[475]
Еще в глубокой древности врачи отметили, что моровые поветрия и лихорадки щадят одних, а других навещают целым сонмом. Библейские тексты сохранили историю Иова, которого Господь покарал многими язвами. Длительно и часто болеющий ребенок — одна из постоянных и неизменных проблем педиатрии. Уже в доиммунологическую эпоху специалисты (М.Пфаундлер, 1911) осознавали, что дело здесь не только в условиях жизни и питании, но и во внутренних особенностях реактивности, диатезах.
В 60-е—70-е годы XX века стало ясно, что в развитии иммунной системы возможны врождённые отклонения, которые приводят к недостаточности иммунного ответа — иммунодефицитным состояниям. Так как все врожденные иммунодефициты достаточно редки (наиболее частый из них — неспособность генерировать IgA — поражает в различных популяциях европеоидов от 0,03 до 0,97%), то этот вопрос, в течение определённого времени, находился на периферии внимания иммунологов. Однако, по мере выяснения истинной распространенности приобретенных иммунодефицитов и, особенно, после описания в 1978 году в Лос-Анжелесе первых медицински зарегистрированных случаев инфекционного вирусного иммунодефицита человека ВИЧ-инфекции), оказалось, что человечество живёт в условиях нарастающей пандемии иммунодефицитов. В настоящее время в мире регистрируется до 100 новых случаев иммунодефицита в неделю, в основном это новые заболевшие ВИЧ-инфекцией, таким образом, данная проблема превратилась в поле интенсивных исследований.
В итоге, к концу века сформировалась современная классификация иммунодефицитных состояний. Классификация включает только нарушения специфического иммунного ответа. Расстройства фагоцитоза и дефекты системы комплемента, которые тоже могут проявляться снижением устойчивости к инфекциям, были рассмотрены выше, в разделах главы «Воспаление»).
Большинство первичных иммунодефицитов являются наследственными заболеваниями. В одной только Х-хромосоме локализованы гены, по меньшей мере, шести разных иммунодефицитов (агаммаглобулинемия, недостаточность антител с избытком IgM, синдром Вискотта-Олдрича, сцепленная с Х‑хромосомой лимфопролиферативная иммунопатия, хроническая гранулёматозная болезнь и тяжёлый комбинированный иммунодефицит). Однако, некоторые из представленных в списке синдромов, являясь врождёнными, не связаны с какими-либо установленными генетическими аномалиями. Не исключена этиологическая роль каких-то внутриутробных трансмиссивных инфекционных агентов при ненаследственных врождённых иммунодефицитах. [476]
Таблица Классификация первичных иммунодефицитов
Плазматические клетки, специализированные на синтез одного из классов иммуноглобулинов, развиваются из костномозговых предшественников (см. рис.99). Общий предшественник лимфоцитов даёт начало про-В-клеткам (наиболее ранним В-элементам, экспрессирующим терминальную дезоксинуклеотидилтрансферазу). Про-В клетки становятся пре‑В лимфоцитами, приобретая способность к синтезу цитоплазматических тяжелых μ-цепей иммуноглобулинов М. Пре‑В-клетки живут и размножаются в печени плода и костном мозге на протяжении всей жизни индивида. Под влиянием цитокинов они могут пролиферировать и переходить в незрелые В-лимфоциты, которые имеют поверхностные IgM. Именно на этой стадии под влиянием избытка аутоантигенов имеет место толеризация и анергия большинства аутореактивных незрелых В-клеток в костном мозге (см. выше). Экспрессируя поверхностные IgD, незрелые В-клетки переходят в категорию зрелых. Затем они диверсифицируются благодаря альтернативному [477]
Рис.99. Пути дифференциации лимфоидных клеток
[478] использованию различных генов константных участков тяжёлых цепей. Генетическое переключение и терминальная дифференцировка приводит к появлению изотипически разнообразных зрелых лимфоцитов, коммитированных к синтезу всех классов и подклассов сывороточных антител, которые и могут становиться плазматическими клетками.При нарушениях дифференцировки В-лимфоцитов развиваются иммунодефициты, проявляющиеся нехваткой или грубыми отклонениями в спектре синтезируемых иммуноглобулинов. Клеточный иммунитет относительно сохранен, однако, из-за ущербности механизмов антиидиотипической регуляции, возможны аутоиммунные синдромы. Проявления врождённых дефектов антителообразования, как правило, отсрочены на 4-9 месяцев, так как новорожденные временно находятся под защитой пассивного трансплацентарного иммунитета, обеспеченного материнскими иммуноглобулинами.
Как и лица с дефектами неспецифических звеньев иммунной системы — терминальных компонентов комплемента и функций фагоцитов, больные, имеющие аномалии антителогенеза, в основном, проявляют сниженную устойчивость к инфекциям, вызванным капсульными бактериями (так называемая «гноеродная флора» — стафилококки, стрептококки, включая пневмококк; менингококки и гонококки, Haemophilus influenzae, синегнойная палочка и др.). Наиболее характерны рецидивирующие инфекции ЛОР-органов и дыхательной системы (синусит, отит, бронхит, пневмония) вплоть до развития бронхоэктатической болезни. Не менее часто поражается кожа, реже — желудочно-кишечный тракт. Возможны менингиты и сепсис.
Дефицит антител, сцепленный с Х-хромосомой был впервые описан в 1952 году К.О.Брутоном у четырёхлетнего ребёнка, страдавшего рецидивирующими бронхолегочными инфекциями. Частота этого синдрома не более 1/1000000. Он вызван точковыми мутациями в гене bpk, кодирующем каталитическую субъединицу одной из цитоплазматических тирозинкиназ пре‑В клеток.
При данном заболевании имеется дефект созревания пре-В лимфоцитов, которые, вероятно, утратили способность к пострецепторной передаче какого-то дифференцирующего сигнала. Зрелые В-клетки полностью отсутствуют. В лимфоидных органах нет фолликулов и плазматических клеток, так в лимфоузлах представлены лишь макрофаги и Т‑клеточные зоны. Миндалины сильно гипоплазированы. Тимус и Т‑лимфоциты нормально развиваются, поэтому в периферической крови, несмотря на практически полное отсутствие иммуноглобулинов всех классов (общая концентрация менее 100 мг%), имеется практически нормальное общее количество лимфоцитов. Типичные проявления гноеродной инфекции соответствуют вышеприведённой характеристике. Интересно и практически важно, что у пациентов не вполне нормален и противовирусный иммунитет: у них развивается системная энтеровирусная инфекция вплоть до ЕСНО-вирусного энцефалита, снижена устойчивость к вирусу гепатита В и описаны случаи паралича, вызванного вакцинным штаммом вируса полиомиелита. Иммунитет к грибкам и простейшим, а также к большинству внутриклеточных персистентных микробов относительно сохранен. Впрочем, предполагают, что артриты, типичные для этого синдрома, провоцируют микоплазмы. Дефицит опсониновых влияний нарушает фагоцитоз, что может способствовать инвазии пневмоцист.
Данный иммунодефицит регулярно сопровождается аутоиммунными поражениями: дерматомиозитом, ревматоидным артритом, волчаночноподобным синдромом и васкулитами. Это заставляет предполагать, что патогенез подобных болезней не полностью описывается иммунокомплексной концепцией, так как лица, не образующие иммунных комплексов, также их развивают. Возможно, имеется хроническая аутоаллергия типа ГЗТ. вследствие дефицита супрессорных влияний аутоантиидиотипических антител.
Другая неприятная эпидемиологическая особенность этого заболевания — его связь с [479] лимфомами и лимфолейкозом (частота у больных до 6%). Инъекции внутривенных человеческих препаратов иммуноглобулинов не полностью защищают таких больных от инфекций, так как это не обеспечивает им должной секреции IgA.
Дефицит IgA заслуживает более подробного описания, как самый частый вариант первичной недостаточности иммунного ответа у европеоидов (1/600). Исследования среди детей, состоящих на диспансерном учете в качестве «длительно и часто болеющих», показывают, что в этой группе дефицит IgA обнаруживается очень часто (от 6 до 20%). Болезнь сцеплена с некоторыми гаплотипами ГКГС (DR5), поражает монголоидов в 300 раз реже, чем белых, а среди негроидов, практически, не встречается.
Больные имеют дефект терминальной дифференцировки В-лимфоцитов. У них есть В-клетки с поверхностными IgA, но они проявляют фетальный фенотип и несут также IgM. Перехода в зрелые IgA-лимфоциты не происходит. Лимфоциты не выделяют в кровь IgA или подвергаются избыточной антиизотипической супрессии. Сывороточная концентрация IgA падает ниже 10 мг%, как правило, отсутствует IgA в экскретах организма, на коже и на слизистых. Заболевание наследуется аутосомно, причём описаны и доминантный и рецессивный типы наследования. Возможны ненаследственные случаи, на почве аутоиммунной делеции IgA -лимфоцитов у лиц с определенными гаплотипами ГКГС, при внутриутробных инфекциях (токсоплазмоз, цитомегаловирусная инфекция) и действии лекарств (фенитоин, пеницилламин).
Существует изолированный дефицит секреторного IgA, при относительно высоком сывороточном уровне этого класса антител, он проявляется рецидивирующей диареей и кишечным кандидамикозом.
Дефект синтеза IgA сопровождается нарушением нормальных соотношений других изотипов антител в крови. Многие больные имеют избыток IgE и низкомолекулярного IgM, а также дефицит IgG2/G4.
В связи с этими нарушениями, они страдают рецидивирующими бактериальными инфекциями слизистых, ЛОР-органов и дыхательной системы, с анафилактическим компонентом. Нередко отмечаются инфекционные поносы и бактериальные поражения мочеполовой системы. Впрочем, у многих носителей этой аномалии она протекает в мягкой форме, субклинически. Избыток реагиновых иммуноглобулинов предрасполагает пациентов к анафилактическим реакциям, в том числе, предастме и бронхиальной астме. Среди детей-астматиков частота IgA-дефицита повышена в 40 раз. Больные дают анафилактические реакции против вводимых им препаратов иммуноглобулинов. Дефицит IgG отягощает инфекционный синдром, а избыток IgM может иметь компенсаторное значение, так как, по данным Р.X.Бакли (1983), этот иммуноглобулин в мономерной форме может связываться с секреторным компонентом и в малых количествах экскретироваться на слизистые, замещая отсутствующий IgA. Нехватка IgA не позволяет слизистым оболочкам эффективно связывать пищевые и ингаляционные аллергены и предотвращать сенсибилизацию. В связи с этим, при дефиците IgA отмечаются повышенная заболеваемость целиакией, васкулитами и иммунопатологическими болезнями соединительной ткани. Синдром плохо поддается лечению, так как эффективных способов замещения секреторных иммуноглобулинов нет.
Дефицит подклассов IgG (с первого по четвёртый) возникает вследствие аутосомно-рецессивных делеций генов константных участков γ-цепей иммуноглобулина G в 14-й хромосоме. Носители этой аномалии могут иметь нормальное или несколько пониженное количество иммуноглобулинов G, причём инфекционный синдром не бывает тяжёлым. Аномалия может наблюдаться изолированно или в сочетании с дефицитом IgA и IgM.
Изолированный дефицит IgM проявляется в виде тяжелейших бактериальных поражений бронхолегочного аппарата, глаз, мозговых оболочек и ЛОР-органов, с исходом в [480] сепсис. Интересно, что В-лимфоциты больных дают IgM in vitro при совместном культивировании с Т-хелперами здоровых индивидов, что свидетельствует о наличии первичного дефекта CD4 Т-клеток, а не В-клеточной дифференцировки при данной болезни.
Недостаточность антител с избытком IgM имеет сцепленное с Х-хромосомой или аутосомно-рецессивное наследование. Больные страдают от нарушений конечной дифференцировки лимфоцитов, синтезирующих IgG и IgA, но их В-лимфоциты продуцируют избыток IgM и IgD. Последние могут даже появляться в сыворотке. Клиника характеризуется бактериальными инфекциями и аутоиммунными поражениями, опосредованными аутореактивными макроглобулинами (холодовая гемолитическая анемия, нейтропения, тромбоцитопения). Фактически, болезнь представляет собой дефект Т-В взаимодействия, так как у пациентов отсутствует лиганд gp39 на поверхности Т-хелперов, который должен взаимодействовать с белком CD40 В-клеток и переключать их на синтез IgG и IgA.
Преходящая гипогаммаглобулинемия грудных детей это аномалия, при которой продляется физиологическая неонатальная гипогаммаглобулинемия. Новорожденные способны к гуморальному иммунному ответу в ограниченной степени, главным образом, они отвечают продукцией IgM. В первые 3 месяца их иммуноглобулины G представлены, в основном, материнскими антителами, полученными через плаценту. Большое значение для обеспечения иммунитета слизистых у новорожденных имеют антитела и лимфоциты молозива и грудного молока при естественном вскармливании. Молозиво содержит гликопротеиды, регулирующие функции Т-клеток новорожденного. Иммуноглобулины G могут даже проникать через слизистую кишечника новорожденных первых двух месяцев жизни (Р.Воллертюн и соавт. 1977). На 4-м месяце жизни происходит снижение сывороточного уровня антител, так как материнский пул истощается, а проницаемость интестинального барьера снижается. Уровень IgG восстанавливается после 7 месяцев, по мере развития собственной способности к их синтезу. Если к 10 месяцам способность к спонтанной продукции IgG не достигнет возрастной нормы, говорят о транзиторной гипогаммаглобулинемии. Предполагается, что это связано с нарушением Т-В взаимодействий и может наблюдаться у гетерозиготных носителей аномалии gp39, описанной выше.
Простой вариабельный иммунодефицит (CVI-синдром) представляет собой гетерогенную группу нарушений гуморального иммунитета, проявляющихся замедлением перехода зрелых В-лимфоцитов различных классов в плазматические клетки. Плазматизация В-лимфоцитов в ответ на Т-клеточные сигналы и поликлональные активаторы нарушена. Это может отражать неотвечаемость на цитокины, недостаток ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6 или избыточное супрессорное влияние Т-клеток, равно как и антилимфоцитарных аутоантител. Нарушение манифестирует в зрелом возрасте — обычно, у старших подростков или молодых людей. У взрослых оно считается самым частым первичным иммунодефицитом (1/50 000). Дефицит плазматических клеток не сопровождается лимфопенией, степень гипоиммуноглобулинемии и ее спектр могут быть различными, чаще всего снижены концентрации антител всех классов. У больных бывает гиперплазия лимфоузлов, селезёнки, отмечаются неказеозные гранулёмы внутренних органов (вероятно, из-за персистирования неизвестных инфекционных агентов), характерны бактериальные инфекции и, что довольно необычно, хронический лямблиоз кишечника, а также аутоиммунные синдромы (пернициозная анемия Аддисона-Бирмера, ревматоидный артрит, гемолитическая анемия, целиакия), и повышена частота лимфом.
При различных наследственных нарушениях метаболизма также возможны дефекты антителообразующих функций.
Аутосомно-рецессивный дефицит транскобаламина II вызывает нарушение дифференцировки В‑клеток и синтеза иммуноглобулинов, сопровождаемое мегалобластической анемией и панцитопенией. Нарушения являются [481] цианкобаламин-зависимыми, так как снижается активность метилмалонил-коэнзим А-мутазы. Т-клеточный иммунитет, по неясной причине, страдает значительно меньше. Синдром Блума и анемия Фанкони характеризуются дефектом репаразной системы, вследствие чего лимфоидные предшественники гибнут от летальных соматических мутаций. Сцепленная с Х-хромосомой лимфопролиферативная иммунопатия или болезнь Дункана представляет собой рецессивный изолированный дефект репертуара В-клеток, не дающих иммунного ответа на ядерный антиген вируса Эпштейна-Барр. Инфекция этим вирусом оборачивается для пациентов молниеносной смертельной формой мононуклеоза, либо дает персистирующую агаммаглобулинемию с панцитопенией и лимфоидными неопластическими заболеваниями. ОротацидурияI типа и наследственная недостаточность биотинкарбоксилазы также сопровождаются, преимущественно, нарушениями дифференцировки В‑клеток.
Проявления Т-клеточных иммунодефицитов включают:
•Наклонность к хронически-прогрессирующему или тяжёлому острому течению инфекций, вызванных условно патогенными микроорганизмами и внутриклеточными паразитами (микобактерии, грибки, вирусы, простейшие);
•Снижение способности к ГЗТ, выявляемое как анергия при кожных аллерготестах;
•Реакции трансплантат против хозяина при переливании донорской крови и пересадках тканей;
•Заболевания, вызванные живыми ослабленными вакцинами (например, БЦЖ или противополиомиелитной);
•Повышение частоты онкологической патологии;
•Нередко, истощение, задержку физического развития, хронические диареи.
Классическим изолированным нарушением тимус-зависимого иммунитета проявляется синдром Ди Джорджа — врождённая гипоплазия вилочковой железы. Это — основанная на хромосомной аберрации эмбриопатия, затрагивающая дериваты 3-го и 4-го глоточных карманов — паращитовидные железы, тимус и, часто также дугу аорты. Болезнь сопровождается стигмами челюстно-лицевого дизэмбриогенеза: гипертелоризмом, низко посаженными ушными раковинами, выступающим лбом, микрогнатией, коротким фильтрумом, а также сердечно-сосудистыми нарушениями (двойная дуга аорты и декстропозиция сердца) и гипокальциемической гиперфосфатемической тетанией. Иногда находят трахео-эзофагальный свищ. Иммунологически болезнь характеризуется снижением или отсутствием Т-клеточного иммунитета, при сохранной функции В-лимфоцитов. Трансплантация тимуса приносит хороший лечебный эффект.
В лимфоидных органах и периферической крови отсутствуют Т-лимфоциты, но имеются В‑лимфоидные фолликулы и циркулирующие В-лимфоциты вырабатывают достаточно иммуноглобулинов. Инфекционный синдром характеризуется атипичными микобактериозами, кандидамикозом и кокцидиозом, могут развиваться туберкулёз, вирусные инфекции, в частности, системные герпетические и цитомегаловирусные поражения и многоочаговый прогрессирующий лейкоэнцефалит, вызванный паповавирусами. Характерны интерстициальные пневмоцистные пневмонии, которые протекают с выраженной дыхательной недостаточностью, но без внутриальвеолярного экссудата и, следовательно, без яркой физикальной и рентгеновской симптоматики.
Синдром Незелоффа — представляет собой изолированную гипоплазию тимуса и недостаточность Т‑клеток, без сопутствующих челюстно-лицевых, сердечно-сосудистых и эндокринных аномалий. Степень гипоплазии тимуса меньшая, присутствуют тимические эпителиальные клетки, но функции Т-клеток и их численность глубоко недостаточны. Часто имеется компенсаторная гипергаммаглобулинемия. Синдром является группой наследственных [482] нарушений ранних стадий дифференцировки Т-клеток с аутосомно-рецессивным или сцепленным с Х-хромосомой наследованием.
Дефицит пуриннуклеозидфосфорилазы (ПНФ) может наблюдаться при синдроме Незелоффа и самостоятельно. ПНФ — энзим, катализирующий важный этап пуринового обмена: превращение дезоксигуанозина и дезоксиинозина в гуанин и гипоксантин. Гипоксантин затем может образовывать ксантин и мочевую кислоту. При его дефиците дезоксинуклеозиды накапливаются, образуют фосфорилированные формы, и избыток дезокси-ГТФ может ингибировать рибонуклеотидредуктазу, что ведет к торможению синтеза ДНК и замедлению репликации клеток. ПНФ имеется во всех клетках, но при её дефиците Т-лимфоциты страдают больше других, так как именно в них минимальна активность другого фермента — 5'-нуклеотидазы, выполняющей при дефиците ПНФ компенсаторную функцию и разрушающей избыток дезокси-ГТФ (Ф.Розен, 1994). Болезнь наследуется аутосомно-рецессивно и зависит от мутации в хромосоме 14. Полной аплазии тимуса не происходит, там даже обнаруживаются тельца Гассаля. Однако, имеется значительное снижение числа Т-клеток в тимусе и периферической крови, сочетающееся с возрастанием содержания нормальных киллеров. Параллельно иммунологическим нарушениям и оппортунистической инфекции, развиваются спастические парезы и гипотонус, гемоцитопения смешанной (аутоиммунной и апластической) природы, гипоурикемия.
При хрящево-волосяной дисплазии и синдроме коротконогих карликов (аутосомно — рецессивные нарушения) у больных наблюдаются истончение и оскудение волос, карликовость с укороченными конечностями, сверхподвижность суставов, кистозно-склеротическая остеохондропатия. Иммунологические нарушения аналогичны синдрому Ди Джорджа. В клетках иммунной системы и фибробластах резко удлинена G1-фаза клеточного цикла. Синдром часто встречается в общине амишей в США, вследствие близкородственных браков (инбридинг).
Кандидамикоз часто сопутствует Т-клеточным и смешанным иммунодефицитам, а также дефектам терминальных звеньев системы комплемента. Так как это нередко сочетается с дефицитом или дефектами репертуара Т-супрессоров, картину могут дополнять аутоиммунные нарушения. Одна из форм кандидамикоза — кожно-мышечный кандидамикоз — тесно связана с генетическим дефектом способности Т-лимфоцитов производить один из цитокинов — фактор ингибирования миграции (MIF) и наследуется аутосомно-рецессивно. Данный иммунодефицит носит ограниченный характер и не сопровождается отсутствием иммунитета к вирусным и бактериальным инфекциям. Однако, регулярно встречаются аутоиммунные эндокринопатии и железодефицитные состояния.
Так как для реализации любого иммунного ответа, включающего синтез больших количеств высокоаффинных IgG, требуется взаимодействие Т-хелперов с В-клетками для индукции вторичной антигензависимой дифференцировки последних, фактически, любой глубокий дефицит Т-клеток влечёт за собой нарушения как клеточного, так и гуморального иммунитета.
Тем не менее, условно к смешанной группе относят лишь те иммунодефицитные расстройства, при которых имеется выраженный сочетанный дефицит Т-лимфоцитов и антител.
Тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИД) характеризуется полным врождённым отсутствием всех специфических иммунологических функций. Так как это тяжелейшая из всех форм первичных иммунодефицитов, редко кто из больных без лечения доживает до двух лет. Предполагается, что имеет место дефект дифференцировки лимфоидных полустволовых клеток из гемопоэтических клеток-предшественников (рис.99). Но, по-видимому, синдром является [483] гетерогенной группой разных болезней. Имеется гиноплазия тимуса и периферических лимфоидных органов, отсутствуют лимфоциты и иммуноглобулины. Тимус находится на шее, выглядят, как у раннего эмбриона и может содержать стромальные клетки и эпителий, но лишён лимфоцитов и телец Гассаля — то есть не претерпевает превращения в лимфоидный орган.
Выделяют аутосомно-рецессивную или швейцарскую форму (около 40% всех случаев), рецессивную форму, сцепленную с Х-хромосомой (несколько случаев), а также разновидность, обусловленную аутосомно-рецессивным дефектом аденозиндезаминазы — АДА (до 60% больных). К этому же синдрому относят ретикулярный дисгенез и синдром голых лимфоцитов.
При швейцарском типе точный характер мутации неизвестен. При сцепленном с Х-хромосомой типе имеется дефект гена, кодирующего общую γ-цепь рецепторов ИЛ-2, ИЛ-4 и ИЛ-7. Нарушения иммунитета варьируют от полного отсутствия всех его проявлений, до частичной сохранности нормальной киллерной функции и даже синтеза отдельных классов антител. Клиника представляет собой сумму полиинфекционных проявлений Т-клеточных и В-клеточных форм иммунологической недостаточности, без их аутоиммунного компонента.
Форма с дефицитом АДА по патогенезу напоминает недостаточность ПНФ (см. выше). Отсутствие гена АДА в хромосоме 20 ведет к накоплению дезокси-АТФ, так как блокируется распад дезоксиаденозина до дезоксиинозина. Избыток дезокси-АТФ нарушает синтез ДНК в лимфоидных клетках.
В отличие от швейцарского типа иммунодефицита, у больных с нехваткой АДА имеются хондродисплазии грудной клетки, а степень аплазии тимуса не столь глубока — в нём выявляются, например, тельца Гассаля и единичные лимфоциты начальных стадий развития. Вероятно, его лимфатизация в эмбриогенезе начинается, но сменяется инволюцией. АДА — фермент тимоцитов, лимфоцитов и эритроцитов (соотношение его активности в этих клетках — 50:10:1 — по Л.В.Ковальчук, 1979). Поэтому, поражение лимфоидной ткани у больных сопровождается гемолитической анемией.
Особая, сцепленная с Х-хромосомой рецессивная форма тяжёлого комбинированного иммунодефицита вызвана дефектом белка ZAP-70, который представляет собой тирозиновую протеинкиназу Т-лимфоцитов, необходимую для возникновения CD8-лимфоцитов и функций СD4-клеток. Ее отсутствие нарушает все иммунологические функции, так или иначе требующие участия Т-лимфоцитов.
Ретикулярный дисгенез — это тяжелая комбинированная иммунологическая недостаточность, сочетанная с агранулоцитозом, аутосомно-рецессивного характера (Р.А.Гуд и соавт., 1981).
Синдром голых лимфоцитов представляет собой группу нарушений экспрессии антигенов ГКГС на иммунокомпетентных клетках. Могут отсутствовать только ГКГС-гликопротеиды II класса, либо как I, так и II класса. Аутосомно-рецессивный дефект в 6 хромосоме вовлекает ген-промотор для генов ГКГС. Отсутствие гликопротеидов ГКГС II нарушает позитивную селекцию СD4-лимфоцитов. Без Т-хелперов расстраивается и гуморальный иммунный ответ. Клинической особенностью является отсутствие лимфопении в крови и превалирование желудочно-кишечных инфекций. Синдром описан исключительно у выходцев из Средиземноморья.
Синдром дефицита лейкоцитарных адгезинов развивается при аутосомно-рецессивном дефекте гена одной из их субъединиц и проявляется комбинированным иммунодефицитом, бактериальными инфекциями и нарушением заживления ран (см. выше «Молекулы клеточной адгезии»).
Смешанная иммунологическая недостаточность менее тяжёлого и тотального характера сопровождает и другие первичные генетические расстройства, не относимые к ТКИД.
Это, прежде всего, синдром Вискотта-Олдрича (см. также выше «Тромбоз»). Иммунодефицит сочетается при данном нарушении [484] с тромбоцитопенией,чтромбоцитопатией, эозинофилией и экзематозным дерматитом, наследование рецессивное, сцепленное с X-хромосомой. Тромбоциты и лимфоциты имеют дефект поверхностных сиалогликопротеидов. Иммунологически выявляется дефицит IgM и избыток IgE и IgA, а также дефект функций Т-лимфоцитов и неспособность производить антитела к полисахаридным антигенам. Тромбоцитопения может иметь аутоиммунную, а дерматит — аутоаллергическую или анафилактическую природу. Инфекционные поражения включают системную герпетическую инфекцию. Синдром Вискотта-Олдрича — предгемобластозное заболевание, примерно, каждый десятый больной развивает лимфопролиферативные неоплазии.
Синдром Луи Бар (астазия, абазия, телеангиэктазия, смешанный иммунодефицит) дебютирует в возрасте 3-4 лет явлениями мозжечковой атаксии — нетвёрдость походки, неловкость при поднимании предметов с пола. Иммунологически развивается дефицит IgE и IgA, мономерный характер IgM, иногда — нехватка IgG, а также анергия при пробах на ГЗТ. Прогрессируют нарушения пирамидного пути и задержка психомоторного развития, а также инфекционный синдром, преимущественно, в виде синопневмопатий. Это сочетается с кожно-глазной формой телеангиэктазий, поражением печени и эндокринных желёз (например, имеется дисгенезия гонад). Причина болезни — аутосомно-рецессивный дефект ферментов репаразной системы в хромосоме 11. Во всех поражаемых тканях отмечается высокая частота хромосомных аберраций и соматические мутации, в частности, в лимфоидных клетках поражаются хромосомы 7 и 14. Могут возникать лимфомы и карциномы. Имеется высокая продукция онкофетопротеинов. Снижена радиорезистентность этих пациентов, что ограничивает возможности рентгенодиагностики аплазии тимуса.
Иммунодефицит с тимомой (синдром Гуда) характеризуется одновременным развитием доброкачественной или злокачественной опухоли вилочковой железы, чаще, веретеноклеточной, со смешанной иммунологической недостаточностью, эозинопенией, иногда — панцитопенией и анемией смешанного гемолитико-апластического генеза. Понижена устойчивость и к гноеродной, и к оппортунистической инфекции. Нередко это сопровождается кожно-мышечным кандидамикозом и тяжёлой миастенией, либо полимиозитом. Предполагается аутоиммунная природа большинства проявлений данного иммунодефицита.
Синдром Иова, уже упоминался выше (с. 319) Больные страдают от атопического Дерматита, сочетанного со стафилококковыми холодными абсцессами и кандидамикозом. Добавим, что при синдроме подозревают аутосомно-доминантное наследование с неполной пенетрантностью, а генетический дефект касается неотвечаемости В-лимфоцитов на цитокины и, возможно, дефектов их продукции в Т-клетках. Дефект приводит к невозможности интерфероновой понижающей регуляции выработки реагиновых антител.
С открытием цинк-содержащего гормона вилочковой железы тимулина стал яснее патогенез иммунологической недостаточности при энтеропатическом акродерматите. Синдром включает смешанный иммунодефицит, отшелушивающий дерматит, хронический энтерит, неврологические нарушения и расстройство сперматогенеза и обусловлен нарушением всасывания цинка.
Иммунодефициты сопровождают синдром Дауна (см. стр. 75, 103, 135, 394), агенезию мозолистого тела, альбинизм, миотоническую дистрофию, семейный синдром гиперкатаболизма антител, остеопетроз Альберса-Шёнберга и другие редкие врождённые аномалии.
Иммунологическая недостаточность — нарушение, которое, казалось бы, не может нести в себе ничего адаптивно полезного или «хорошего». Тем удивительнее данные Э.Хербер-Катц (1997), которой удалось показать, что у некоторых линейных мышей с Т‑клеточным иммунодефицитом растормаживаются способности дифференцированных тканей к регенерации. У этих животных, именно благодаря дефектной надзорной функции [485] Т-лимфоцитов, удалось наблюдать полную регенерацию хряща, волосяных луковиц, печени и других тканей. Если данные подтвердятся, то это окажется еще одним веским свидетельством в пользу уже обсуждавшейся выше идеи о регуляторной функции физиологического аутоиммунитета в отношении роста и регенерации тканей.
Вторичные иммунодефициты распространены во много раз больше, чем первичные. Естественными периодами пониженной иммунологической резистентности являются младенчество, старость и беременность. Основные причины патологической вторичной иммунологической недостаточности — постнатальные патогенные воздействия на систему иммунитета. К ним относятся инфекции (особенно, поражающие лимфоциты и макрофаги — цитомегаловирусная, герпетическая, гепатит В, корь, мононуклеоз, микобактериозы, сифилис) и инвазии паразитов (малярия, токсоплазмоз, шистоматоз, лейшманиоз, трихинеллез и др.). Большое значение имеют апластические состояния вследствие действия мутагенов (внешнее облучение и инкорпорация радионуклидов, химикаты — например, бензолопроизводные, лекарства — например, цитостатики) и индукторов аутоиммунитета (гаптены), злокачественные новообразования (вследствие конкуренции клонов и аутоиммунных осложнений — например, лимфогранулематоз, миеломная болезнь, лимфолейкоз и лимфомы, тимомы, терминальные стадии любых карцином).
Возможен иммунодефицит вследствие потери и недостаточного возобновления иммунологических эквивалентов. Утрата иммуноглобулинов наступает при нефротическом синдроме, экссудативной энтеропатии, печёночной недостаточности и заболеваниях, сопровождаемых лимфореей и плазмореей, например, ожоговой болезни. (С.Коен и соавт. 1983). При почечной патологии важную роль играет токсичность уремических ядов для костного мозга и лимфоцитов.
Все еще актуальна для множества стран, включая Россию и республики СНГ, проблема иммунодефицита, вызванного недоеданием и диетой, неполноценной по белку, незаменимым аминокислотам, витаминам и микроэлементам, особенно, железу и цинку. Примером может служить иммунодефицит при квашиоркоре и алиментарном маразме. Впрочем, и избыток холестерина угнетает функции Т‑лимфоцитов.
Гиперкортицизм угнетает иммунологические функции. При сахарном диабете имеются дефекты энергетического обеспечения фагоцитоза и деятельности иммунокомпетентных клеток, а также сосудистых механизмов воспаления.
Однако, все эти нарушения, поражающие иммунитет сотен миллионов людей и убивающие миллионы пациентов во всём мире, почему-то вызывают гораздо меньший публичный интерес и внимание властей, чем синдром приобретённого иммунодефицита (СПИД), в зловещей тени которого они просто тонут.
Возможно, этот интересный социально-психологический феномен связан с тем, что эпицентром пандемии СПИДа стала как раз та страна, в которой общественное положение медицины и средств массовой информации является наиболее привилегированным.
Конечно, большое впечатление на носителей здравого смысла производит тот факт, что в конце XX века в мире прогрессирует вирусная инфекция, которая является смертельной. Уже один этот факт — яркое свидетельство несовершенства всех, в том числе высших цивилизационно-культурных механизмов человеческой адаптации.
Прежде чем посвятить специальный раздел ВИЧ-инфекции, хотелось бы еще раз подчеркнуть, что распространенность и социальная значимость других причин вторичного иммунодефицита не уменьшилась с появлением «чумы нашего столетия». Их совокупное профессиональное значение пока остается для доктора более высоким. Просто они не попали в фокус активности mass media. [486]
ВИЧ-инфекция, по-видимому, как эндемическое для тропической Африки заболевание существовала уже очень давно. Эпидемиологи указывают, например, что остров Окинава в Японии, где отмечаются местные случаи ВИЧ, был еще в XVII веке единственным местом империи, куда микадо разрешил доступ иностранцам — португальцам и их чернокожим рабам. Есть предположение, что от ВИЧ-инфекции скончался Эразм Роттердамский (1466-1536), носитель жизнерадостной ренессансной философии и обладатель африканской рабыни.
Первые научные сообщения о случаях ВИЧ-инфекции появились в США в 1981году, речь шла о пяти гомосексуалистах из Калифорнии, двое из которых умерли от пневмоцистной пневмонии, и о 26 наблюдениях саркомы Калоши у гомосексуалистов Нью-Йорка и Лос-Анджелеса. Молодые люди заболели в 1978-1979 гг.. В этот период о ВИЧ слышали только специалисты и он характеризовался, как «редкий вирусный иммунодефицит — синдром четырёх «Г». Под этими «Г» нисколько не встревоженные сторонники мнемонического подхода в медицинском образовании, еще не подозревая, с каким драконом они имеют дело, подразумевали основные, характерные для первых исследований, эпидемиологические группы риска — гомосексуалистов, гемофиликов, героиновых наркоманов и выходцев с острова Гаити. Постепенно, однако, стало ясно, что вне внимания медиков оставался столь распространенный и опасный синдром, что по отношению к нему литера «Г» может означать только одно — глобальный характер опасности.
В 1983 году зарегистрировали уже 2200
случаев в 14 странах (Р.X.Бакли).
В
Современные тенденции эпидемиологии ВИЧ-инфекции позволяют полагать, что от нее не застрахованы граждане любой страны и носители любых сексуально-культурных стереотипов. Столь стремительное развитие эпидемии данной инфекции породило, в паранойяльной обстановке конца холодной войны, у подверженных паралогическому мышлению авторов даже спекуляции относительно искусственного происхождения вируса, созданного, будто бы, как биологическое оружие. На самом деле, в истории человечества неоднократно бывали случаи появления (как и исчезновения) неизвестно откуда взявшихся опасных инфекций. Закономерности [487] эволюции микроорганизмов и, особенно, вирусов животных и человека, не позволяют исключить скачкообразного мутационного приобретения инфекционным агентом новых свойств, стремительно меняющих эпидемиологию и течение инфекции.
В истории патологии осталась, например «лондонская лихорадка» — крайне тяжёлое и высокозаразное респираторное заболевание с геморрагическим синдромом, которое в конце 17 — начале 18 столетия дало 6 эпидемических вспышек в Англии и Голландии, наводя ужас на врачей высокой летальностью и контагиозностью, а затем полностью исчезло с эпидемиологического горизонта.
Синдром приобретённого вирусного иммунодефицита человека (СПИД) передаётся половым путём, причём при ректальных (риск более 50%), вагинальных (риск от 15 до 50 %) и эпизодически — даже при оральных половых контактах. Этому способствуют травмы и эрозии слизистых. Инфекция может быть передана трансмиссивно через кровь и все ее продукты, кроме иммуноглобулинов, альбумина и антитромбина, а также с трансплантатами и спермой при искусственном осеменении. Риск заражения при случайном уколе иглой, контаминированной кровью инфицированного человека, оценивается как 3 шанса из 1000. Для сравнения, в аналогичной ситуации риск получить гепатит В — не менее чем один к пяти. Около 30% плодов больных матерей инфицируются трансплацентарно. Доказана возможность перорального заражения при грудном вскармливании через молозиво и материнское молоко. Нет прямых доказательств передачи вируса через слюну, мочу, слёзы и другие выделения, хотя он там и обнаружен. Отмечены единичные случаи передачи ВИЧ от младенцев матерям при наличии микротравм сосков матери и язв слизистой рта у инфицированных детей, в процессе грудного вскармливания. ВИЧ может попадать в организм кровососущих насекомых, но передача инфекции через их укус не доказана. Таким образом, группами наибольшего риска являются гомосексуалисты, наркоманы, вводящие наркотики внутривенно, реципиенты препаратов крови, гетеросексуальные половые партнёры всех вышеперечисленных лиц. В странах с наивысшей частотой ВИЧ-инфекции риск для женщин и детей существенно больше, чем в Северной Америке и Европе, а гетеросексуальные половые контакты стали основными при передаче СПИД.
СПИД вызывает РНК-вирус (ВИЧ) из
семейства ретровирусов, подсемейство лентивирусов. ВИЧ-1, ответственный
за большинство случаев болезни выделен и охарактеризован в 1983-1984 году (Р.Галло
и соавт., П.Монтаньи, 1983). Он оказался
родственным обезьяньему вирусу SIV,
также повинному в инфекционном иммунодефиците у шимпанзе. В
Благодаря белку gpl20 вирус соединяется с СD4-маркером и, при участии своего белка-фьюзогена gp41, проникает в Т-лимфоциты-регуляторы и макрофаги.
Обратная транскриптаза копирует в виде ДНК геном вируса, а интеграза позволяет копии вирусной программы встроиться в геном хозяйских клеток. Активация заражённых лимфоцитов и макрофагов способствует синтезу и сборке компонентов новых вирионов.
В начале патогенеза болезни следует фаза острой вирусемии, которая сопровождается освобождением лимфокинов и активацией клеток иммунной системы и напоминает по проявлениям мононуклеоз. В результате интрацеллюлярного проникновения вирус оказывается внутри АПК и лимфоцитов в лимфоидных органах, где продолжает размножаться, клинические проявления острой виремии затухают, и начинается латентный период, длящийся, в среднем, несколько лет. На протяжении первых 6 месяцев формируются антитела к вирусу, которые, однако, защиты не обеспечивают, хотя и служат для диагностики. [488]
Следует учитывать, что в течение первых 3 месяцев кровь, содержащая вирус, может оставаться серонегативной из-за недостаточного титра антител.
В латентном периоде прогрессивно снижаются число и функциональные потенции CD4-положительных лимфоцитов. Функции этих клеток, включая синтез цитокинов, взаимодействие с цитотоксическими лимфоцитами и В-клетками, ослабевают раньше, чем возникает их количественный дефицит. Вирус персистирует в лимфоузлах, вызывая лимфаденопатию. Когда число СD4-лимфоцитов падает ниже 200 клеток на микролитр плазмы, начинается манифестная стадия СПИД, прежде всего, проявляющаяся так называемым СПИД-ассоциированным симптомокомплексом (персистирующая генерализованная лимфаденопатия, симптомы системного действия цитокинов и кожные грибковые поражения), а затем прогрессирующей сочетанной оппортунистической инфекцией. Наиболее типичны пневмоцистная интерстициальная пневмония, кандидамикоз пищевода, атипичные микобактериозы (М.avium), токсоплазмоз головного мозга, криптоспоридиоз кишечника, системная цитомегаловирусная и герпетическая инфекции, паповавирусная прогрессивная многоочаговая лейкоэнцефалопатия. Встречаются криптококкоз, гистоплазмоз, иерсениоз и туберкулез.
Лишенные Т-хелперской помощи, В-лимфоциты снижают свой стимулированный ответ на антигены, но проявляют повышенную спонтанную антителообразующую и цитокинсинтезирующую активность. Результатом этого является продукция аутоантител, избытка IgM низкой аффинности и ИЛ-6, а также ФНОα. Вследствие действия цитокинов усиливается катаболизм и пациент худеет, воспроизводятся многие симптомы, сопровождающие цитокиновый ответ (см. выше). Аутоаллергия может вызывать миелопатию, полинейропатии, а по мнению А.Я.Кульберга — даже блокаду ростовых рецепторов и нарушение регенеративных и анаболических процессов у больных. Вирусный белок gp120 обладает высокой степенью молекулярного сходства (до 70% общих аминокислотных последовательностей) с инсулином и эпидермальным фактором роста. Именно эти особенности вызывают у некоторых больных быстропрогрессирующие кахексию и дистрофические процессы, под влиянием перекрёстнореагирующих с анаболическими гормонами аутоантител. Часто обнаруживаются аутоиммунные гемоцитопении, аутоантитела к белкам плазмы и тироглобулину, антиядерные и антикардиолипиновые иммуноглобулины. Аутоантитела к гликопротеидам ГКГС способны вносить разлад в клеточную кооперацию при иммунном ответе. Дж.Кеннеди (1990) полагает, что вирус действует, как гомолог эндогенных иммуносупрессивных анти-СD4-лигандов.
Так как ВИЧ менее цитопатогенен для макрофагов, то в них он персистирует и разносится по организму. Макрофагальные функции, включая представление антигена и продукцию монокинов при этом страдают. Из-за дефицита цитокиновой поддержки со стороны лимфоцитов хелперов-индукторов и макрофагов снижается цитолитическая активность нормальных киллеров. Лица с определёнными особенностями одного из макрофагальных CD-рецепторов менее подвержены ВИЧ-инфекции. Их процент особенно велик в северо-западной части Европы.
ВИЧ проникает в глиальные клетки и нейроны, поскольку некоторые из них экспрессируют CD4, а другие — галактозилцерамид, альтернативный входной рецептор для вируса. Нейропатия при СПИД частично обусловлена аутоаллергическими механизмами, частично — цитокинами, однако отмечена и прямая нейротоксичность вирусного белка gpl20. Кроме того, этот белок проявляет высокую степень структурного совпадения с нейролейкином — одним из важных факторов роста нейронов.
Наиболее загадочный элемент клинической картины СПИД — «саркома» Капоши. Доказано, что это не саркома, более того — вообще не опухолевая, а реактивная поликлональная гиперплазия сосудистых эндотелиальных и гладкомышечных клеток, в которой не экспрессированы онкогены и нет мутаций. [489]
Само название служит еще одним примером вводящего в заблуждение традиционного термина.
Патогенез пролиферации Капоши связан с действием вирусного ростового фактора tat и паракринных цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-1β, ГМ-КСФ, основного фактора роста фибробластов и онкостатина М) на сосудистые клетки. Еще одна загадка явления Капоши — его особая эпидемиологическая связь с гомосексуализмом. СПИД у гетеросексуалов чаще протекает без этого симптома. Предполагают, что дело может быть в ректальной передаче со спермой неких ростовых факторов или в наличии еще неизвестного, параллельно передаваемого инфекционного агента. Тем не менее, при СПИД учащаются и истинные неоплазмы — в основном, характерна необычно высокая частота В-лимфом головного мозга и других локализаций, а у женщин — инвазивных опухолей шейки матки.
В заключение хотелось бы подчеркнуть, что в далеко зашедшей стадии данная форма вторичного иммунодефицита не оставляет невовлечённым в патологический процесс ни один орган. В частности, установлено закономерное развитие хронической надпочечниковой недостаточности у лиц, больных СПИД. Причиной служит адреналит, вызванный Mycobacterium avium. Особенно страдает минералокортикоидная функция.
СПИД — одна из главных тем медицинских публикаций. Подробное рассмотрение его клинических аспектов не входит в задачи данной книги. Интересующийся этими вопросами читатель почерпнёт много полезной информации из превосходного обзора Г.Холландера и М.Каца «ВИЧ-инфекция»(1997).