуют в дистальных отделах почечных канальцев, в кардиомиоцитах, в энтероцитах слизистой толстого кишечника, кератиноцитах и потовых железах, но мРНК этих изоформ различается 2-м экзоном в тканях-мишенях к альдостерону. M-Ch. Zennaro и соавт. (1997) впервые показали,что функциональный гиперминералокортицизм сочетается со снижением экспрессии b-изоформы рецептора у 2 больных с синдромом Конна и Лиддла, тогда как нормальная его экспрессия была обнаружена у одного больного с псевдогипоальдостеронизмом. По мнению авторов, b-изоформа рецептора осуществляет механизм “обратной регуляции” независимо от уровня альдостерона в случаях положительного баланса натрия.

Этиология и патогенез. Установлено, что в 60% случаев первичный альдостеронизм обусловлен аденомой коры надпочечника, которая, как правило, бывает односторонней, размером не более 4 см. Рак надпочечника как причина альдостеронизма встречается, по данным различных авторов, от 0,7 до 1,2%. Множественные и двусторонние аденомы встречаются исключительно редко. Около 30-43% всех случаев первичного альдостеронизма относится к идиопатическому альдостеронизму, развитие которого связано с двусторонней мелко- или крупноузелковой гиперплазией коры надпочечников. Указанные изменения обнаруживаются в клубочковой зоне гиперплазированных надпочечников, где секретируется избыточное количество альдостерона, являющегося причиной развития артериальной гипертензии, гипокалиемии и снижения ренина в плазме крови.

Если при наличии аденомы (синдром Конна) биосинтез альдостерона не зависит от секреции АКТГ, то при мелко- или крупноузелковой гиперплазии коры надпочечников образование альдостерона контролируется АКТГ.

Сравнительно редко причиной первичного альдостеронизма является злокачественная опухоль коры надпочечников. Исключительно редкая форма первичного альдостеронизма – альдостеронизм в сочетании с двусторонней мелкоузелковой гиперплазией коры надпочечников, при котором прием глюкокортикоидов приводит к снижению артериального давления и воссстановлению обмена калия (дексометазонзависимая форма).

Клиническая картина. Основным и постоянным симптомом первичного альдостеронизма является стойкая артериальная гипертензия, иногда сопровождающаяся сильными головными болями в лобной области. Развитие гипертензии связано с повышением под влиянием альдостерона реабсорбции натрия в почечных канальцах, что приводит к увеличению объема внеклеточной жидкости, повышению общего содержания натрия в организме, увеличению объема внутрисосудистой жидкости, отеку сосудистой стенки, которая становится патологически восприимчивой к прессорным влияниям, и к стойкому повышению артериального давления. Почти во всех случаях первичный альдостеронизм протекает с гипокалиемией вследствие избыточной потери калия почками под влиянием альдостерона. Полидипсия и полиурия в ночное время наряду с нервно-мышечными проявлениями (слабость, парестезии, приступы миоплегии) являются обязательными компонентами гипокалиемического синдрома. Полиурия достигает 4 л в сутки. Никтурия, низкая относительная плотность (удельный вес) мочи, щелочная ее реакция и умеренная протеинурия являются следствием калиопенической нефропатии.

Почти у половины больных выявляется нарушение толерантности глюкозы, сочетающееся со снижением уровня инсулина в крови, что может быть связано с гипокалиемией. Характерно для первичного альдостеронизма нарушение сердечного ритма, развитие парезов и даже тетании после приема тиазидовых диуретиков, применяемых для лечения гипертонии, усиливающих выделение калия с мочой и провоцирующих таким образом развитие тяжелой гипокалиемии.

Диагноз и дифференциальная диагностика. Предположение о возможности первичного альдостеронизма основывается на наличии у больного постоянной гипертензии, сочетающейся с приступами гипокалиемии, протекающей с характерными нервно-мышечными признаками. У больных с первичным альдостеронизмом приступ гипокалиемии (ниже 3 ммоль/л) может быть вызван, как уже отмечалось, приемом тиазидовых диуретиков. Содержание альдостерона в крови и его экскреция с мочой увеличены, а активность ренина плазмы крови низкая.

Кроме того, для дифференциальной диагностики заболевания применяются следующие пробы.

Проба с нагрузкой натрием. Больной в течение 3-4 дней принимает ежедневно до 200 ммоль хлорида натрия (9 таблеток по 1 г). У практически здоровых лиц с нормальной регуляцией секреции альдостерона уровень калия сыворотки крови останется без изменений, тогда как при первичном альдостеронизме содержание калия в сыворотке крови снизится до 3-3,5 ммоль/л.

Проба с нагрузкой спиронолактоном. Проводится для подтверждения развития гипокалиемии вследствие избыточной секреции альдостерона. Больной, находящийся на диете с нормальным содержанием хлорида натрия (около 6 г в сутки), в течение 3 дней получает антагонист альдостерона – альдактон (верошпирон) по 100 мг 4 раза в день. На 4-й день в сыворотке крови определяют содержание калия, и повышение его крови более чем на 1 ммоль/л по сравнению с исходным является подтверждением развития гипокалиемии вследствие избытка альдостерона.

Проба с фуросемидом (лазикс). Больной принимает внутрь 80 мг фуросемида, и через 3 ч берут кровь для определения уровня ренина и альдостерона. В период пробы больной находится в вертикальном положении (ходит). Перед проведением пробы больной должен находиться на диете с нормальным содержанием хлорида натрия (около 6 г в сутки), в течение недели не получать никаких гипотензивных препаратов и в течение 3 нед. не принимать диуретики. При первичном альдостеронизме наблюдается значительное повышение уровня альдостерона и снижение концентрации ренина в плазме крови.

Проба с капотеном (каптоприлом). Утром у больного берут кровь для определения содержания альдостерона и рениновой активности в плазме. Затем больной принимает внутрь 25 мг капотена и в течение 2 ч находится в сидячем положении, после чего у него повторно берут кровь для определения содержания альдостерона и рениновой активности. У больных с эссенциальной гипертензией, так же как и у здоровых, отмечается снижение уровня альдостерона вследствие угнетения конверсии ангиотензина I в ангиотензин II, в то время как у больных с первичным альдостеронизмом концентрация альдостерона и рениновая активность альдостерона, как правило, выше 15 нг/100 мл, а отношение альдостерон/рениновая активность более 50.

Проба с неальдостероновыми минералокортикоидами. Больной принимает 400 мкг 9a-фторкортизолацетата в течение 3 дней или 10 мг дезоксикортикостеронацетата в течение 12 ч. Уровень альдостерона в сыворотке крови и экскреция его метаболитов с мочой при первичном альдостеронизме не изменяется, тогда как при вторичном – значительно уменьшается. В исключительно редких случаях наблюдается некоторое снижение уровня альдостерона в крови и при альдостеромах.

Определение уровня альдостерона в сыворотке крови в 8 ч утра и в 12 ч дня показывает, что при альдостероме содержание альдостерона в крови в 12 ч дня ниже, чем в 8 ч утра, тогда как при мелко- или крупноузелковой гиперплазии концентрация его в указанные периоды почти не изменяется или незначительно выше в 8 ч утра.

Для выявления альдостеромы используется ангиография с селективной катетеризацией надпочечниковых вен и определением альдостерона в оттекающей крови, а также КТ, МР-томография и сканирование надпочечников с использованием 131I-йодохолестерина или других изотопов (см. выше).

Дифференциальная диагностика первичного альдостеронизма проводится в первую очередь со вторичным альдостеронизмом (гиперренинемический гиперальдостеронизм). Под вторичным альдостеронизмом понимают состояния, при которых повышенное образование альдостерона связано с длительной стимуляцией его секреции ангиотензином II. Для вторичного альдостеронизма характерно повышение уровня ренина, ангиотензина и альдостерона в плазме крови.

Активизация ренин-ангиотензиновой системы происходит вследствие уменьшения эффективного объема крови при одновременном увеличении отрицательного баланса хлорида натрия.

Вторичный альдостеронизм развивается при нефротическом синдроме, циррозе печени в сочетании с асцитом, идиопатических отеках, которые часто встречаются у женщин в период пременопаузы, застойной сердечной недостаточности, почечном канальцевом ацидозе, а также при синдроме Бартера (карликовость, задержка умственного развития, наличие гипокалиемического алкалоза при нормальном артериальном давлении). У больных с синдромом Бартера выявляются гиперплазия и гипертрофия юкстагломерулярного аппарата почек и гиперальдостеронизм. Избыточная потеря калия при этом синдроме связана с изменениями в восходящей части почечных канальцев и первичным дефектом в транспорте хлоридов. Подобные изменения развиваются также при длительном применении мочегонных. Все перечисленные выше патологические состояния сопровождаются увеличением уровня альдостерона, артериальное давление, как правило, не повышено.

При опухолях, продуцирующих ренин (первичный ренинизм), включая опухоли Вильмса (нефробластома) и др., вторичный альдостеронизм протекает с артериальной гипертензией. После нефрэктомии ликвидируется как гиперальдостеронизм, так и гипертензия. Злокачественная гипертония с поражением сосудов почек и сетчатки часто сочетается с повышением секреции ренина и вторичным альдостеронизмом. Повышение образования ренина связано с развитием некротического артериолита почек.

Наряду с этим при артериальной гипертензии вторичный альдостеронизм часто наблюдается у больных, получающих длительное время тиазидовые диуретики. Поэтому определение уровня ренина и альдостерона в плазме крови необходимо производить лишь через 3 нед или более после отмены диуретиков.

Длительный прием контрацептивов, содержащих эстрогены, приводит к развитию артериальной гипертензии, увеличению уровня ренина в плазме крови и вторичному альдостеронизму. Считается, что увеличение образования ренина при этом связано с непосредственным влиянием эстрогенов на паренхиму печени и увеличением синтеза белкового субстрата – ангиотензиногена.

При дифференциальной диагностике необходимо иметь в виду так называемый псевдоминералокортикоидный гипертензивный синдром, сопровождающийся артериальной гипертензией, снижением содержания калия, ренина и альдостерона в плазме крови и развивающийся при избыточном приеме препаратов глицирризиновой кислоты (глицирам, глициринат натрия), содержащейся в корневищах солодки уральской или солодки голой. Глицирризиновая кислота стимулирует реабсорбцию натрия в почечных канальцах и способствует избыточному выведению калия с мочой, т.е. эффект действия этой кислоты идентичен влиянию альдостерона. Прекращение приема препаратов глицирризиновой кислоты приводит к обратному развитию синдрома. В последние годы уточнен механизм минералокортикоидного действия препаратов солодки. Установлено, что 18b-глицирретиновая кислота является основным метаболитом глицирризиновой кислоты и сильным ингибитором 11b-гидроксистероидной дегидрогеназы, которая катализирует окисление 11b-гидроксикортикостероидов (у человека – кортизол) в их неактивные соединения – 11-дегидрометаболиты. При длительном приеме препаратов солодки происходит увеличение отношения кортизол/кортизон и тетрагидрокортизол/тетрагидрокортизол как в плазме, так и в моче. Альдостерон и 11b-гидроксикортикостероиды имеют практически идентичную аффинность к a-минералокортикоидным рецепторам (рецепторы I типа) и при фармакологическом угнетении 11b-гидроксистероидной дегидрогеназы (прием препаратов солодки) или при генетической недостаточности данного фермента наблюдаются признаки явного избытка минералокортикоидов. S. Krahenbuhl и соавт. (1994) изучали кинетику в организме 500, 1000 и 1500 мг 18b-глицирретиновой кислоты. Установлена четкая корреляция дозы препарата с уменьшением концентрации кортизона и увеличением отношения кортизол/кортизон в плазме крови. Кроме того, многократные дозы по 1500 мг 18b-глицирретиновой кислоты могут приводить к постоянному угнетению 11b-гидроксистероидной дегидрогеназы, тогда как ежедневная доза препарата по 500 мг или менее вызывает только преходящее угнетение фермента.

Синдром Лиддла – наследственное заболевание, сопровождающееся повышенной реабсорбцией натрия в почечных канальцах с последующим развитием артериальной гипертензии, снижением содержания калия, ренина и альдостерона в крови.

Прием или избыточное образование дезоксикортикостерона в организме приводит к задержке натрия, избыточной экскреции калия и гипертензии. При врожденном нарушении биосинтеза кортизола дистальнее 21-гидроксилазы, а именно при недостаточности 17a-гидроксилазы и 11b-гидроксилазы происходит избыточное образование дезоксикортикостерона с развитием соответствующей клинической картины (см.ранее).

Избыточное образование 18-гидрокси-11-дезоксикортикостерона имеет определенное значение в генезе гипертензии у больных с синдромом Иценко-Кушинга, при недостаточности 17a-гидроксилазы, первичном альдостеронизме и у лиц с артериальной гипертензией, у которых содержание ренина в плазме крови снижено. Уменьшение образования 18-гидрокси-11-дезоксикортикостерона наблюдается после приема дексаметазона в суточной дозе 1,5 мг в течение 3-6 нед.

Артериальная гипертензия встречается также при увеличении секреции 16b-гидроксидегидроэпиандростерона, 16a-дигидрокси-11-дезоксикортикостерона, а также при повышении содержания дегидроэпиданростерон-сульфата в сыворотке крови.

Необходимо указать, что среди лиц, страдающих гипертонической болезнью, 20-25% составляют больные с низким содержанием ренина в плазме крови (низкоренинная артериальная гипертензия). Считается, что в генезе гипертонии ведущее место принадлежат повышению минералокортикоидной функции коры надпочечников. Применение ингибиторов стероидогенеза у больных гипертензией с низким содержанием ренина приводило к нормализации артериального давления, тогда как у больных гипертензией с нормальным содержанием ренина такое лечение было неэффективным. Более того, нормализация артериального давления наблюдалась у таких больных после двусторонней тотальной адреналэктомии. Не исключено, что гипертензия с низким содержанием ренина является гипертензивным синдромом, развивающимся в результате избытка секреции еще не идентифицированных минералокортикоидов.

Лечение. В тех случаях, когда причиной первичного альдостеронизма является альдостерома, производится односторонняя адреналэктомия или удаление опухоли. Предоперационная терапия антагонистами альдостерона (верошпирон и др.) позволяет снизить артериальное давление, восстановить содержание калия в организме, а также нормализовать ренин-антиотензии-альдостероновую систему, функция которой угнетается при этом заболевании.

При первичном альдостеронизме в сочетании с двусторонней мелко- или крупноузелковой гиперплазией коры надпочечников показана двусторонняя тотальная адреналэктомия с последующей заместительно терапией глюкокортикоидами. В предоперационном периоде таким больным проводится лечение гипотензивными препаратами в сочетании с верошпироном. Некоторые исследователи при идиопатическом гиперальдостеронизме отдают предпочтение терапии спиронолактонами и лишь при ее неэффективности рекомендуют прибегать к хирургическому вмешательству. Необходимо иметь в виду, что верошпирон и другие антагонисты альдостерона обладают антиандрогенными свойствами и при длительном их применении у мужчин развиваются гинекомастия и импотенция, которая часто наблюдается при дозах верошпирона свыше 100 мг в день и длительности применения более 3 мес.

У больных с идиопатической гиперплазией коры надпочечников помимо спиронолактонов рекомендуется также амилорид по 10-20 мг в сутки. Показаны также петлевые диуретики (фуросемид). Дополнительное применение блокаторов кальциевых каналов (нифедипин) оказывает положительное влияние посредством ингибирования секреции альдостерона и прямого дилатирующего влияния на артериолы.

Для профилактики острой надпочечниковой недостаточности при удалении альдостеромы, особенно в случае двусторонней адреналэктомии, необходима соответствующая терапия глюкортикоидами (см.выше). Дексаметазонзависимая форма гиперальдостеронизма не требует оперативного вмешательства, и, как правило, терапия дексаметазоном в дозе 0,75-1 мг в день приводит к стойкой нормализации артериального давления, обмена калия и секреции альдостерона.