содержание
предыдущая глава
следующая глава

[460]

Глава 16.
АУТОИММУНИТЕТ И АУТОАЛЛЕРГИЯ

Аутоиммунный ответ привлек внимание патофизиологов с тех пор, как появилась иммунология, поскольку явление аутоиммунитета заключает в себе основное противоречие патофизиологии как науки. При рассмотрении этиологии и патогенеза болезней патофизиология постоянно оперирует категориями полома и защиты и исходит из их противоречивого единства, постулируя, что сама защитная реакция всегда в той или иной мере (на той или иной стадии или по отношению к разным органам и тканям) — патогенна, а в любом патологическом процессе имеется дефензивно-приспособительный аспект. Именно аутоиммунитет — то явление, в котором единство, взаимное проникновение и относительность полома и защиты, идея аутопатокинеза выражены наиболее ярко.

Аутоиммунными реакциями называются иммунологические реакции, направленные против аутоантигенов. Поскольку далеко не все эндогенные антигены относятся к аутоантигенам (см. главы «Иммунный ответ» и «Аллергия»), то и не все реакции против собственных клеток следует считать аутоиммунными. При этом такое деление имеет отнюдь не только терминологическое значение: аутоиммунные реакции, как физиологические, так и патологические (аутоиммунопатологические), коренным образом отличаются от реакций против эндогенных «неауто»-антигенов. Дело в том, что в отношении аутоантигенов — антигенов, которые постоянно присутствуют на нормальных клетках здорового организма, существует иммунологическая толерантность (аутотолерантность). В отношении эндогенных не-аутоантигенов подобное состояние отсутствует.

К аутоиммунным болезням, по модифицированным критериям Э.Витебского (1957), относят те формы патологии, при которых аутореактивные иммуноглобулины и/или клетки оказывают патогенетическое (деструктивное или дисрегуляторное) действие на организм. При такой болезни должны выполняться следующие критерии:

•Расстройство воспроизводится у реципиента сывороткой или Т-клетками больного донора;

•Аутореактивные элементы иммунной системы выделяются или присутствуют в большинстве случаев болезни;

•Выделен и охарактеризован аутоантиген-мишень;

•В клинике дополнительным важным признаком аутоиммунной природы болезни считается эффективность лечебных воздействий, ослабляющих аутоиммунитет, а в экспериментальной медицине — наличие модели болезни на животных, воспроизводимой при спонтанном нарушении аутотолерантности или же путём иммунизации.

Расширительная трактовка понятия «Аутоиммунные болезни» включает в эту категорию все расстройства, в этиологии и/или патогенезе которых участвуют в качестве первичных, либо вторичных компонентов аутоантитела и/или аутосенсибилизированные лимфоциты. [461]

В данном разделе будет приведено обобщение современных взглядов на физиологические и патологические аспекты аутоиммунитета.

ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЙ АУТОИММУНИТЕТ И ОТНОСИТЕЛЬНОСТЬ АУТОТОЛЕРАНТНОСТИ

В течение длительного времени, практически, с момента своего возникновения, классическая иммунология придерживалась в вопросе об аутоиммунитете принципа «Horror autotoxicus», приписываемого П.Эрлиху и Э.Моргенроту (1900-1901) — о том, что в организме не формируется антител против собственных компонентов. Почти сразу после его провозглашения, основатель кафедры патофизиологии ЛПМИ Е.С.Лондон (1901) и П.Уленгут (1903) экспериментально получили аутоантитела, соответственно, против спермы и хрусталика, затем К.Ландштейнером и И.Донатом была описана и первая аутоиммунная болезнь — вышеназванная холодовая гемолитическая анемия (1904). Хота принцип и был поколеблен, но положение о том, что аутоиммунный ответе норме не закономерен, а возможен лишь в эксперименте и при патологии дожило до 70-х годов нынешнего века. Концептуально важно, что в трудах самого Эрлиха такая односторонняя постановка вопроса об аутоиммунитете, перекочевавшая и в некоторые недавно изданные пособия, не имеет какой-либо основы.

Напротив, именно Эрлих предвосхитил современную концепцию физиологического аутоиммунитета. И.И.Мечников и Э.Ру в статье «L'ouvres de Paul Ehrlich» (1914) цитируют Эрлиха так: «Клеточные рецепторы различного сродства играют большую роль в патологии. Питательные вещества присоединяются к ним и проникают в клетку через их посредство. Среди этих рецепторов те, которые имеют сродство к ядам, вводят их в клетку, становящуюся от этого больной и даже погибающей. Если клетка выживает, она вырабатывает новые рецепторы,... и вследствие определенной реакции производит не только утраченные, но и новые рецепторы в еще большем количестве. Будучи в изобилии, эти рецепторы переходят в жидкости, готовые вступить в реакцию с веществом, к которому имеют сродство (с ядом). Антитоксическая сыворотка есть, следовательно сыворотка, содержащая избыточные рецепторы, оторвавшиеся от клеток, поглотивших токсин, отсюда ее специфичность». Эрлих предвидел гомологию рецепторов и аутоантител, впоследствии экспериментально доказанную (А.Я.Кульберг 1986).

По сути дела, так как ядерные генетические программы организма записаны на двуспиральной комплементарной ДНК, очевидно, что напротив любого пептида кодируется его структурный антоним или антипептид, поэтому способность к генерации аитирецепторов и антисигналов заложена в самой первооснове функционирования клеток (Дж.Э.Блэлок и соавт., 1986).

Новая концепция аутоиммунитета исходит из того, что умеренный аутоиммунный ответ на свои собственные антигены — это обязательное, физиологическое явление, необходимое условие нормального функционирования самой иммунной системы и, шире того — предпосылка нормальной регуляции и синхронизации клеточных функций и морфогенеза. В норме аутоиммунитет ограничен многими регуляторными механизмами. При патологии могут происходить нарушения регуляции аутоиммунного ответа, что приводит к аутоаллергии, то есть аутоиммунным заболеваниям (X.Р.Смит, А.Д.Стейнберг; 1983). В разделе, посвященном развитию и дифференцировке лимфоцитов, детально описаны механизмы, обеспечивающие аутотолерантность, поэтому мы не будем вновь останавливаться на их подробной характеристике.

Следует лишь напомнить, что хотя каждый из огромного количества В- и Т-лимфоцитов, постоянно образующихся в костном мозге и тимусе, имеет рецепторы, комплементарные лишь какому-нибудь одному уникальному антигену, однако разные лимфоциты имеют различные рецепторы. По-видимому, каждому из [462] теоретически возможных антигенов соответствует рецептор одного из клонов В- и Т-лимфоцитов. Это обеспечивается происходящим на ранних стадиях дифференцировки В- и Т-лимфоцитов закреплением случайным образом выбранного способа альтернативной транскрипции группы гипервариабельных генов, кодирующих специфические участки цепей лимфоцитарных рецепторов. Поскольку этот процесс, завершаемый сплайсингом и определяющий структуру антиген-специфических участков цепей лимфоцитарных распознающих молекул, происходит случайным образом, то, естественно, среди лимфоцитов образуются и аутореактивные (приблизительно 15-20%).

Основой аутотолерантности является отрицательная селекция и элиминация, либо функциональное выключение аутореактивных клонов Т-лимфоцитов в тимусе, а также опосредованная антиидиотипическими иммуноглобулинами непрямая супрессия аутореактивных В-лимфоцитов. Главные задачи толеризации решаются, пока лимфоциты находятся в незрелом состоянии.

Еще в 1938 г. было показано, что при антенатальной вирусной инфекции иммунная система делается толерантной к возбудителю (Г.Трауб). Р.Д.Оуэн, наблюдая природный эксперимент — разнояйцевых близнецов телят, с частично сообщающейся сосудистой системой, установил, что они взаимно толерантны к эритроцитарным антигенам друг друга (1945). Обобщая эти данные, М.Бернет и Ф.Феннер (1949) выдвинули гипотезу ранней антенатальной толеризации лимфоцитов при контакте с собственными антигенами.

В 1953г. её подтвердили эксперименты Р.Э.Биллингхэма, Л.Брента и П.Медавара, вводивших новорожденным животным аллогенные клетки, что позволило вызывать толерантность к кожным трансплантатам.

Современный вид концепция антенатальной толерантности приобрела после открытия роли тимуса в дифференцировке Т-лимфоцитов (Дж.Миллер, 1966)., когда было установлено, что Т- клетки и В-клетки могут толеризоваться независимо, и порог толеризации первых намного ниже (А.Эллисон и соавт. 1971). Однако, генерация разнообразия клональных рецепторов иммунокомпетентных клеток продолжается и после рождения, поэтому антенатальный механизм, будь он единственным, оказался бы совершенно несостоятельным (Дж.Ледерберг, 1959). Вновь образуемые аутореактивные клоны должны как-то контролироваться. Поэтому нельзя недооценить обнаружение того факта, что клональная элиминация в антенатальный период дополняется клональной анергией Т-клеток, индуцируемой постнатально при контакте незрелых Т-предшественников с избытком собственных антигенов (Г.Носсаль и Б.Пайк, 1980), таким образом для индукции толерантности важна не столько стадия онтогенеза индивида, сколько стадия дифференцировки отдельно взятого Т‑лимфоцита, в момент контакта с антигеном.

Тем не менее, антигены, экспрессируемые только в зрелом возрасте, например, спермальные, особенно часто служат объектом иммунной атаки. В низких титрах антиспермальные иммуноглобулины регулярно регистрируются у здоровых мужчин (К.Тунг, 1975), предполагается даже их участие в естественной стимуляции сперматогенеза (П.Э.Бигацци, 1983). В то же время, антиспермальная аутоаллергия — весьма типичная причина бесплодия; в том числе, она обнаружена у значительного числа хронических алкоголиков — до 60% обследованных (Д.ванТиль и соавт, 1977). По данным Назрул-Ислама и соавторов (1982) высокие титры антиспермальных изоантител наблюдаются у женщин при большом числе половых партнёров, что способствует бесплодию. Все эти данные позволяют утверждать, что отсутствие контакта незрелых лимфоцитов с антигенами благоприятствует развитию аутоиммунных ответов.

Элиминация аутореактивных незрелых Т-лимфоцитов в тимусе происходит за счет того, что в норме D-клетки тимуса (и возможно, в какой-то степени тимические эпителиальные и сами лимфоидные клетки) синтезируют и [463] презентируют развивающимся тимоцитам (в комплексе с соответствующими собственными ГКГС-антигенами) разнообразные олигопептиды, соответствующие процессированной форме всего репертуара секвенциальных детерминант аутоантигенов. Этот репертуар не бесконечен, так как речь идёт не о конформационных детерминантах, которых существует, вероятно, великое множество, а о сравнительно ограниченном числе олигопептидных комбинаций, присущих белкам данного индивида. СD8-положительные цитотоксические супрессорные Т-клетки экспрессируют в контексте антигенов ГКГС I класса собственные антигены и устраняют аутореактивные незрелые Т‑клетки (вето-эффект). Таким образом, аутореактивные Т‑клоны в тимусе погибают (клональная делеция или обрыв клонирования), поэтому в периферических органах иммунной системы обнаруживаются лишь немногие аутореактивные Т-хелперы-индукторы и аутореактивные Т-киллеры-супрессоры, которые в норме «молчат» благодаря посттимическим механизмам толерантности (клональная анергия), включающим антиидиотипическую, антигенспецифическую и неспецифическую супрессию (А.Руа, 1994; Дж.Миллер 1994).

Аутореактивные В-лимфоциты в своей дифференцировке не проходят подобного этапа, поэтому они не элиминируются и в норме присутствуют в значительном числе (так, С.Хох и соавторы (1983) у здоровых индивидов и больных СКВ обнаружили одинаковое количество периферических аутореактивных В-клонов). Более того, новые аутореактивные В-клоны могут создаваться постнатально, в результате соматического мутирования, а также приобретать аутореактивный потенциал при проникновении перекрёстно-реагирующих экзогенных антигенов. Однако, не получая эффективной помощи от молчащих аутореактивных Т-хелперов и подвергаясь прямой супрессии (делеция клонов, встречающихся с мембранно-связанными аутоантигенами в костном мозге и тканях, анергия циркулирующих клонов, наступающая под действием антиидиотипов и циркулирующих мономерных аутоантигенов) аутореактивные В-клетки в норме обеспечивают незначительные титры аутоантител, используемых, очевидно, для комплементарной регуляции. Аутотолерантности способствуют относительная изоляция и секвестрация внетимических антигенов, отсутствие на большинстве соматических клеток в нормальных условиях антигенпредставляющего аппарата — то есть гликопротеидов ГКГС II класса, а также повышение порога отвечаемости аутореактивных клеток с помощью иммуносупрессорных лимфокинов и гормонов.

Решающим механизмом супрессии служит подавление аутореактивных клонов путём связывания антиидиотипических аутоантител (И.Урбэн, 1984), то есть аутоиммунитет сдерживается … самим аутоиммунитетом!

Аутотолерантность не является абсолютно жёсткой. Аутоантитела в норме определяются у абсолютно здоровых индивидов. Их присутствие, само по себе, не считается признаком патологии. Здоровые лица вырабатывают аутоантитела к различным белковым и небелковым аутоантигенам: белкам цитоскелета (С.Аврамеас и соавт., 1983), миелину (Т.Иджингтон, Д.Д'Алезио 1970), внеклеточным протеинам- эластину и коллагену (Б.Джульберт и соавт, 1983), С3-фрагменту комплемента (Н.Роуз, 1983), липопротеидам (Ц.Венсен, Ж.‑П.Ревильяр, 1983), альбумину ( А.Чалугару и соавт., 1983), β2-микроглобулину (Э.Шонди и соавт. 1983); клеткам (например, тимоцитам — В.Сингх, М.Хоффман 1984, нейронам и нейроглиальным элементам — П.Кеннеди, Р.Лисяк, 1979); внутриклеточным антигенам (например, митохондриям — Ф.Оксман, Э.Огайон (1930), ряду ферментов (X.Лутц, Г.Випф 1983). Особенно важно, что имеется физиологический аутоиммунитет к ядерным антигенам (нативным нуклеогистонам — Р.Гоббс и др. 1983, ДНК — А.М.Поверенный (1986), кариолемме — Н.Абуаф (1982), комплексам ДНК и негистоновых белков хроматина — В.М.Ермекова и соавт. (1981). Это служит явным доказательством [464] вовлечения в идиотип-антиидиотипическую регуляторную сеть не только поверхностных и цитоплазматических рецепторов, но и элементов генома.

Аутоантитела используются для иммунологической регуляции клеточных функций соматических и лимфоидных клеток и для контроля их пролиферации через рецепторы клеточной поверхности и цис-регуляторные элементы хроматина, против которых они могут быть направлены (А.Ш.Зайчик и соавт., 1981-1988, Д.Петраньи, 1982). Ввиду относительно низких титров аутоантител, обеспечивающихся отсутствием активации аутореактивных клонов из-за отсутствия или молчания соответствующих аутореактивных Т‑хелперов, а также благодаря быстрому эндоцитозу комплексов антитело-рецептор, эти аутоантитела не способны вызывать повреждения собственных клеток.

В норме нередко проявляются регуляторные эффекты тех аутоантител, которые способны взаимодействовать со специализированными аутоантигенами: рецепторами, гормонами, ферментными комплексами. Именно поэтому столь распространен физиологический аутоиммунитет против эндокриноцитов: у здоровых индивидов обнаружены аутоантитела, стимулирующие рост (Я.Э.Рисдаль и соавт. 1984) и функции (Р.Браун и соавт. 1983) клеток щитовидной железы, иммуноглобулины к тестикулам (Т.М.Зеленская 1981), коре надпочечников (У.Рэйли, М.МакЛарен 1984), белковым гормонам и цитокинам (С.Пол и соавт. 1985), антигенам гипофиза (Б.Л.Ханзен, 1986, У.Бонд, А.Питере 1986). Иммуноглобулины могут в норме и при патологии служить стимуляторами, либо блокаторами рецепторно-опосредованных процессов и, возможно, дерепрессорами транскрипции определённых генетических программ. Показано, что антитела против ядерных антигенов могут in vivo стимулировать синтез РНК и ДНК в клетках-мишенях, проникая в клеточные ядра. (А.Ш.Зайчик, 1988; Л.П.Чурилов, 1988). М.Гросс и Р.Редмэн доказали возможность регуляции трансляции в ретикулоцитарном лизате антителами (1986). По мнению П.Н.Грабаря (1963, 1975), аутоантитела могут участвовать в регуляции клеточных функций и опосредованно, через элиминацию и транспортировку аутоантигенов, а Н.В.Ильчевич (1988) предполагает, что большое значение имеет энзиматическая и антиэнзиматическая роль аутоантител. Физиологические аутоантитела и антитела к неоантигенам расцениваются разными авторами, как агенты запрограммированной гибели клеток (М.Кэй, 1983), регуляторы дифференцировки (П.Вертосик, Р.Келли; 1983), стимуляторы физиологической и репаративной регенерации (А.Г.Бабаева, 1986) и даже «факторы естественной радиопротекции» (Н.Н.Клемпарская, Г.А.Шальнова, 1978).

Выше в разделе «Недеструктивные последствия взаимодействия клеток с антителами» принципиально рассмотрены основные виды регуляторных эффектов подобных аутоантител. Ниже в разделе «Аутоаллергия» указаны формы патологии, связанные с антирецепторной аутоаллергией.

Не только воспалительные, но и дизрегуляторные аутоиммунные заболевания возникают при достаточно высоких титрах аутоантител. В норме титры аутоантител значительно ниже, поэтому их эффект не замещает и не превосходит действие нормальных эндокринных или нервных регуляторов (гормонов, медиаторов и прочих биоактивных веществ), а лишь дополняет его. Физиологические аспекты аутоиммунитета еще недостаточно изучены, однако неоднократно доказана возможность действия аутоантител как через поверхностные клеточные рецепторы, так и при их проникновении в клетку, в т. ч. в ядро, и при взаимодействии с разнообразными регуляторными элементами (А.Ш.Зайчик и соавт. 1969-1991). Установлено, что иммуноглобулины, рецепторы Т-лимфоцитов, МНС-антигены, а также рецепторы для гормонов и других биорегуляторов, как и сами сигнальные молекулы, кодируются генами, входящими в одно суперсемейство распознающих белков. М.Норкросс показал (1984), что антиген Thy-1 [465] поверхности лимфоцитов, участвующий в клеточной кооперации и одни из синаптических белков ЦНС иммунологически идентичны. Дж.Э.Блэлок рассмотрел иммунную систему, как сенсорный орган, обеспечивающий чувство антигенности и экспериментально доказал продукцию нейрогормонов (и даже СТГ) лимфоцитами и цитокиноподобный эффект пептидов нейроэндокринной системы (1984, 1991). В соавторстве с К.Бостом (1986, 1989), он доказал, что комплементарные биорегуляторы и рецепторы кодируются комплементарными и-РНК и комплементарными цепями ДНК. В настоящее время принято включать иммунную систему, наряду с эндокринной и нервной, в единую коммуникативно-интегративный регуляторный аппарат, действующий на основе комплементарных взаимодействий. С этой точки зрения к аутоиммунной патологии следовало бы относить как усиление, так и ослабление аутоиммунных реакций, однако традиционно принято считать аутоиммунными заболеваниями лишь те, при которых аутоиммунные реакции патологически увеличены.

АУТОАЛЛЕРГИЯ И НАРУШЕНИЕ АУТОТОЛЕРАНТНОСТИ

Аутоиммунные заболевания могут возникнуть только при срыве аутотолерантности и по своей сути являются аутоаллергическими. Среди аутоиммунных заболеваний можно легко найти примеры воплощения любой из форм аллергии.

При срыве толерантности по отношению ко всем аутоантигенам, например, при наследственном дефекте белка-индуктора апоптоза незрелых Т-клеток в ходе пренатальной элиминации, наблюдаются мультисистемные патологические аутоиммунные реакции, причем нередко — с множественными, неорганоспецифическими, перекрестно реагирующими и относительно низкоаффинными аутоантителами. Примерами могут служить СКВ, дискоидная красная волчанка, ревматоидный артрит и другие болезни, охарактеризованные выше в разделе об иммунокомплексных реакциях.

При утрате толерантности к одному или нескольким аутоантигенам может возникать органо- или тканеспецифическая аутоиммунная патология (например, первичная микседема, болезнь Аддисона, апластическая анемия и. т. д.). На этом, специфическом конце спектра аутоиммунопатий высокая аффинность аутоантител и одновременное присутствие иммуноглобулинов к разным эпитопам аутоантигена свидетельствуют о решающей роли иммунизации самим аутоантигеном, а не перекрестных аутоиммунных эффектов. В ряде случаев аффинность аутоантител при органоспецифическом ответе невелика, а поражают они единственный эпитоп, что свидетельствует о роли перекрёстной иммунореактивности в индукции аутоаллергии (например, при аутоиммунных демиелинизирующих нейропатиях).

Высокие титры аутоантител или присутствие больших количеств аутореактивных Т-лимфоцитов часто проявляются в виде аутоиммунных воспалений (по цитотоксическому, иммунокомплексному, ГЗТ-механизму, с участием АЗКЦ). Менее высокие титры антирецепторных антител обычно вызывают дизрегуляторную аутоиммунную патологию. Так болезнь Аддисона может вызываться аутоиммунным адреналитом, с инфильтрацией коры надпочечников лимфоцитами, с цитотоксическим эффектом высоких титров аутоантител к 17α-стероидгидроксилазе, но может протекать и как невоспалительная атрофия коры надпочечников, при низких титрах аутоантител, блокирующих рецепторы АКТГ на адренокортикоцитах (К.Крон и соавт. 1992).

Генетическая предрасположенность к аутоаллергии.

Существует отчетливая взаимосвязь аутоаллергии с мультифакториальной наследственной предрасположенностью. В экспериментальной практике получены линии крыс, мышей и цыплят, у которых по наследству [466] передается способность развивать органоспецифические и неорганоспецифические аутоиммунопатии к определенному возрасту (например, цыплята OS, наклонные к спонтанному аутоиммунному тироидиту или упоминавшиеся выше «спонтанно-волчаночные» мыши NZB/NZW и MRL). Описаны аутоиммунные линии крыс, американских норок и собак-биглей. Чаще всего, у животных удаётся наблюдать спонтанное развитие аутоиммунных тиропатий, нефропатий, аллергического энцефаломиелита и волчаночноподобных синдромов с антинуклеарными аутоантителами (Э.И.Пантелеев, 1979).

Клинические наблюдения свидетельствуют, что одни и те же экзогенные провоцирующие факторы аутоиммунных заболеваний, например вирусные диабетогены, у одних индивидов неэффективны, а у других, семейно предрасположенных, запускают аутоаллергический процесс.

Обнаружена взаимосвязь органоспецифических аутоаллергических процессов с аномалиями Х-хромосомы. Но наиболее яркие и практически изученные генетические параллели существуют между риском развития аутоиммунных заболеваний и экспрессией различных генов ГКГС (Дж.Бэтчелор 1984; X.Матей 1984; А.Руа; 1984). Данные, касающиеся этой взаимосвязи, можно найти также выше, в разделе о молекулярных основах конституции (с.99, рис.83). Так, среди больных анкилозирующим спондилитом и болезнью Рейтера почти в 90 раз повышена частота гена В27. С данным геном ассоциированы многие аутоиммунные синдромы, для которых характерны нетканеспецифические аутоантитела (например, увеит). Гаплотип DR3/B8 типичен при органоспецифической и антирецепторной аутоаллергии. Особенно высокий относительный риск связан с геном DR3, а В8 находится с этим аллелем в неравновесном сцеплении. Носительство DR3 ведет к семикратному возрастанию риска развития аутоиммунной болезни Аддисона, значительному учащению инсулинзависимого сахарного диабета, целиакии, тяжёлой миастении и аутоиммунных тиропатий. Эффект различных аллелей — аддитивный. Отмечена сильная взаимосвязь высокого риска аутоиммунного тироидита, пернициозной анемии и аутоиммунной апластической анемии, а также синдрома Стилла с аллелем DR5. Аллель DR4 ассоциирован как с повышенным риском органоспецифических поражений (инсулинозависимый сахарный диабет, тяжелая миастения, пемфигус, болезнь Бергера), так и неорганоспецифической аутоаллергии (ревматоидный артрит). При синдроме Гудпасчера и рассеянном склерозе выявлено повышение частоты экспрессии аллеля DR2 Продукты генов ГКГС непосредственно, в соответствии с особенностями своей структуры, контролируют взаимодействие иммунокомпетентных клеток и участвуют в стерическом распознавании лимфоцитами секвенциальных детерминант антигенов. Естественно предположить, что вероятность ошибок распознавания будет зависеть от гаплотипа ГКГС, причем ответ на разные аутоантигены и чужеродные антигены может быть в различной степени затронут при неодинаковом наборе ГКГС-белков. Взаимосвязь гаплотипа ГКГС и предрасположенности к аутоаллергии ярко демонстрируется на примере генетики сахарного диабета 1 типа, который представляет собой результат аутоиммунной деструкции панкреатических островков, запущенной под воздействием химических и вирусных диабетогенов на предрасположенных-носителей DR3/DR4. Отметим, что тот или иной гаплотип ГКГС не делает еще неизбежным определенное аутоиммунное заболевание, поскольку требуется запускающая причина, часто в виде какой-то экзогенной антигенной провокации. Можно считать, что в контексте определенных гликопротеидов ГКГС разграничение своих и чужих секвенциальных детерминант для иммунной системы индивида затруднено, или что аутоантиидиотипический ответ становится у носителей ряда гаплотипов слишком сильным и плохо отрегулированным. Это, по-видимому, и ведёт к ГКГС-ассоциированным проявлениям аутоаллергии. [467]

Механизмы аутоаллергии

Существуют 2 основных механизма Нарушения аутотолерантности, каждый из них представлен при патологии несколькими разновидностями и многими примерами :

1.Аутоаллергия может развиться вследствие растормаживания активности аутореактивных Т-хелперов или срыва их делеции и кооперативного усиления ими активности аутореактивных клонов эффекторов.

2.Аутоаллергия может развиться в обход заторможенного или элиминированного аутореактивного Т-хелпера, при стимуляций аутореактивных эффекторов иными прямыми и непрямыми путями.

Первый механизм срабатывает в следующих ситуациях:

•Дефицит супрессорных влияний;

•Аномальная экспрессия антигенов ГКГС II класса на клетках, где ее не происходит в норме;

•Спонтанная активация аутореактивных Т-хелперов

Второй механизм присутствует при:

•Прямой активации В-клеток суперантигенами или поликлональными иммуностимуляторами

•Различных формах перекрестной иммунореактивности, когда аутореактивный В-лимфоцит срабатывает от анти-чужого хелпера, идиотип-специфического хелпера или когда идиотип антиидиотипического антитела взаимодействует с аутоантигеном (рис.96, 97, 98).

Аутоаллергия и проблема забарьерных антигенов: переоценка ситуации

Согласно классическим представлениям, аутоаллергические эффекты могут проявляться лишь в слабой степени, если аутоантиген, в отношении которого произошел срыв аутотолерантности, в какой-то степени «забарьерен» (структурно или функционально секвестрирован, отделен от иммунологического распознавания). В этом случае, несмотря на срыв аутотолерантности, воспалительная или дизрегуляторная аутоиммунопатология может не развиваться до тех пор, пока не будет поврежден барьер, либо не произойдет представления «забарьерного» аутоантигена при попадании в организм экзогенного антигена, идентичного аутоантигену.

Сложились представления о том, что «скрытыми» являются антигены хрусталика, семенника, ЦНС, коллоида щитовидной железы, надпочечников.

Однако, в последнее время эти представления значительно эволюционировали. Чувствительные иммунодиагностические методы выявили в периферической крови здоровых индивидов значимые для иммунной системы количества аутоантигенов, прежде считавшихся сугубо забарьерными, например тироглобулина (А.Руа; 1984). По данным П.В.Патерсона и Э.Д.Дэя (1981-1982), основной белок миелина освобождается в кровь и цереброспинальную жидкость у всех здоровых индивидов, что само по себе ещё не ведет к аутоаллергическому энцефаломиелиту.

Оказалось, что гематоэнцефалический барьер гораздо сильнее ограничивает проникновение макромолекул из крови в ЦНС чем обратный путь — из ЦНС в кровь (Й.‑Б.Аарли 1983). Долее того, существование гистогематических барьеров - не синоним отгораживания от иммунологических взаимодействий, так как по А.С.Шевелеву (1991):

«в забарьерных областях имеются свои, местные антигенпредставляющие и эффекторные клетки. формирующие местную иммунную систему»,
например, в ЦНС — астроциты и интратекальные лимфоциты. Автор предлагает считать центральные лимфоидные органы добарьерными и выделять забарьерный (глаз, ЦНС, гонады) и внутрибарьерный (кожа, лимфоузлы, спинномозговой ликвор) отсеки. Наиболее революционизировались в 90-х годах представления об иммунном ответе на антигены ЦНС, ранее считавшиеся абсолютно изолированными в иммунологически привелегированной зоне-заповеднике. Еще классик нейробиологии П.дель Рио Ортега (1932) предполагал макрофагальную природу микроглии. В настоящее время установлено [468] (В.Й.Стрейт, К.Кинкэйд-Колтон, 1995; Б.Цвейман, А.И.Левинсон, 1991), что микроглия представлена клетками, близкородственными макрофагам, хотя и имеющими особый костномозговой предшественник. Они экспрессируют антигены ГКГС I, а при стимуляции цитокинами и вирусами — и II класса, секретируют ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-6 и ФНОα и могут представлять антигены ЦНС местным интратекальным лимфоцитам и способствовать проникновению лимфоидных клеток в ЦНС, заставляя эндотелий гематоэнцефалического барьера экспонировать молекулы клеточной адгезии. Эти процессы в норме имеют умеренную интенсивность, но при их патологической активации наступают аутоаллергические поражения мозга (рассеянный склероз, боковой амиотрофический склероз и другие).

Вопреки классическим представлениям об изоляции внутриклеточных антигенов (У.Бойд, 1969) от действия иммунной системы, появились, уже упоминавшиеся выше, веские доказательства внутриклеточного проникновения антител (А.Ш.Зайчик, 1973, Д.Аларкон-Сеговия, 1973; М.Цунеока и соавт. 1986) и эмпериполеза лимфоцитов (Дж.П.Сэндилендс и соавт. 1978; И.Дж.Фидлер, 1980).

В силу всего этого нельзя не признать, что концепция забарьерности, как механизма аутотолерантности у человека, оказалась для ряда органов, в значительной мере, надуманной.

Не приходится отрицать, что в эксперименте нарушение гистогематических барьеров ускоряет развитие аутосенсибилизации и что имеются аналогичные клинические примеры, скажем, аутоиммунный травматический орхит (Н.Роуз, 1983). Однако, основываясь на вышеизложенных фактах, современные авторы (Р.Котран и др, 1994), полагают, что в норме нет аутоантигенов, принципиально недоступных иммунологическому надзору и, отводя главную роль в ограничении аутоиммунитета другим механизмам, считают вклад нарушения барьеров при аутоиммунной патологии у человека минимальным.

Дефицит супрессии

Идея о том, что аутоаллергию можно рассматривать, как супрессорную разновидность иммунодефицита принадлежит X.Фъюденбергу (1971). По современным данным, решающую роль в супрессии аутоиммунных клонов играет распознавание супрессирующими клетками идиотипов подавляемых клонов и антиидиотипический ответ с помощью антител или Т-супрессорных факторов (М.Макнамара, X.Кёлер, 1983).

Важную роль в срыве аутотолерантности могут играть иммунодефициты (Т-, В- или комбинированные), при которых за счет снижения Т-супрессорной активности и (или) неполноценности репертуара идиотип-антиидиотипических иммуноглобулинов инвалидизируется опосредованная супрессия аутореактивных В‑лимфоцитов (см. раздел «Биология В-лимфоцитов и плазматических клеток»). Ввиду отсутствия не только аутореактивных Т-хелперов и Т-киллеров, но и прямых аутореактивных супрессорных влияний, прямой антиген-специфический супрессинг аутореактивных клонов В-лимфоцитов невозможен. Влияния, способные активировать аутореактивные В-лимфоциты (митогены, суперантигены и пр.) в норме уравновешиваются опосредованным супрессингом; если этот механизм выпадает, вероятно преобладание активирующих тенденций и в результате — срыв аутотолерантности и аутоиммунная патология. Аутоиммунные компоненты патогенеза СПИДа связаны именно с этим механизмом. Аутоиммунные синдромы, как правило, сопровождают и многие другие иммунодефициты, например, врождённая агаммаглобулинемия Брутона может протекать с полиартритом, периартериитом и болезнью Крона (см. ниже раздел «Иммунодефициты»).

Обусловленное срывом супрессии снижение аутотолерантности может происходить при патологии тимуса (неонатальная гипо- и аплазия, травматическая и оперативная тимэктомия, лучевое поражение тимуса, действие высоких доз глюкокортикоидов — эндогенных или экзогенных, и пр.). Поскольку в тимусе происходат [469] пролиферация и дифференцировка Т-лимфоцитов, такие дефекты тимуса ведут к резкому угнетению Т‑лимфоцитарного компонента иммунных взаимодействий и к иммунодефициту. При этом на фоне иммунодефицита, протекающего по Т-типу наблюдается тотальный срыв аутотолерантности. Он должен был бы приводить к системной аутоиммунной патологии, однако поскольку процесс разворачивается на фоне иммунодефицита и сниженного тонуса иммунной системы, аутоиммунные проявления ослаблены. К тому же они маскируются многочисленными инфекционными заболеваниями и онкологическими нарушениями, развивающимися в связи с иммунодефицитом.

Помимо тотального срыва аутотолерантности возможна и селективная утрата толерантности к одному или нескольким аутоантигенам. Причиной такого состояния может служить дефект (часто наследственный) представления одного или нескольких аутоантигенов D-клетками тимуса. При этом не происходит элиминации или супрессии соответствующих аутореактивных клонов Т-лимфоцитов в тимусе, таким образом на периферии возможна специфическая активация аутореактивными Т-хелперами определённых аутореактивных В‑лимфоцитов с их последующей бласттрансформацией, пролиферацией, плазматизацией и продукцией высоких титров аутоантител, и (или) активация, бласттрансформация и пролиферация аутореактивных Т-киллеров. Такие дефекты обычно ведут к тяжёлым аутоиммунным органоспецифическим заболеваниям, например, семейной форме тироидита Хашимото.

Дефицит супрессорной активности обнаружен, в частности, у больных СКВ и у мышей NZB/NZW, моделирующих это заболевание. Более высокую частоту аутоиммунопатий у женщин, по сравнению с мужчинами, объясняют понижающим действием эстрогенов на супрессию (Н.Талал; 1983). А.Руа в работах начала 80-х годов даже постулировал наличие особых лимфоцитов-контрасупрессоров, активация которых, будто бы, способствует аутоаллергии (1984), но эта концепция не нашла прямых подтверждений.

Аномальная экспрессия антигенов ГКГС II класса

Т-хелпер может распознать секвенциальную антигенную детерминанту только в комплексе с антигеном ГКГС II класса. Поэтому, аутоиммунный ответ может начаться лишь при условии экспрессии такого комплекса на какой-либо клеточной поверхности. Следовательно, молчание аутореактивных Т-хелперов зависит, в какой-то степени, от отсутствия в норме экспрессии ГКГС-II белков на соматических клетках, за исключением некоторых из них, прямо вовлеченных в иммунные ответы. Но, имея гены ГКГС-II, все ядерные клетки, в принципе, способны к экспрессии этих белков.

Дж. -Ф. Боттаццо и соавт. (1983) первыми постулировали значение аномальной экспрессии генов ГКГС-II для аутоаллергии и показали, что органоспецифические аутоиммунные процессы в клинике и в эксперименте могут запускаться, если клетки органов-мишеней начинают экспрессировать белки ГКГС II класса и представлять аутореактивным Т-хелперам собственные антигены.

Этот механизм зафиксирован при аутоиммунном тироидите и диффузном токсическом зобе, аутоиммунных демиелинизирующих заболеваниях ЦНС, при экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите у крыс и при инсулинозависимом сахарном диабете.

Индукторами аномальной экспрессии служат ИФНγ и ИФНα, а также ФНО, причем особенно мощным является их совместное действие. Считается, что сама продукция этих цитокинов может запускаться предрасполагающими к аутоаллергии вирусными инфекциями, так как эти регуляторы участвуют в противовирусном иммунитете. К сожалению, аутоиммунные осложнения зафиксированы и у пациентов, получавших интерфероны по назначению врача, например, у больных хроническим вирусным гепатитом С. Возможно, аномальная экспрессия генов ГКГС-II отражает какие-то аберрации специализированных клеточных функций тех клеток, которые таким рискованным образом сами себя подставляют под иммунный удар, вызывая в памяти [470] образ бессмертной гоголевской унтер-офицерской вдовы. По крайней мере, известно, что и у линейных тучных цыплят, развивающих аутоиммунный тироидит, и у некоторых больных в латентной стадии тироидита Хашимото отмечается аномально высокий захват йода тироцитами, предшествующий аберрантному появлению на них гликопротеидов ГКГС-II.

Прямая активация аутореактивных Т-хелперов

По мнению И.Шёнфельда и Д.Айзенберга. (1989), агенты, значительно увеличивающие концентрацию ц-АМФ в хелперных Т-лимфоцитах, могут напрямую активировать их, преодолевая клональную анергию. Примером данного механизма провокации аутоаллергии может служить аутоиммунная гемолитическая анемия с тепловыми гемолизинами, спровоцированная приемом α-метил-ДОФА. Сществуют и иные агенты (лекарства, токсины В. pertussis и других бактерий), способствующие этому эффекту. Противоположное действие цАМФ и цГМФ на активность лимфоцитов хорошо известно (Дж.У.Хэдден и соавт., 1979).

Поликлональная иммуностимуляция эффекторов

Неспецифические в отношении антигена активаторы В-клеток могут вызвать реакцию сразу множества В‑лимфоцитов, включая и аутореактивные, помимо участия Т-хелперов. При этом различные клоны могут выработать значительные количества разных аутоантител. Так как это сопровождается нарастанием продукции цитокинов, вторично включается рассмотренный выше механизм аберрантной экспрессии белков 11 класса ГКГС и «аутопрезентация» антигенов. Конкретно, подобным действием обладают вирус Эпштейна-Барр (что обуславливает аутоиммунную природу некоторых симптомов инфекционного мононуклеоза), бактериальные липополисахариды, известные под условным названием эндотоксинов, растительные лектины, в частности, авенин, связанный с аутоиммунитетом против антигенов кишечника при дипептидазной недостаточности и нетропических формах спру. (Р.Котран и соавт. 1989). Поликлональная аутоаллергия сопровождает и эффекты суперантигенов. {21}

Обход механизмов аутотолерантности (перекрестная реактивность и молекулярная мимикрия)

В силу параллельной эволюции экзогенные патогены приобрели молекулярное сходство с эндогенными молекулами поражаемого макроорганизма, о чём уже шла речь при обсуждении противоинфекционного иммунитета (см. также выше «О монокаузализме»).

Другим, еще более важным аспектом молекулярной мимикрии (Фарид-Надир, Д.С.Линтикам, 1988) служит способность нормальной иммунной системы имитировать антиидиотипами аутоантител структуру эпитопов антигенов. Ж.Линдеманн (1979) метко назвал это явление созданием иммунологических отображений антигенов (см. также с.411). Данная форма мимикрии — физиологический элемент иммунологической памяти, супрессии и регуляции. Но обе формы мимикрии могут приводить к аутоаллергии. Мимикрия патогенов вызывает аутоаллергию, если индивид, благодаря наследственным особенностям своих антигенов и рецепторов системы ГКГС плохо различает определенные свои и чужие секвенциальные детерминанты (рис.96, 97, 98).

Ранние представления об антигенном перекресте, как причине аутоиммунитета, сводились к гипотезе, что трехмерная конформация некоторых чужеродных антигенов похожа на конформационные детерминанты собственных, что обуславливает, будто бы аутореактивное действие антител к чужим антигенам. Однако, последующее развитие иммунопатологии показало, что подобная ситуация — исключительная редкость. Полагают, что этот механизм обуславливает аутоиммунные осложнения африканского трипаносомоза (болезнь Чагаса), в частности, миокардиодистрофию, и некоторые последствия гельминтозов. Хрестоматийным является пример с полисахаридными антигенами гемолитического стрептококка и сердечных клапанов, перекрест по которым способствует [471] развитию ревматизма после инфекции определёнными штаммами гемолитического стрептококка

Гораздо чаще имеется перекрест по линейным, секвенциальным детерминантам аутоантигенов и чужеродных антигенов, так как эволюционное разнообразие этих детерминант, формируемых первичной структурой антигенов (А.Я.Кульберг, 1985), гораздо меньше, чем конформационных. Между тем, именно секвенс-пептиды процессированного антигена контролируют поведение Т-хелперов.

Именно сходство или общность коротких пептидов, притом конкретно тех, которые, благодаря индивидуальным особенностям гаплотипа ГКГС, процессируются у предрасположенных пациентов АПК, имеется ввиду, когда говорят о перекрестной иммунореактивности между альбумином коровьего молока и собственным инсулином, при развитии аутоиммунного сахарного диабета, между антигенами Klebsiella и соединительной ткани при анкилозирующем спондилите или миелина — при демиелинизирующих нейропатиях, между антигенами Proteus mirabilis и синовии — при ревматоидном артрите, высококонсервативными пептидами белков теплового шока микобактерий и разнообразными аутоиммунными синдромами. Имеется также общность коротких пептидов в М-протеине стрептококка и М-протеине сарколеммы кардиомиоцитов при ревматизме. Перекрестно реагирующий секвенциальный антиген микроба может поднять недостаточную концентрацию аутоантигена до уровня, позволяющего активировать подавленные аутореактивные Т-хелперы и увеличить их аффинитет во взаимодействии с антигенпредставляющими клетками (А.Руа; 1994).

Большое значение при ряде аутоиммунопатий имеет перекрест между идиотипом аутоантитела и идиотипом антитела к микробу. Это вызывает активацию аутореактивных лимфоцитов-эффекторов не аутореактивными, а идиотип-специфическими Т-хелперами.

Идиотип-специфические хелперы нередко стимулируются АПК, захватившими иммунный комплекс антител к микробу и антигена и процессировавшими пептид идиотипа этих антител. А.Кук и А.Лидьярд, впервые распознавшие подобный механизм аутоаллергии (1982), указывали, что именно так полисахарид К30 Klebsiella провоцирует образование аутоантител к ДНК, а протеогликан [472] Streptococcus pyogenes — ревматоидных факторов. Обращает на себя внимание полное несходство в этих случаях химической природы и конформационных антигенных детерминант антигенов-мишеней, что не мешает косвенной мимикрии и перекресту. Подобная ситуация — не редкость и при неинфекционной патологии. Предполагается, например, что низкоаффинные естественные регуляторные аутоантитела к ДНК могут образовывать с антигеном комплекс, который процессируется АПК, вследствие чего антиидиотипический Т-хелпер срабатывает от эпитопов антитела и стимулирует усиленный ответ В-клонов на аутоантигенную часть комплекса.

Большое значение, особенно, при вирус-индуцированных аутоиммунопатиях, имеют перекресты между:

•Антигеном и идиотипом аутоантитела;

•Аутоантиидиотипом против антител к вирусу и идиотипом аутоантител. Согласно представлениям П.Плотца (1983) и Б.Н.Филдза (1984): «аутоантитела при вирусных поражениях направлены против тех структур, с которыми вирус взаимодействует при проникновении в клетку, ее геном и репродукции». Но это, как правило, поверхностные, в том числе, гормональные рецепторы и компоненты генетического аппарата клетки. По-видимому, в подобных случаях аутоантитела возникают как аутоантиидиотипы против антивирусных иммуноглобулинов, что обуславливает их аутологичную направленность и биологические эффекты.

Один из наиболее поразительных примеров антиидиотипического перекреста с индукцией аутоаллергии — этиология и патогенез диффузного токсического зоба.

Гипертироз при данном заболевании вызван аутоантителами к ганглиозидной части рецептора тиротропного гормона (ТТГ) на тироцитах, а крайняя степень гиперплазии железы — другой субпопуляцией аутоантител против белковой части ТТГ-рецептора. Фарид-Надир и соавторы (1983) установили, что эти тироидстимулирующие аутоантитела развиваются по идиотип-антиидиотипическому механизму, в ответ на иммуноглобулины против ТТГ. [473]

Любопытно, что поскольку анти-ТТГ-рецепторные антитела, вызывающие диффузный токсический зоб относятся к классу G, а IgG способны проходить через плаценту, то у некоторых детей, родившихся от матерей с гипертирозом выявляется неонатальный гипертироз, который проходит через несколько недель после рождения по мере распада материнских IgG. Кардиомиопатия при болезни фон Базедова вызвана особым клоном антисердечных аутоантител (А.У.Нэтан и соавт., 1983).

Избыточное количество антител против иных эпитопов рецептора для тиротропного гормона тироцитов может вызвать и блокаду рецепторов, и в результате развивается гипотиреоз на фоне повышенных концентраций ТТГ и тиролиберина. ТТГ и анти-ТТГ-рецепторные антитела конкурируют за связывание с ТТГ-рецепторами, при этом связь антител с рецепторами гораздо прочнее и длительнее, чем ТТГ. В семействе аутоиммунных тиропатий известны синдромы с избирательной аутоиммунной активацией или торможением только роста или только гормонообразующей функции железы, в зависимости от набора идиотипов аутоантител (Д.Дониак и соавт. 1982, В.М.Виерсинга и соавт., 1984). Доказано существование митогенных иммуноглобулинов для коры надпочечников (Л.П.Чурилов, 1985) и имеется гипотеза об их участии в развитии гиперплазии этого органа (Дж.Финк, Г.М.Билл, 1982).

Подобные аутоиммунопатии являются дизрегуляторными рецепторными болезнями.

Их многообразие очень велико и раскрыто лишь частично, но это уже заставило признать аутоиммунное происхождение многих болезней, о связи которых с иммунопатологией ранее и не помышляли. Выше, в разрозненном виде, в качестве примеров, мы уже упоминали [474] об этиологии и патогенезе многих аутоиммунопатий. В заключение данного раздела, перечислим еще раз их расширенный список.

Имеются веские доказательства аутоиммунной антирецепторной природы таких разных расстройств, пернициозная анемия Аддисона-Бирмера с атрофическим гастритом (аутоиммунитет к гастриновому рецептору и водородному насосу обкладочных клеток — Б.X.Тох, 1985). синдром резистентного яичника (аутоантитела к рецептору ФСГ — Л.Харрисон, 1983); гастрит А и некоторые случаи язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и желудка (аутоантитела к Н2-гистаминовому рецептору слизистой желудка — С.Доби, Б.Лёнкеи 1982); myasthenia gravis (аутоантитела к никотинхолинергическому рецептору моторных бляшек — Д.Драхманн, 1978) и синдром Ламберта-Итона (аутоантитела к пресинаптической мембране моторных нервных окончаний — А. Руа, 1994), аллергический ринит и некоторые формы астматического бронхита (аутоантитела к β2‑адренорецепторам — А.Огюстен и соавт.. 1982). апластические анемии (аутоантитела к эритропоэтину, его рецептору и эритроидным клеткам-предшественникам — Т.Найдеггер, 1984), болезнь Аддисона (аутоантитела к стероидгидроксилазам и к рецептору АКТГ — К.Крон и соавт., 1992), неспецифический язвенный юлит (перекрестнореагирующие с кишкой антитела к Е. Coli — В.М.Татишвили и соавт., 1988). Идут поиски антигенов-мишеней при витилиго (М.Блечер; 1984), шизофрении, при которой постулировано наличие стимулирующих антидофаминрецепторных аутоантител (Дж.Г.Найт, 1983). При паркинсонизме причиной болезни тоже могут быть аутоантитела к дофаминовым рецепторам, но блокирующего характера. (В.Котран и соавт.: 1994). Аутоаллергия отмечена при Синдроме Кушинга (Д.Петраньи, 1983) синдроме Шихана (А.Пупляр, 1982) — и споры о возможной патогенетической или свидетельской роли аутоантител при этих расстройствах продолжаются. Доказана аутоиммунная природа многих случаев гипопаратиреоза (Л.Симионеску, Шт.Бэрчану, 1977). Аутоиммунным заболеванием является первичный инсулинзависимый сахарный диабет I типа, а также некоторые формы инсулинорезистентного сахарного диабета с аутоантителами к инсулиновым рецепторам и ряд случаев криптогенной гипогликемии (Г.С.Эйзенбарт. 1984). Аутоиммунитет к базальным мембранам обусловливает буллёзный пемфигоид. синдром Гудпасчера и ряд форм диффузного гломерулонефрита. Аутоаллергия к митохондриальным антигенам лежит в основе первичного билиарного цирроза, а к цитоскелетным белкам гепатоцитов — в основе активного хронического гепатита (П.Чандрасома, К.Тэйлор, 1998). Аутоиммунной оказалась и большая группа демиелинизирующих нервных болезней — рассеянный склероз, синдром Гильена-Барр, боковой амиотрофический склероз, подострый склерозирующий энцефалит, аллергический поствакцинальный и постинфекционный энцефаломиелит (Б.Цвейман, А.И.Левинсон, 1992). При всех этих нарушениях обнаружен интратекальный олигоклональный иммуноглобулиновый и клеточный аутоиммунный ответ против антигенов ЦНС, в частности, нейтрального гликолипида и основного белка миелина, провоцируемый у предрасположенных носителей определённых гаплотипов ГКГС, по-видимому, вирусными и бактериальными инфекциями. Это дополняется иммунокомплексной реакцией.

Итак, наиболее совершенный и индивидуализированный по отношению к патогенным воздействиям ответ организма — иммунный, он служит источником многообразных аутоиммунных и аллергических расстройств, затрагивающих каждый орган и каждую систему.

Иммунная система тоже не всегда может четко определить масштабы и мишень своего ответа. В следующем разделе рассматриваются последствия недостаточной силы иммунных ответов — иммунодефицитные состояния.

следующая глава
предыдущая глава
содержание

аденома простаты лечение по приемлемой цене в Челябинске