Выше отмечалось, что надпочечник представляет собой эндокринную железу, состоящую из коркового и мозгового слоя, каждый в свою очередь также является самостоятельной эндокринной железой. Они отличаются друг от друга морфологией, гистологической структурой, секрецией различных групп гормонов и происхождением. Если корковое вещество надпочечника начинает формироваться на 4-5-й неделе внутриутробного развития из мезодермальных клеток, расположенных медиально от урогенитальной бороздки, в течение последующих нескольких недель эти клетки пенетрируют вышерасположенную ретроперитонеальную мезенхиму и образуют корковое вещество надпочечника.

Мозговой слой надпочечника является производным эктодермальных клеток нервного гребешка и первичных клеток симпатической нервной системы – симпатогоний. Последние на 5-й неделе беременности дифференцируются в нейробласты, которые мигрируют вентрально от нервного гребешка и образуют паравертебральные и преаортальные симпатические ганглии, в которых нейробласты затем дифференцируются в феохромобласты и в феохромоциты. На 6-й неделе беременности определенная часть симпатогоний мигрирует вдоль центральной вены и проникает в эмбриональную кору надпочечника, образуя его мозговой слой, который отчетливо определяется на 8-й неделе беременности. Симпатогонии здесь дифференцируются в феохромобласты, постепенно созревающие в феохромоциты или хромаффинные катехоламинсекретирующие клетки. На 12-й неделе развития в указанных клетках выявляются секреторные гранулы. После рождения вненадпочечниковые хромаффинные клетки подвергаются обычно инволюции, но могут постоянно персистировать около чревной и мезентериальной артерий. Так называемый орган Цукеркандля локализуется около нижней мезентериальной артерии, представляет собой скопление вненадпочечниковых хромаффинных клеток и может быть источником для образования вненадпочечниковой феохромоцитомы.

Феохромоцитома – опухоль хромаффинной ткани, секретирующая избыточное количество катехоламинов. Последние по химической структуре представляют собой производные пирокатехина-3,4-диоксифенола или катехола, откуда и произошло название всей группы гормонов, содержащих это соединение. Заболевание встречается в любом возрасте, но чаще в 25-50 лет. В детском возрасте феохромоцитома чаще встречается у мальчиков.

В литературе описано несколько случаев заболевания в одной семье, в которых прослеживается аутосомно-доминантный тип наследования. Опухоли мозгового слоя надпочечников могут быть множественными, двусторонними, сочетающимися с медуллярным раком щитовидной железы и аденомой околощитовидных желез – гиперпаратироз (синдром Сиппля или МЭН типа IIa). Феохромоцитома нередко сочетается с медуллярным раком щитовидной железы, нейромами слизистых, ганглионейромами кишечника, гиперпаратирозом, Марфано-подобным синдромом (МЭН IIb или III).

Показано, что в наследовании заболевания участвует RET протоонкоген, который локализуется на 10-й хромосоме, и при cиндроме МЭН II обнаружена мутация в 10-м и 11-м экзоне этого гена. N. Lindor и соавт. (1995) изучали мутацию в 10-м, 11-м и 16-м экзоне RET протоонкогена у 29 больных с феохромоцитомой, но без наличия других компонентов синдрома МЭН II и лишь у 3 из 29 больных (10%) были выявлены мутации в 1 из 3 экзонов. Авторы считают, что соматические мутации RET протоонкогена имеют незначительное влияние на туморогенез спорадических феохромоцитом.

Феохромоцитома может развиваться из хромаффинной ткани как мозгового слоя надпочечников (90%), так и вненадпочечниковой локализации (симпатическая цепочка от шеи до полости таза, часто орган Цукеркандля, располагающийся в месте бифуркации аорты, стенки мочевого пузыря и др.).

Некоторые авторы предлагают феохромоцитомы вненадпочечниковой локализации называть параганглиомами. Феохромоцитомы вненадпочечниковой локализации чаще встречаются у детей.

Феохромоцитома является причиной повышения артериального давления в 0,4-0,6% всех случаев артериальной гипертонии.

Феохромоцитомы – обычно инкапсулированные, хорошо васкуляризированные опухоли диаметром от 1 до 12-14 см и массой от 1 до 60 г. Встречаются опухоли больших размеров. Гормональная активность новообразования не зависит от его размеров. На разрезе в опухоли обнаруживаются участки некроза, очаги кровоизлияний серо-коричневого цвета. Гистологическая опухоль состоит из клеток мозгового слоя надпочечников, клетки хорошо окрашиваются солями хрома в коричневый цвет вследствие окисления катехоламинов, находящихся в гранулах цитозола. Опухоли (феохромоцитомы) могут быть злокачественными, но метастазы встречаются редко.

Клиническая картина. Обусловлена избыточной секрецией катехоламинов. Основными симптомами болезни являются артериальная гипертензия, гиперметаболизм и гипергликемии. Феохромоцитома надпочечниковой локализации секретирует адреналин и норадреналин, тогда как опухоль вненадпочечниковой локализации – только ноадреналин, который, как известно, в значительно меньшей степени влияет на обмен веществ и гликогенолиз.

Наиболее постоянный симптом феохромоцитомы – артериальная гипертензия, которая протекает пароксизмально, когда в период криза отмечается резкое повышение артериального давления с его нормализацией в межприступный период. Несколько реже встречается форма, характеризующаяся постоянным повышением артериального давления, на фоне которого развиваются кризы. Кроме того, феохромоцитома может протекать без кризов со стабильно высокой артериальной гипертензией.

Криз при феохромоцитоме возникает спонтанно, иногда его развитие провоцируется переохлаждением, физическим или эмоциональным напряжением, резким движением, пальпированием опухоли, приемом алкоголя или лекарств, таких, как гистамин или некоторые анестетики. Частота приступов различная: от 10 – 15 кризов в день до одного в течение нескольких месяцев. Продолжительность приступа также неодинакова – от нескольких минут до 2-3 дней.

Наряду с повышением артериального давления криз при феохромоцитоме характеризуется рядом нервно-психических и обменных нарушений: головная боль, нарушения зрения, потливость, беспокойство, чувство страха, раздражительность, тремор, сердцебиение, одышка, тошнота, рвота, боль в животе, груди, побледнение или покраснение лица. Криз может быть причиной смерти, которая наступает вследствие кровоизлияния в мозг, фибрилляции желудочков или острой сердечной недостаточности с отеком легких.

Криз заканчивается так же быстро, как и начинается. Артериальное давление возвращается к исходным величинам, бледность кожных покровов сменяется покраснением, иногда наблюдаются профузное потоотделение и избыточная секреция слюнных желез. Выделяется до 5 л светлой мочи с низкой относительной плотностью. После приступа длительное время сохраняется общая слабость, разбитость.

Симптомы гиперметаболизма и нарушения углеводного обмена обусловлены избытком секреции адреналина и его влиянием на ускорение обменных процессов, увеличение гликогенолиза и липолиза. Такие симптомы, как повышенный основной обмен, тахикардия, потливость, диарея, похудание, встречающиеся при феохромоцитоме, служат проявлением гиперметаболизма и не связаны с нарушением функции щитовидной железы.

Наряду с этим у больных часто выявляется нарушение толерантности к углеводам вплоть до развития диабета. В период криза наблюдается лейкоцитоз 1,0-3,0•106 (10 000-30 000) с эозинофилией и лимфоцитозом, а также гипергликемия.

Диагноз и дифференциальная диагностика. При дифференциальной диагностике феохромоцитомы и гипертонической болезни кризового течения необходимо учитывать следующие симптомы:

1) повышение основного обмена при феохромоцитоме при нормальных показателях функции щитовидной железы;

2) похудание на 6-10 кг, а в некоторых случаях до 15% и более от идеальной массы тела;

3) молодой возраст больных и длительность гипертензии не более 2 лет, а также парадоксальная реакция артериального давления на применение ганлиоблокаторов;

4) нарушение толерантности к углеводам.

P. Plouin и соавт. (1988) при тщательном анализе историй болезни 2585 больных гипертензией показали, что наличие головной боли, сердцебиения и потливости у таких больных является высоко специфическим (93,8%) и чувствительным (90,9%) критерием для диагноза феохромоцитомы. Частыми симптомами при гипертоническом пароксизме, вызванном наличием феохромоцитомы, у больных являются также бледность кожных покровов, беспокойство. Сравнительно часто встречаются запоры.

Правильной диагностике заболевания помогает проведение специальных проб. Пробы на провокацию приступа применяются при пароксизмальной форме гипертензии. Проба с гистамином проводится при исходном нормальном артериальном давлении. Больному, находящемуся в горизонтальном положении, измеряют артериальное давление, затем вводят внутривенно 0,05 мг гистамина в 0,5 мл изотонического раствора хлорида натрия и измеряют артериальное давление каждую минуту в течение 15 мин. В первые 30 с после введения гистамина артериальное давление может снизиться, но в дальнейшем наблюдается его увеличение. Повышение цифр на 60/40 мм рт. ст. против исходных в течение первых 4 мин после введения гистамина указывает на наличие феохромоцитомы. При проведении пробы с гистамином в случае чрезмерного повышения артериального давления (проведение пробы допустимо при исходно нормальном артериальном давлении) больному необходимо ввести a-адреноблокаторы фентоламин или тропафен.

Проба с тирамином. Проводится в тех же условиях, что и проба с гистамином. Вводят 1 мг тирамина внутривенно, и повышение в течение 2 мин систолического давления на 20 мм рт. ст. и более позволяет заподозрить наличие феохромоцитомы.

Проба с глюкагоном. Проводится натощак и при тех же условиях: 0,5 или 1 мг глюкагона вводят внутривенно, артериальное давление измеряют каждые 30 с в течение 10 мин. Результаты пробы такие же, как при введении гистамина и тирамина.

Проба с клофелином (клонидином). Больному, находящемуся в лежачем положении в отдельной комнате, в вену вводят катетер и через 30 мин берут кровь для определения количества норадреналина и катехоламинов в плазме. Затем больной принимает внутрь 0,3 мг клофелина и через 3 ч повторно производят забор крови для определения содержания указанных гормонов. У больных с феохромоцитомой содержание гормонов в плазме крови после приема клофелина не изменяется, тогда как у больных с эссенциальной гипертензией уровень норадреналина снижается до нормы и даже ниже.

E. Grossman и соавт. (1991) предложили клофелин-глюкагоновую пробу. До и через 3 ч после приема клофелина (клонидина) из расчета 0,3 мг/кг берут кровь для определения содержания в плазме адреналина, норадреналина, дофамина, дофа, дигидроксифенилгликола и 3,4-дигидроксифенилуксусной кислоты. После этого вводится 1 мг глюкагона и через 2 минуты вноь берут кровь для определения уровня катехоламинов в плазме. Клонидин, как указывалось выше, снижает концентрацию, тогда как глюкагон повышает содержание норадреналина в плазме крови. Авторы рекомендуют использовать эту пробу у больных лишь с незначительно повышенным базальным уровнем катехоламинов в плазме крови.

При постоянной гипертензии и артериальном давлении не ниже 160/110 мм рт. ст. применяется проба с a-адреноблокаторами фентоламином (регитин) или тропафеном. В тех же условиях, что и при проведении пробы с гистамином, вводят внутривенно 5 мг фентоламина или 1 мл 1% либо 2% раствора тропафена. Снижение артериального давления в течение 5 мин на 40/25 мм рт.ст. по сравнению с исходным позволяет заподозрить наличие феохромоцитомы. Следует учитывать, что после применения a-адреноблокаторов возможно развитие ортостатического коллапса, поэтому после проведения пробы больные в течение 11/2-2 ч должны лежать.

Большое диагностическое значение при феохромоцитоме придается гормональным исследованиям: определению уровня катехоламинов в плазме крови и в моче. Содержание катехоламинов в плазме составляет 100-500 нг/л, тогда как при феохромоцитоме их уровень повышается до 800-1000 нг/л, а в период криза – в 20-30 раз. Во время проведения пробы с гистамином концентрация катехоламинов в плазме увеличивается в 5-15 раз.

Повышение уровня катехоламинов в крови сопровождается увеличением экскреции с мочой как катехоламинов, так и их метаболитов – метадреналина и метнорадреналина. В норме за сутки экскретируется с мочой до 100 мкг катехоламинов, причем 15-17 мкг приходится на адреналин и 65-68 мкг – на норадреналин. В период приступа экскреция катехоламинов превышает 200 мкг за 24 ч. Особенно показательно сравнение содержания катехоламинов в порции мочи, собранной до приступа, и их уровень в порции мочи, собранной после приступа. Уровень катехоламинов и их метаболитов изменяется в несколько десятков раз.

Использование высокоэффективной хроматографии под высоким давлением для определения общих катехоламинов и их фракций в моче является чувствительным и специфическим тестом для диагностики феохромоцитомы. При использовании этого метода в 95% случаев заболевания удается определить повышенную экскрецию катехоламинов в 2 раза и более.

Наряду с этим изменяется и увеличивается экскреция с мочой метаболитов катехоламинов и, в частности, ванилилминдальной кислоты, выделение которой за сутки в норме составляет около 7 мг. Необходимо подчеркнуть, что больные не менее чем за 48 ч до обследования не должны получать шоколад, кофе, чай, мороженое, вещества, содержащие ванильную кислоту, иначе результаты будут недостоверными. Прием некоторых препаратов – a-метилдофа, хлорпромазина и бензодиазепинов могут быть причиной ложноположительных результатов.

Важным в дифференциальной диагностике феохромоцитомы и эссенциальной гипертонии является определение содержания хромогранина-А в сыворотке крови (M. Canale и E. Bravo, 1994). Хромогранин-А высвобождается из мозгового слоя надпочечников и симпатических нейрональных гранул вместе с катехоламинами. Хромогранин-А является также маркером пептидобразующих нейроэндокринных опухолей. Изучая содержание этого гормона в сыворотке крови у 44 практически здоровых лиц, 50 больных с подтвержденным диагнозом феохромоцитомы и 82 больных с эссенциальной гипертонией, указанные исследователи установили, что одновременное определение катехоламинов и хромогранина-А в сыворотке крови повышает специфичность метода до 95%, точность – до 88% и положительное предсказание диагноза – до 91%. Уровень хромогранина-А в сыворотке крови значительно повышен у больных феохромоцитомой, тогда как у больных с эссенциальной гипертонией он может незначительно превышать его содержание у практически здоровых лиц. Содержание хромогранина-А, а также нейропептида Y в плазме крови и катехоламинов в тромбоцитах более постоянно, чем уровень катехоламинов в плазме, и, видимо, эти методы заменят в будущем широко применяемые в настоящее время методы определения катехоламинов в крови и моче.

Для определения локализации опухоли применяются методы, перечисленные выше и используемые для выявления альдостеромы (УЗИ, КТ или МР-томография, сканирование надпочечников через 48-72 ч после инъекции 131I-метайодобензилгуанидина, катетеризация нижней полой вены и взятие на разных уровнях проб крови для определения содержания катехоламинов). Следует указать, что сканирование с 131I-метайодбензилгуанидином успешно применяется как для диагностики феохромоцитомы, так и нейробластомы.

Лечение. Хирургическое. При феохромоцитомном кризе рекомендуется парентеральное введение фентоламина (тропафена, регитина) по 2-4 мг каждые 5-10 мин до купирования криза. Отмечен положительный эффект и от применения нитропруссида. Если цель достигнута, адренолитики в такой же дозе продолжают вводить каждые 2 или 4 ч (в зависимости от динамики давления) в течение суток. Затем переходят к пероральному применению адренолитиков, которые не отменяют до операции. С этой целью показано применение a-адренергического блокатора феноксибензамина (дибенцилина) по 20-40 мг в день, а также пирроксана, празозина (минипресс) по 2-5 мг 2-3 раза в день или лабетолола по 200-600 мг 2 раза в день под контролем артериального давления.

Тяжелая тахикардия, нередко сопровождаемая аритмией, служит показанием к введению b-адреноблокаторов (пропранолол, индерал, обзидан, анаприлин). Пероральная доза индерала составляет 40-60 мг в день. Важно помнить, что применение b-адреноблокаторов допустимо только после введения a-адреноблокаторов (тропафен, регитин и др.). Несоблюдение этого условия может вызвать еще большее повышение артериального давления. Одновременное применение a- и b-адреноблокаторов предупреждает действие повышенного уровня катехоламинов на тканевом уровне.

Имеются данные об успешном применении a-метилпаратирозина – вещества, блокирующего гидроксилирование тирозина, а следовательно, и синтез катехоламинов, при лечении феохромоцитомы, a- метилпаратирозин в дозе 1-2 г в день приводил к уменьшению опухоли, снижению уровня катехоламинов в плазме и экскреции их с мочой, к нормализации артериального давления. Лечение рекомендуется начинать с дозы 250 мг каждые 6 часов, затем доза увеличивается на 250-500 мг в день, иногда до 4 г в сутки.

Положительное влияние оказывает лечение блокаторами кальциевых каналов нифедипина или никардипина. Помимо вазодилататорного действия и снижения артериального давления, эти препараты, блокируя поступление кальция в клетки феохромоцитомы, ингибируют высвобождение катехоламинов.

У больных, которым предстоит удаление феохромоцитомы, риск развития катехоламинового криза во время операции можно уменьшить предоперационной подготовкой. В последние 3 дня перед операцией ежедневно проводят инфузии феноксибензамина (0,5 мг на 1 кг массы тела больного в 250 мл 5% раствора глюкозы в течение 2 ч). После первой инфузии назначают апаприлин (индерал) по 40 мг 1-2 раза в день. Если гипертония умеренная, инфузию феноксибензамина можно заменить приемом того же препарата (или празозина и др.) внутрь по 10-15 мг 3-4 раза в день. Доза анаприлина (индерала) остается такой же. Феноксибензамин противопоказан больным с феохромоцитомой, у которых отмечались гипотензивные состояния.

Если в результате описанной консервативной терапии катехоламиновый криз в течение 2-3 ч не купируется, следует прибегнуть к экстренному хирургическому вмешательству – удалению феохромоцитомы, так как развивающееся состояние “неуправляемой гемодинамики”, которое характеризуется стойким сохранением критической гипертензии или скачкообразной сменой гипер- и гипотонии, почти неизбежно ведет к смерти при явлениях острой сердечной недостаточности. После удаления феохромоцитомы артериальное давлнеие быстро нормализуется.

При подходе к опухоли и ее удалении возможен резкий подъем артериального давления, а после удаления, наоборот, катастрофическое его падение, поэтому анестезиолог должен иметь лекарственные препараты (фентоламин или тропафен), а также возможность в случае падения артериального давления проведения экстренного переливания крови и других кровезаменителей в объемах, иногда превышающих 1-2 л.

Сохранение гипертензии после удаления феохромоцитомы может свидетельствовать о том, что опухоль не удалена полностью. Для подтверждения этой возможности необходимо через 8-10 дней после операции собрать суточное количество мочи, а также кровь для определения содержания катехоламинов (в более ранние сроки исследование не рекомендуется из-за сохранения стрессовой ситуации, вызванной оперативным вмешательством). Кроме того, сохраняющаяся после операции гипертензия может быть результатом наличия эссенциальной гипертонии, которая в 14-20% случаев наблюдается у больных до развития феохромоцитомы. Для дифференциальной диагностики наличия эссенциальной гипертонии или неполного удаления феохромоцитомы рекомендуется провести пробу с фентоламином или клофелином.

При злокачественной феохромоцитоме, которая встречается в 8-10% случаев, или ее метастазах проводится терапия феноксибензамином, празозином или a-метилпаратирозином (или a-метилметатирозином). Описаны случаи успешного лечения злокачественных феохромоцитом и ее метастазов 131I-метайодбензилгуанидином. При нейробластомах показано применение цитостатиков (циклофосфамид, винкристин, дакарбазин и др.).