[490]
В предыдущих главах книги мы рассмотрели адаптивные ответы отдельных клеток, тканей, а также преиммунный и иммунный ответ целостного организма, специфический по отношению к структуре патогена.
В данной главе речь пойдет о наиболее неспецифическом общем мобилизационном ответе организма как целого на любой раздражитель, который угрожает гомеостазу реально, потенциально или даже просто является неожиданным. Имеется в виду неспецифический компонент ответа целостного организма на любое предъявленное ему требование (Г.Селье, 1974). Этот компонент называется стресс, и реализуется он при участии нейроэндокринной системы.
В вопросе о том, что такое стресс, как указывали Г.Селье и X.Роулингс (1975, 1981), часто допускают две крайности. Первая — трактовка стресса, как ответа, исключительно, на неприятности — восходит к бытовому пониманию английского «stress» — напряжение, нажим, ударение. Мобилизация нейроэндокринных стереотипов происходит, однако, и при действии таких раздражителей интенсивного характера, которые никак нельзя назвать неприятными — например, при половом акте или в сауне. Даже «неожиданный огромный успех, ведущий к ломке всего жизненного уклада» может вызвать сильнейший стресс (Г.Селье, 1974). Следовательно, стресс — не синоним нервного напряжения и не всегда вызван повреждением.
Другая крайность сформулирована в ранних работах Г.Селье как принцип «Всё есть стресс». Как компонент ответа, мобилизация стрессорного стереотипа входит в состав сложного ансамбля реакций, возбуждаемых самыми разными воздействиями. Ведь это «синдром ответа на повреждение как таковое» (1960). Но это не отменяет того факта, что сами ответы на такие разные раздражители, как поцелуй и подзатыльник, содержат и такие компоненты, которые сильно различаются.
Стресс вызывается стрессорами. Под стрессорами понимают, прежде всего, раздражители, реально угрожающие гомеостазу — боль, гипоксию, голод, антигенную агрессию и необъятное множество других чрезвычайных факторов. Как отмечал Селье «мы не видели вредных стимулов, которые не могли бы вызвать наш синдром» (1960).
Другая группа стрессоров — потенциально опасные раздражители. Если вы увидели в метре от себя змею — этого достаточно для срабатывания стрессорных стереотипов. Стресс начинается до причинения реального повреждения, если на основе опыта, в частности, условных рефлексов, организм предполагает существование опасности.
Наконец, стрессор может, в действительности, не быть опасным. Достаточно его неожиданного характера. Если ваш приятель, из лучших побуждений незаметно подкрался сзади, закрыл вам глаза ладошками и сказал в ухо: «Гав!», то стрессорные изменения в вашем организме будут весьма выражены, даже не смотря на то, что он не имел никаких вредоносных намерений. Стрессогенно то, что [491] вызывает потребность новой адаптации, включений новой приспособительной программы, отказе от старой. Стрессогенна смена стереотипа. По Селье «не имеет значения, приятна или неприятна ситуация, с которой мы столкнулись. Имеет значение лишь интенсивность потребности в перестройке или адаптации.» В этой связи нельзя не вспомнить о выполненных в пятидесятых годах работах грузинского психолога Д.Н.Узнадзе (1966) и его теории установки. По Узнадзе, сознание в полной мере включается только при отходе от привычного стереотипа. В его классическом примере, пока собака гложет кость и все идет в соответствии с ее ожиданиями — высшие формы ее психической деятельности не включаются в регуляцию поведения. Работает «установка» — психологический эквивалент динамического стереотипа. В этих условиях активность стрессогенных систем минимальна. Но вот произошла неожиданность и накатанная программа адаптации не сработала или не достаточна — вместо желанного объекта (или объедка?) в зубах животного оказался камень. Возникает необходимость переадаптации. С психологической точки зрения, включаются наиболее гонкие механизмы психической деятельности животного, поднимающие уровень сознания над обычным автоматическим функционированием. С патофизиологической точки зрения, начинают работать механизмы стресса. Известное изречение Узнадзе, не снискавшее ему расположения среди адептов официальной философской доктрины: «В ворота сознания человек не войдёт никогда»— в контексте обсуждаемой нами проблемы может означать, что именно стресс открывает путь через эти ворота. Мы социализуемся, то есть входим в ворота сознания через обучение и воспитание, но... «корень учения горек» — так как имя ему — стресс. По Селье: «Стресс- это аромат и вкус жизни и избежать его может лишь тот, кто ничего не делает.... Мы не должны, да и не в состоянии избегать стресса. Полная свобода от стресса означала бы смерть. »(1974) Стрессор может отсутствовать, как реальный объект. Для стресса достаточно имиджа стрессора — то есть воспоминания или сигнала о нём. Последствия действия стрессора могут сказываться еще очень долго, после того как он прекратил действовать на организм реально. У человека в особенности большую роль играют коммуникативные стрессоры, связанные с деятельностью второй сигнальной системы («сила слова»). Здесь дело обстоит совершенно так же, как в иммунной системе, где иммунный ответ может возбуждаться не только самим антигеном, но и его антиидиотипическим иммунологическим имиджем. «Стресс, вызванный необходимостью уживаться друг с другом — главная причина недомогания» (Г.Селье, 1974). На животных Р.Эдер и А.Коген показали, что условного рефлекса, образованного путём многократного сочетания между стрессором (циклофосфамидом вызывающим у крыс желудочно-кишечное расстройство и иммуносупрессию) и сладким вкусом сахарина, добавляемого в циклофосфамид, достаточно, чтобы воспроизводить в дальнейшем стресс и даже стрессогенный иммунодефицит одним только сахарином (1975). Подобные стрессы в ответ на сигнальный раздражитель могут лежать в основе эффекта плацебо и, безусловно, имели определяющее значение в знаменитых опытах А.Д.Адо (1952) по «изменению иммунного ответа условнорефлекторным путём». У людей Г.Вейльянт (1979) исследуя студентов Гарварда, показал, что индивиды с психическими отклонениями, выражающимися в избыточной тревожности, проявляют в катамнезе почти в 10 раз большую заболеваемость соматическими недугами.
Пытаясь очертить рамки стресса, различные исследователи сталкивались с трудностями объективного характера — столь неспецифическое воздействие вызывает такую метаболическую перестройку, которая затрагивает все аспекты обмена веществ. Поэтому, трудно сказать, какой орган или система органов остаётся от стресса в стороне. Это привело к включению в перечень нейроэндокринных механизмов стресса деятельности множества гормонов и иных регуляторов (Р.Д.Мартин, [492] 1984). Но если, хотя бы в чисто дидактических целях, очертить круг обязательных участников стресса, то мы придём к заключению, что имеются такие звенья, без мобилизации которых стресс в целом состояться не может. Это гипоталамус, гипофиз, надпочечники и вегетативная нервная система. Например, гипофизэктомия лишает животных способности к стрессу, в отличие от удаления щитовидной железы. Из этого следует, что роли, которые играют разные звенья нейроэндокринной системы в стрессе, глубоко неравноценны.
Итак, стресс можно определить, как неспецифический компонент ответа целостного организма на любой раздражитель, осуществляемый при участии нейроэндокринной системы.
Интересно, что, по данным Н.Смита и Дж.Э.Блэлока (1981), П.Шека и Б.Сэбистоуна (1983), антигенная стимуляция — единственный вид стресса, при котором ответ надпочечников и последующая перестройка метаболизма достигаются даже при удалённом гипофизе. Это говорит о важной роли иммунологических адренотропных сигналов в развитии стресса, по крайней мере, вызванного иммунным ответом {23}.
Эмпирически человек догадывался о существовании некоей трёхфазной общей реакции на нагрузки и испытания задолго до появления медицины. При решении любой изнуряющей задачи он «сначала чувствует трудность, затем втягивается и наконец, чувствует, что больше вынести не в состоянии» (Г.Селье, 1979). Само название болезни в различных языках (недомогание, nemoc, disease) звучит как обозначение нехватки сил, недостаточности адаптационных возможностей, по сравнению с тяжелым испытанием.
Главные герои стресса — надпочечные железы известны медикам уже почти 440 лет, с тех пор как их обнаружил Б.Евстахий (1563), но история концепции стресса начинается, по-видимому, гораздо позже. В 1842г. Т.Керлинг обнаружил у больных с ожогами кожи язвы желудочно-кишечного тракта неясного происхождения. А.Бильрот сообщил об аналогичном синдроме у пациентов после хирургических операций и инфекций (1867). Медицина близко подошла к прицельному изучению роли надпочечников в организме, когда Т. Аддисон (1855) описал бронзовую болезнь при туберкулёзном поражении этих органов. Всего через несколько лет русский писатель И.С.Тургенев в рассказе «Живые мощи» дал яркое описание клиники хронической недостаточности коры надпочечников у крестьянки Лукерьи. Замечательно, что писатель, не будучи врачом, подметил у героини рассказа то, что мы сейчас назвали бы «пониженной стрессоустойчивостью» — у Лукерьи, по мере развития недуга, «силы не стало совсем». Астения без кахексии, наблюдаемая при болезни Аддисона, привлекала внимание многих врачей. В 1887г. сорбоннскому терапевту Ж.ДюляФуа его пациент с болезнью Аддисона так описывал своё состояние: «Я совершенно разбит, силы оставляют меня, я не способен ни на малейшее усилие». ДеляФуа подчёркивает, что речь не идет о параличе или органическом поражении мышц: «Всякое движение внушает больному страх, он ложится, чтобы не производить никаких движений» (1899).
В конце XIX века, однако, Ш.Э.Броун-Секару не удалось воспроизвести удалением надпочечников у животных картину болезни Аддисона, в частности, бронзовую окраску кожи, которую Т.Аддисон расценивал как важнейшее проявление этого недуга, и авторитетный французский экспериментатор счёл эти органы не жизненно важными, а слабость, параличи и остановку сердца при экстирпации супрареналовых желёз он приписал сопутствующему операции повреждению чревных нервов. Таким образом, умы медиков были поглощены отысканием специфических проявлений надпочечных расстройств, а роль надпочечников в неспецифической резистентности оставалась, до поры до времени, без внимания.
Начало экспериментальному изучению стресса, фактически, положил А.А.Богомолец [493] (1905, 1909), впервые установив, что при самых разных формах мобилизующего воздействия — фарадизации, дифтерийной интоксикации, мышечном напряжении, ботулизме, беременности, введении стрихнина, пилокарпина, цитотоксических антител — в коре надпочечников происходят гистологические изменения, отражающие усиление секреции и сопряжённые с накоплением некой «липоидной субстанции». Следует отметить, что тогда еще ничего не знали о природе гормонов надпочечных желёз. Сам автор считал, что неспецифический ответ надпочечников при нагрузке и интоксикации доставляет тканям трофический липид, необходимый для «восстановления, в первую очередь, липоидных мембран, поддержания эмульсионного состояния протоплазмы и для восстановления физико-химического равновесия в клетках». Полнокровие и гиперплазию надпочечников у морских свинок при экспериментальной дифтерийной инфекции наблюдали также П.Ру и А.Иерсен.
Идея интегрированного неспецифического адаптивного ответа организма на опасность получила блестящее развитие на страницах классических трудов У.Б.Кэннона « Телесные изменения при боли, голоде, страхе и гневе» (1915) и «Мудрость тела» (1932), в которых автор обосновал роль автономной нервной системы и, особенно, её симпатического отдела и катехоламинов, а значит — и мозгового вещества надпочечников, в мобилизации организма при отрицательных эмоциях. Он ввёл понятие «реакция крайности», являющееся прообразом стресса. По Кэннону, основу острой адаптации в опасных ситуациях составляет экстренная секреция адреналина. Происходит генерализованная активация симпатических нервов и зависящее от симпатического нервного сигнала освобождение катехоламинов мозговым веществом надпочечников. В результате наступают:
•Повышение системного артериального кровяного давления, ускорение кровообращения, возрастание минутного объема сердца и частоты сердечных сокращений, коронарная артериальная гиперемия;
•Гиперемия в работающих мышцах, сердце и мозге и относительная ишемия — в неработающих органах, например — коже (о механизмах рабочей гиперемии — см. главу «Микроциркуляторное русло»);
•Ускорение обмена веществ, калоригенный эффект;
•Увеличение скорости липолиза, гликолиза и гликогенолиза в мышцах, ограничение синтеза гликогена;
•Увеличение мышечной силы и повышение умственной активности путём ускорения проведения импульсов и сокращения латентных периодов в нейронах ЦНС;
•Вторичная катехоламинзависимая активация секреции и продукции ряда гормонов: тироидных, паратироидного, кальцитонина, эритропоэтина, глюкагона.;
•Ускорение свёртываемости крови;
•Стимуляция продукции ренина, ограничение диуреза и активация реабсорбции натрия и воды — волюмосберегающая реакция почек;
•Расслабление гладких мышц бронхиального дерева и повышение бронхиальной проводимости, релаксация гладких мышц ЖКТ и мочевого пузыря, сокращение гладких миоцитов в селезёнке и матке.
Симпатический ответ повышает мощность функционирования организма в экстремальных ситуациях. Нервные центры, раздражение которых вызывает гнев и страх, были локализованы нейрофизиологами в гипоталамусе, а активация симпатического ствола происходит путем передачи импульсов из этих диэнцефальных областей через ретикулярную формацию в спинной мозг. Детально описав нейровегетативные механизмы неспецифического ответа на повреждение или его угрозу, как реакцию («fight or flight») — борьбы или бегства, Кэннон и его школа (1932) не уделили никакого внимания ни коре надпочечников, ни гипофизу, прежде всего потому, что гормоны этих желез, в отличие от открытого и химически структурированного Дж.Тэйкэмайном в 1901г. адреналина, в тот период ещё не были известны. Адреналин же идентифицирован в медуллярной части надпочечников [494] еще в 1904г. (Т.Р.Эллиот). Термин «стресс» в значении «неспецифическое напряжение в живой материи, отражающееся на функциях эндокринных желёз» или «сумма всех сил, действующих на живую систему против равновесных состояний» впервые был употреблён Г.Селье и Т.Мак-Кьоуном (1935). Дата открытия Г.Селье стресса известна точно — 4 июля 1936 года, когда вышла его статья «Синдром, вызываемый различными повреждающими воздействиями».
Первая работа, посвященная синдрому ответа на повреждение как таковое, появилась, казалось бы, в итоге обидной научной неудачи. Г.Селье, движимый идеей найти новый специфический гормон яичника, с разочарованием убедился, что изменения, вызываемые овариальными экстрактами (гиперемия и гиперплазия коры надпочечников, инволютивные изменения в тимико-лимфатическом аппарате, аномалии полового цикла с отсутствием созревания фолликула и эрозии по ходу желудочно-кишечного тракта) в виде закономерной тетрады повторяются при введении животным экстрактов гипофиза, плаценты, почек и... любого другого органа! Аналогичные проявления провоцировались переохлаждением, травмой, голодом и различными по своей природе ядами. Особенно убийственным, по словам автора, было то, что синдром, в ещё более подчёркнутом виде, возникал после инъекции простого формалина. Критики охарактеризовали эту работу, как бесплодную попытку изучать «фармакологию грязи». Но автор изменил угол рассмотрения проблемы и заинтересовался как раз неспецифичностью ответа на повреждение.
Уже в первом исследовании была охарактеризована не только неспецифическая внешняя феноменология стресса. Селье описал стадийность синдрома. В первые 6-48ч после воздействия стрессора он отмечал инволюцию тимико-лимфатического аппарата, эрозии ЖКТ, исчезновение липосом в клетках коры надпочечников и хромаффинных веществ в мозговом слое, уменьшение объема жировой ткани, ретроперитонеальный отек и транссудацию в серозные полости, гипотонию мышц, гипотермию, гиперсекрецию слюнных и слёзных желез, кожную гиперемию и экзофтальм. Эта ранняя стадия ответа названа автором концепции «реакция тревоги».
Спустя 48 ч после воздействия, отмечалась значительное увеличение надпочечников, восстанавливались в них липосомы, а в хромаффинных клетках появлялась вакуолизация. В гипофизе возрастало количество базофильных клеток, гиперплазировала щитовидная железа и начинали атрофироваться гонады, прекращался рост тела и лактация, расстраивался половой цикл, а явления отека и транссудация исчезали. По меткому выражению Селье, всюду доминировали катаболизм, дезинтеграция, атрофия и некроз — и лишь надпочечники расцветали. Принципиально важным было наблюдение, что стресс, вызванный одним раздражителем, повышал на определённый период времени резистентность животного не только к данному, но и к другим раздражителям иной природы. Эта стадия сформированного адаптационного ответа характеризуется Селье как «стадия резистентности». Термин «Общий адаптационный синдром» автор употреблял вначале как синоним слова стресс. Затем акценты в этом вопросе были несколько смещены. Селье, фактически, истолковывает общий адаптационный синдром, как результат стресса, успешно дошедшего до стадии резистентности. Таким образом, понятию общий адаптационный синдром лучше всего соответствует как раз картина, наблюдаемая именно в данную стадию стресса.
Далее, если стрессор не был очень сильным или длительным, происходило восстановление морфологии и функции органов и тканей до нормы. В противном случае наступало снижение резистентности к данному и другим раздражителям с усугублением катаболических и некротических изменений в органах и тканях («стадия истощения»). В эту стадию употреблять для описания имеющихся изменений термин «общий адаптационный синдром» представляется не вполне уместным.
Терминология в учении о стрессе сложилась не сразу и её разночтения породили серьёзные [495] проблемы (Ф.Д.Мур, 1981). Первоначально Селье применял для обозначения изменений, свойственных начальной фазе стресса, термины «шок и противошок». При этом слово «шок» употреблялось в его бытовом и метафорическом смысле, как оно существует во французском и английском литературном языке (удар, толчок, потрясение) для обозначения первичного повреждения при действии стрессора. Это внесло некоторую путаницу в труды, посвященные конкретным медицинским аспектам стресса и в интерпретацию теории стресса гуманитариями. В хирургии и реаниматологии сложилось чёткое и прицельное специальное употребление термина «шок», только и исключительно для обозначения плюриорганной недостаточности, спровоцированной длительным нарушением перфузии органов и тканей и их тяжелой гипоксией. Этих изменений, фактически, нет в стадию тревоги стресса. Например, кровоток в мышцах и печени при шоке ограничен, а при стрессе — активизирован. Таким образом, термин шок, в данном случае, неудачен. К середине 60-х годов тема стресса стала одной из наиболее широко затрагиваемых, как в медицинской, так и в социологической и популярной литературе. Р.Луфт по этому поводу остроумно заметил, что объем литературы по стрессу так велик, что сам способен кого угодно повергнуть в стресс (1965). Из-за широкой популярности концепции стресса у специалистов в сферах, далёких от медицины (социологов, журналистов, политиков, литераторов) терминологическая неточность, к которой у гуманитариев не было профессионального иммунитета, стала тиражироваться и увековечиваться в статьях толкователей учения Селье. И сейчас часто приходится слышать из уст немедиков, оперирующих понятиями, заимствованными из области патологии, употребление терминов стресс и шок, как взаимозаменяемых («экономика в стрессе», «депутаты испытали шок», «шоковая терапия» и т.д.). А ведь эти два процесса принципиально различны и даже противоположны! Стресс, по природе, противошоковый механизм (см. также с.279-281). Пока механизмы стресса функционально достаточны, шок не прогрессирует {24}. Введение гормонов стресса глюкокортикоидов оказывает во многих случаях выраженное противошоковое действие.
Уже в 1937г. было выяснено, что стресс препятствует воспалению и сдерживает проявления аллергии, что Селье трактовал, как приоритет системной адаптации над местным ответом в чрезвычайных условиях. К 1938г. стало очевидно, что основные проявления стресса снимаются после адреналэктомии, хотя катаболическая перестройка обмена частично сохранялась. Так как активация и гиперплазия коркового вещества надпочечных желёз не блокировалась их денервацией, но была невозможна у гипофизэктомированных животных, последовал вывод, что она зависит от АКТГ, существование которого к тому времени уже доказали Б.М.Аллен и Ф.Смит.
Селье разграничил стрессорные эффекты, зависящие от гормонов коры надпочечников (как тогда полагали, «кортина» или, по терминологии, введённой первооткрывателем стресса, «кортикоидов»), в частности, тимико-лимфатическую инволюцию и результаты действия катехоламинов мозгового вещества, например, сердечно-сосудистые реакции. Как раз в этот момент (1934-1938 гг.) Э.Кендалл, Т.Рейхштейн и соавторы выделили первые кортикостероиды, среди которых 6 обладали биологической активностью, и в том числе — дезоксикортикостерон, кортизон и кортизол. Кортикостероиды и АКТГ были названы Селье «адаптивными гормонами».
В дальнейшем, канадским учёным было обнаружено, что различные кортикостероиды по-разному влияют на метаболизм и на развитие синдрома стресса. Наивысшей противовоспалительной активностью, максимальной способностью индуцировать тимико-лимфатическую атрофию и эозинопению, а также усиливать глюконеогенез в печени обладали кортизон, гидрокортизон и подобные им гормоны, которые было предложено называть глюкокортикоидами. Дезоксикортикостерон оказался провоспалительным по своим эффектам и обладал максимальным действием на [496] функцию почек, обусловливая задержку натрия и воды и экскрецию калия. Эту группу кортикоидов, по предложению Селье, назвали минералокортикоидами. Эффекты обеих групп гормонов частично перекрывались. В 40-х годах Селье выяснил, что продукция глюкокортикоидов, с одной стороны, и минералокортикоидов — с другой стимулируется, в основном, различными тропными началами (АКТГ и, как полагали в то время, СТГ). Селье видел в минералокортикоидах и СТГ гормональный механизм, восстанавливающий спровоцированные стрессом катаболические и инволютивные сдвиги обмена веществ. Он сформулировал представления о взаимодействии кататоксических и синтоксических регуляторов, определяющем оптимальные масштабы и силу ответа (см. стр.48). Вместе с тем, к 1952 году, когда выходит в свет его «Очерки об адаптационном синдроме», Селье констатирует, что первый медиатор стресса — то есть сигнал, запускающий продукцию избытка АКТГ, неизвестен, как неясны и механизмы физиологического выхода из стресса. Но ведь в обыденной жизни истощением заканчиваются только чрезвычайно сильные или длительные стрессы, значит, такой механизм должен был бы существовать.
Относительно первого медиатора, была высказана догадка о его связи с надгипофизарными отделами ЦНС. Автор концепции отмечает, что повреждение ряда отделов ЦНС, особенно, гипоталамуса, обладает, по сравнению с иными стрессорами, повышенной стрессогенностью. В этом труде Селье приходит и к очень важной мысли о неоптимальности механизмов стрессорной адаптации, подобно неоптимальности адаптации вообще. Опираясь на данные собственных экспериментов и на появившиеся первые клинические наблюдения за больными, лечившимися кортикостероидами (Ф.Ш.Хенч, 1949, Э.Кендалл, 1951), он постулирует потенциальную патогенность стресса и вводит понятие «болезней адаптации», то есть расстройств, возникающих вследствие недостаточного стрессорного ответа, либо продолжительной и выраженной гиперфункции стрессорных механизмов. Неадекватные эффекты стресса Селье рассматривает, как клинические эквиваленты «стадии истощения».
Он подчёркивает, что так как стресс является компонентом каждой болезни, его влияние сказывается на всех формах патологии. Но под болезнями адаптации надо, по его мнению, понимать лишь те из них, в этиологии которых роль неадекватного или неоптимального стресса является решающей. Придерживаясь кондиционализма, выдающийся патолог развил представления, в соответствии с которыми, неадекватный стресс, в разных условиях, преломляясь у разных индивидов через различную генетически обусловленную реактивность, может мозаично вызывать разнообразные нарушения. Гипертензия, нарушения иммунитета, язвенная болезнь, артриты, а позже — инфаркты миокарда, мигрень и психические расстройства были прямо отнесены им к болезням адаптации. Наконец, Селье ставит вопрос о необходимости «стресс-терапии», то есть неспецифического лечения, основанного на бионическом подходе — имитации и усовершенствовании естественных стрессорных адаптивных реакций. Он вводит понятие «гетеростаза» — искусственно достигаемого баланса синтоксических и кататоксических реакций. Впоследствии, усилиями патофизиологов, эпидемиологов и психосоматиков была доказана роль стресса, как фактора риска, не только при вышеназванных формах патологии, но и при язвенном колите, неатопической бронхиальной астме (Р.Д.Мартин, 1984), атеросклерозе (В.Рааб, 1953; А.С.Фокин, 1975), а также в переходе скрытого сахарного диабета в явный (Дж.С.Эйзенбарт, 1991). В отношении стрессогенных иммунодефицитов, было отчётливо показано, что умеренный стресс способен у животных повышать, а сильный и хронический — всегда понижает устойчивость к вирусной инфекции, в том числе, и к опухолеродным вирусам (М.П.Роджерс и соавт. 1979). Таким образом, концепция болезней адаптации доказала свою актуальность для целей практического здравоохранения. [497]
В 1957г Г.Селье приходит к мнению о том, что стресс является результатом определённой степени изнашивания биосистемы, а затем склоняется к тому, чтобы считать его причиной этого изнашивания, сопрягая, таким образом, свою концепцию конечного и ограниченно возобновимого запаса адаптационной энергии с теориями старения (см. выше «Роль возраста в реактивности»), которому, однако же, стресс, по его мнению, неидентичен. Он придает большое значение в объяснении связи между стрессом и различными болезнями пермиссивному эффекту гормонов («гормональному обусловливанию»), демонстрируя, что совместное действие стрессорных регуляторов с другими гормональными и негормональными факторами, может давать начало качественно новым, неаддитивным эффектам (например, совместное введение кортикостероидов и солей натрия оборачивается возникновением у крыс электролитно-стероидной некротической кардиомиопатии, не воспроизводимой по отдельности ни одним из этих агентов).
Эти выводы из концепции стресса имели большое значение для понимания полиэтиологической природы многих болезней (см. с.9, 35, 94).
В 1968г. Дж.В.Мэйсон воспроизвёл опыты Селье на приматах, используя модель, при которой частично обездвиженные обезьяны могли избегать действия электротока, обучаясь определённой интенсивности воздействия на управляющую рукоятку. Он подтвердил данные Селье по гормональной картине стадии тревоги и стадии резистентности и продемонстрировал, что при успешном избегании и результативном для животного стрессе наступает фаза восстановления с активацией продукции анаболических гормонов (СТГ, инсулина и половых стероидов).
К началу семидесятых годов гормонально-метаболические характеристики стадии тревоги при стрессе и механизмы адаптогенного эффекта глюкокортикоидов и катехоламинов, равно как и анатомо-физиологическая характеристика гипоталамо-гипофизарной системы, были, в основном, изучены (см. ниже).
Следующим этапом в развитии медицинской концепции стресса явились эпидемиологические и медико-социо-психологические исследования, подтвердившие и конкретизировавшие применимость теории стресса для целей здравоохранения. Сформировались представления, согласно которым последовательное чередование трёх классических фаз стресса, которые наблюдались Селье в экспериментальных условиях, при действии сильных стрессоров, не всегда присутствует при естественных стрессорных реакциях. В естественных или клинических условиях стрессовое воздействие представляет собой не одноразовый акт, а длящийся процесс, поскольку стрессор оставляет психоэмоциональный след, к которому память индивида возвращается неоднократно. Поэтому стрессорный акт многократно преломляется через аппарат индивидуальной реактивности, что может серьёзно изменить степень патогенности стресса. (Р.Рахе, И.Флостад, Т.Берген, (1974). Исследования здоровья мигрантов количественно подтвердили мысль Селье о стрессогенности изменений привычных установок и существовании болезней адаптации. В городе Розето в США многолетние архивы по заболеваемости населения отразили наименьшую частоту сердечно-сосудистых заболеваний в годы с нулевой миграцией и её прогрессирующее увеличение по мере утраты традиционных социальных стереотипов (Й.Брюн, С.Вольф, 1978). Этапное значение имели работы норвежских и американских авторов, выработавших объективизированную стандартную шкалу для оценки анамнестических и эпидемиологических данных о роли стрессов в возникновении и проявлении болезней у человека. Р.Рахе и соавторы (1972) на основании обследования анамнеза множества туберкулёзных больных выделили 43 жизненных события, провоцирующих стресс и достоверно связанных с возникновением, обострением и осложнениями заболевания («Регистр недавнего опыта»). На основании психологических методик была выработана относительная шкала, оценивающая стрессогенность каждого из этих событий [498] в условных «жизнеизменяющих единицах» (ЖИЕ). За 100 ЖИЕ был принят стресс при смерти одного из супругов. Удельная значимость развода оказалась 73, а принципиальной смены работы — 36 ЖИЕ. Исследования на 2000 военнослужащих, живших в относительно стандартизованных условиях, показали, что существует порог в 75 ЖИЕ за полгода, при переходе которого риск болезней для индивида удваивается.
Стадия тревоги всегда наблюдается в начале стресса. Однако, стадия резистентности может отсутствовать при наличии функциональной недостаточности гипоталамо-гипофизарной или симпато-адреналовой систем, например у лиц с лимфатико-гипопластическим диатезом (см. выше «Диатезы»). Общий адаптационный синдром, возникающий в стадию резистентности, оборачивается фазой истощения только при сильных и длительных стрессах, превышающих функциональные ресурсы нейроэндокринного аппарата. Определённо, существует и выход из стресса по пути нормализации, при обратимом характере гормональных и структурно-метаболических сдвигов, возникающих в стадию резистентности, без сколько-нибудь выраженного истощения, то есть, по авторскому определению Селье, без дистресса. Но интригующий вопрос о возможных механизмах физиологического выхода из стресса и о секрете «стресса без дистресса» все еще не имел конкретного эндокринологического решения. Согласно представлениям Селье, изложенным в наиболее философской из его книг, именно так и названной: «Стресс без дистресса», к патологии, то есть дистрессу приводит любая ситуация, когда уровень стресса не соответствует оптимальной для индивида скорости расходования адаптационной энергии. «Каждый должен тщательно изучить сам себя и найти тот уровень стресса, при котором он чувствует себя наиболее комфортно, какое бы занятие он не избрал». На страницах этого труда Селье высказывает и мысль о том, что в определении исхода стресса очень велика роль успеха или неудачи, полученных в результате напряжения и борьбы («Успех всегда способствует последующему успеху, поражение ведёт к дальнейшим неудачам»). Именно поэтому, считает основоположник стрессологии, физическая активность помогает переносить душевные травмы, а фрустрация — то есть стресс крушения надежды, является самым патогенным видом стресса. Можно расценивать это как философские обоснования для поисков механизма, определяющего исход стресса и степень его патогенности именно в сфере нейроэндокринологии эмоций. Селье обосновал биоэтическую концепцию, базирующуюся на его учении о стрессе — так называемый «альтруистический эгоизм» {25}, то есть построение жизни в соответствии с принципом оптимальной индивидуальной интенсивности стрессов и согласна идее «заслужить любовь ближнего». Общегуманистические идеи Селье получили конкретное нейрохимическое и психофизиологическое подкрепление. Было установлено, что в группе эмигрантов китайского происхождения, равно подверженных стрессам перемены обстановки, болезни адаптации возникали, преимущественно, у тех, кто был недоволен своим положением и испытывал отвращение к необходимости стрессирующих усилий по социальной адаптации (Л.Хинкл и соавт., 1958). Р. Роузенмен, М.Фридмен и соавторы (1964, 1968) провели важнейшие исследования по изучению конституциональных особенностей стресса и его последствий у индивидов с разной групповой реактивностью (см. выше «Основы медицинской конституционологии»). Они установили, что по отношению к стрессу, можно разделить людей на группы А и В, причём первая имеет тенденцию к подавлению внешних проявлений стресса и соревновательному типу жизнедеятельности. В группе из более чем трёх с половиной тысяч индивидов за 6 лет 88% случаев смерти от ишемической болезни сердца последовало у пациентов типа А.
Наибольшее значение для дальнейшего развития патофизиологии стресса и для понимания механизмов физиологического выхода из стресса имело открытие эндогенных лигандов опиатных рецепторов — эндорфиновых, энкефалиновых и динорфиновых пептидов и установление [499] их связи с гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системой (Л.Терениус и соавт. 1974, Дж.Хьюз, X.Костерлиц, 1975). Это позволило установить громадную роль лимбической системы в запуске механизмов стресса и ключевое значение индукторов положительных эмоций, гормонов удовольствия — опиоидных пептидов (эндорфинов), выделяемых при удачном для индивида разрешении стрессогенной ситуации и необходимых для компенсации негативных последствий стресса и предупреждения дистресса. Последователи Селье, например, X.Сейффарт (1984) указывают на принципиальное различие в протекании стресса, вызванного устранимыми и неразрешимыми проблемами. Фаза истощения регулярно наблюдалась в опытах Селье, поскольку моделью стресса была пролонгированная иммобилизация — фактор, неустранимый для животного, несмотря на стрессорную активацию защитных стереотипов. В этом случае, так же как при фрустрированном фагоцитозе, саморазрушительном для фагоцита, не имеющего возможности довести процесс до конца, деструктивный потенциал стресса неизбежно обращается против организма. Но если стресс привел к устранению проблемы, к победе — его конечный эффект может быть совсем иным. Выше уже приводились слова Ж.Д.Ляррея: «Раны победителей заживают быстрее». Чтобы избегнуть дистресса, стресс должен увенчаться удовлетворяющим индивида результатом. В полном соответствии со строчками из «Пиковой дамы» — «Пусть неудачник плачет…», — есть основания полагать, что наиболее патогенен стресс для проигравшего. Патофизиологические механизмы дистресса, по-видимому, связаны с наследственными и приобретенными дефектами в работе эндорфиновых механизмов выхода из стресса и с социально-поведенческими факторами, препятствующими у индивидов эндорфиновому ответу (см. ниже). А.А.Лешнер показал, что у животных, проигравших схватку, в отличие от победителей, уровень гонадотропных гормонов падает ниже и удерживается на аномально низком уровне дольше, а концентрации глюкокортикоидов и катехоламинов остаются выше и не нормализуются дольше, чем у победителей (1978). Стрессорный гормональный ответ на неудачу выше у индивидов с высокой самооценкой и у тех, кто ранее побеждал и занимал высокие иерархические позиции, чем у лиц с низкой самооценкой, смирившихся с неудачами (А.Рэфлсон, Р.Мултон, 1958).
Интересно, что наибольший уровень стресса и частоту болезней адаптации, эпидемиологи обнаружили среди индивидов, чей образовательный и социальный уровень не соответствовали их профессиональному статусу (Э.Джексон, 1962; Дж.Эбрамсон, 1966). Таким образом, плодотворная деятельность в соответствии со способностями, уровнем самооценки и притязаний индивида препятствует дистрессу. {26}
Представление о нейросекреторной системе гипоталамуса и гипофиза появилось после открытия Э.Шаррера (1938, 1963), обнаружившего гипоталамические нейросекреторные клетки. Эти клеточные элементы способны к генерации, передаче и проведению потенциалов действия, подобно всем нейронам. Кроме того, они синтезируют и выделяют пептидные нейрогормоны и нейрогормоны-производные аминокислот. Нейрогормоны выделяются и действуют в синапсах, образованных на других клетках (как пептидергические и аминергические нейротрансмиттеры), а также секретируются в кровь через аксовазальные синапсы (истинная нейросекреция, гормональные эффекты) и в ближайшее окружение клетки (паракринное действие). Сложность устройства нейросекреторного аппарата гипоталамо-гипофизарного комплекса состоит в том что одна и та же нейросекреторная клетка может выделять одновременно несколько нейропептидов (или даже нейропептидов и непептидных нейротрансмиттеров), которые действуют и паракринным, и нейромедиаторным, и гормональным [500] путем (через кровь и спинномозговую жидкость) на различные клетки ЦНС, гипофиза и других органов. Цитокины, выделяемые глиальными клетками данного отдела мозга, тоже вмешиваются в эти взаимодействия. Из-за взаимного гормонального обусловливания или пермиссивного действия, конечные эффекты одного и того же биорегулятора на разные мишени могут различаться.
Нейроэндокринологические взаимоотношения гипоталамуса, гипофиза и других отделов ЦНС интенсивно изучаются и далеки от полной ясности (см. сводку данных в руководстве 1994г. под. ред. А.Л.Поленова «Нейроэндокринология» тт. I-III). Ниже рассматриваются вкратце лишь аспекты, наиболее важные для понимания существа проблемы стресса.
Гипоталамо-гипофизарный нейросекреторный комплекс представляет собой высший нейроэндокринный трансмиттер организма, координирующий эндокринную регуляцию обмена веществ с работой вегетативной нервной системы и интегральными эмоционально-поведенческими реакциями лимбической системы.
Он состоит из нескольких важных отделов:
•Гипоталамуса, рассматриваемого как отдел промежуточного мозга (В.Хесс, 1949) и центральное звено лимбической системы. (А.Эндроши, 1965)
•Нейрогипофиза (передняя часть — срединное возвышение, задняя часть — собственно задняя доля гипофиза).
•Аденогипофиза (передняя доля, существующая у всех индивидов и промежуточная доля, сливающаяся у человека с передней и, как обособленное образование, представленная только у плода, детей до 1 года и при беременности). Устройство и функции этих о разований, участвующих в стрессе, целесообразно рассмотреть отдельно
Гипоталамус — отдел промежуточного мозга, занятый контролем установочных точек гомеостаза. Здесь имеются вегетативные нервные центры, задающие термостатную установочную точку, массостатную установочную точку, осмостатную установочную точку, а также баростатические и другие центры поддержания балансовых констант организма. Физиологически это выражается в регуляции теплоотдачи и теплопродукции, аппетита и насыщения, жажды и диуреза, индукции противоположных изменений кровяного давления. Как корковый конец ретикулярной формации, гипоталамус принимает участие в регуляции сна и бодрствования. Он способен оказывать влияние на лактацию и маточные сокращения. Главные дирижирующие воздействия гипоталамуса на обмен веществ осуществляются по принципу компенсации отклонений метаболических констант от установочных точек, за счёт координированного ответа эндокринной и автономной нервной системы. Один из примеров такого ответа, направляемого гипоталамусом — лихорадка, рассмотренная выше. Гипоталамус вовлекается в реакции лимбической системой головного мозга и обеспечивает эмоциональный и поведенческий ответ лимбических структур, адекватный рефлекторной и эндокринной гомеостазирующей реакции. Поэтому, его можно считать центром, обеспечивающим вегетативную основу эмоционально-поведенческих реакций, что крайне важно для обучения и всех специфически человеческих социальных форм адаптации. Рискуя навлечь на себя обвинения в биологизаторстве, мы образно охарактеризуем гипоталамус, как орган биосоциальной интеграции или аффективного дирижера поведения. Конечно, сознательные решения вызревают в высших отделах ЦНС. Но именно гипоталамус придает нашим действиям характер страсти, изменяющей индивидуальную судьбу, а порой и судьбы целых этносов. Такие понятия, как пассионарность, долг (по Селье «добровольно принятый на себя кодекс поведения») и другие категории, сопрягающие биологию человека с его социальной историей, тесно связаны с ролью гипоталамуса в организме.
Есть все основания считать гипоталамус главным элементом лимбической системы. определяющим, что приятно и желанно, а что неприятно и отвратительно для индивидов, в их ощущениях и поведенческих реакциях. [501]
Именно здесь формируется аффективный компонент ощущений и реакций. Это оказывает гигантское влияние на влечения, предпочтения, ценностные установки.
Вблизи центров голода и жажды, в латеральных отделах гипоталамуса находится центр ярости (гнева), раздражение которого провоцирует агрессивную эмоционально-вегетативно-двигательную реакцию и сильнейший стресс.
Неподалёку от него, в перивентрикулярных ядрах имеется центр наказаний, раздражение которого провоцирует страх, неудовольствие, вызывает сильную боль и активную реакцию избегания, а при длительных воздействиях приводит к столь серьёзному истощающему стрессу, что он может окончиться гибелью животного. Этот гипоталамический центр тесно связан с аналогичными образованиями в сером веществе, окружающем сильвиев водопровод среднего мозга, в амигдале и гиппокампе, ведающем некоторыми функциями памяти и обучения. Электростимуляция медиальных и латеральных ядер амигдалы и вентрального гиппокампа усиливает стрессорный ответ (Р.Дж.Френкель и соавт, 1978; Дж.Мэйсон, 1959). Центр наказаний передаёт активирующие воздействия в центр ярости, что делает возможной активную внешнюю ответную реакцию животного, оборону и избегание. Стресс, провоцируемый раздражением центра наказаний, носит особенно сильный и патогенный характер, легко приводит к дистрессу и патологическим изменениям во внутренних органах по типу «истощения» или «болезней адаптации» Селье, как раз в том случае, если ответная внешняя двигательно-эмоциональная реакция, координируемая центром гнева почему-либо оказывается невозможной или ограниченной (Ф.З.Меерсон, 1986). Это не просто общебихевиористские соображения, продиктованные наблюдениями за индивидами, страдающими от неотреагированных эмоций (Г.Ф.Ланг, 1950). Существуют данные количественных измерений уровня активации вегетативных функций и степени повреждения внутренних органов у животных, подвергнутых экспериментам, основанным на специальной модели стресса — болевом воздействии в условиях полной иммобилизации. При этом не происходит реализации реакции ярости, и нет должного выделения эндогенных опиоидов, с их противоболевой и антистрессорной восстановительной активностью, а разрушительный потенциал стресса обращается вовнутрь. Мобилизация вегетативных функций носит чрезмерный и длительный характер. Описанная ситуация носит в поведенческой физиологии наименование «выдержки». Именно выдержка, то есть стимуляция центра наказаний при торможении реакции ярости, даёт наиболее сильный и патогенный стресс. Патогенность стресса, вызванного стимуляцией этой области гипоталамуса, еще более усиливается, если стресс сопровождается продлённой стадией тревоги. Дополнительными экспериментальными воздействиями, усиливающими стресс, являются «введение сигналов, заранее уведомляющих о неизбежном болевом ударе, нанесение ударов через случайные, не слишком короткие промежутки времени» (Ф.З.Меерсон, 1986).
Данная экспериментальная ситуация, очевидно, воспроизводится и в реальной жизни при социальном торможении у человека потребности реализовать оборонительную реакцию или при введении запрета на её осуществление. Это приводит к тому, что наиболее патогенные ситуации создает социальный стресс безысходности и зависимость индивида от источника стресса. Мудрые Японские психологи, стараясь профилактировать подобные ситуации на производстве, украсили офисы и заводы куклами-чучелами начальства, принимающими на себя удары разъярённых подчиненных. Некоторые представления педагогов-сторонников телесных наказаний также должны быть соотнесены с вышеприведёнными медицинскими фактами.
Основной центр удовольствий (или награды, удовлетворении) находится тоже в гипоталамусе, по ходу центрального пучка нервных волокон в вентромедиальных и латеральных [502] ядрах и представлен норадренергическими нейронами. Он успокаивает стресс. Имея возможность осуществлять самостимуляцию этого центра, животные испытывают к этому непреодолимое влечение и предпочитают такое самоудовлетворение пищевым, половым и любым другим способам получения удовольствий. Такая обсессивная модель поведения напоминает действия фанатиков и наркоманов. Центр удовольствий тесно связан с центрами насыщения и полового влечения, но не только с ними.
Замечательной особенностью этого центра является его тесная связь и даже анатомическое перекрытие с центром гнева. Умеренная стимуляция центров ярости может сопровождаться положительным аффективным компонентом (А.Гайтон, 1994). Очевидно, это необходимо для нейросекреторного и вегетативного обеспечения защитного эффекта эмоциональной разрядки при угрозе дистресса. Но не это ли делает некоторых индивидов гневливыми и даже садистичными? По данным Б.С.Эйгелмэна и П.Коттона (1993), хронический стресс изменяет нейрохимические характеристики промежуточного мозга крыс, стойко повышая у них внутригипоталамическую активность тирозингидроксилазы и понижая содержание β-адренорецепторов в мозге. Это коррелирует с агрессивным поведением. Предполагается, что агрессия позволяет крысам задействовать антистрессорные механизмы и адаптироваться к хроническому стрессу. Данная доктрина, трактующая агрессивное поведение как биологически рациональное для определённых ситуаций, получила наименование «нейрокальвинизм». К.Лоренц обосновал эволюционную целесообразность механизмов агрессии в классической работе «Так называемое зло: о природе агрессии» (1963) тем, что эта форма поведения способствует установлению социально-иерархических, территориальных и брачных связей у животных. Дополнительные центры наград находятся в амигдале, перегородке, зрительном бугре, подкорковых ядрах и покрышке среднего мозга. Электростимуляция латеральной части базального ядра миндалевидного комплекса и его кортикомедиальных ядер (И.Ишихара и соавт., 1965), а также дорзальной части покрышки среднего мозга (А.Эндроши, К.Лисяк, 1963) успокаивает стрессорный ответ. Стимуляция базальных ядер амигдалы его активирует. Ядра гиппокампа оказывают антистрессорное действие (А.А.Филаретов, 1976). Предполагается, что через миндалевидный комплекс обонятельные стимулы, которые передаются туда наиболее прямым путём, могут включать механизмы стресса, что чрезвычайно важно у млекопитающих, обладающих развитым обонянием. Стресс в ответ на обонятельные стимулы — важный регулятор поведения млекопитающих {27}. Так, самцы мышей выделяют с мочой половой феромон, провоцирующий сексуальное поведение у самок (эффект Уайтена). У самцов, занимающих низшие ступени в иерархии, этот эффект подавляется. С.Бернетт и соавторы установили, что феромоны самок активируют у крыс агрессивность и стрессовые механизмы у самцов (1968). Таким образом, стрессы, связанные с половой жизнью могут провоцироваться с участием обонятельных стимулов и амигдало-гипоталамических связей. В свою очередь, гиппокамп представляет обязательную станцию переключения для всех сенсорных проекций новой коры, за исключением обонятельной, что дает ему возможность управлять стрессорными реакциями в ответ на самые различные сенсорные раздражители, например зрительные и слуховые (У.Наута, М.Фейртаг, 1984).
Интересно, что при единоборстве позитивных и негативных стимулов и, следовательно, центров удовлетворения и неудовольствия у экспериментальных животных побеждает, неизменно, последний, стрессогенные влияния которого, вообще говоря, влияют на поведение сильнее, чем антистрессорное действие центра наград (А.Гайтон, 1989). Очень важно, что повторные воздействия стрессора вызывают десенсибилизацию и привыкание к нему, по мере превращения стрессора в рутинный фактор он вызывает все более слабый стресс и все менее значительный кортикальный электрофизиологический [503] ответ. Однако, если стрессор действует с подкреплением путём стимуляции центра наград или центра наказаний, то затухания ответа не происходит. В связи с этим, стресс стимулирует память, особенно кратковременную. По некоторым данным, (АКТГ и вазопрессин (как показано ниже, гормоны стресса) даже являются в гиппокампе и других отделах ЦНС нейротрансмиттерами центров памяти. Эти данные указывают на важную роль стресса и связанных с ним гипоталамических изменений в подкреплении и обучении.
Стресс возможен при декортикации и последовательном удалении подкорковых отделов мозга у собак вниз, вплоть до гипоталамуса. (Дж.Л.Стори и соавт., 1959). Это свидетельствует о ключевой роли подбугорья в его провокации и о существовании путей стрессорной активации подбугорья, альтернативных нисходящим нервным влияниям. Данные Р.Эгдаля (1961) о нейрогормонах продолговатого мозга, стимулирующих гипофизарную секрецию АКТГ при удалённом гипоталамусе, не подтверждены.
Рефлексы с хеморецепторов каротидных и аортальных телец (К.Хейманс, 1939) могут провоцировать стресс (В.Е.Рыженков, 1959). Но даже полная деафферентация гипоталамуса не исключает возможности стресса в ответ на ряд стимулов. При этом стресс в ответ на гипоксию, гипогликемию, эндотоксины, гистамин, антигенную стимуляцию, серотонин — воспроизводится в неизменном виде, а стрессорные ответы на перегревание, эфирный наркоз, введение больших доз формалина сохраняются частично. Следовательно, имеется прямая гуморальная чувствительность стрессогенных центров подбугорья к этим сигналам (Т.Сузуки, 1983). Роль гипоталамических гуморальных факторов в запуске стресса и контроле продукции аденогипофизарных гормонов была впервые заподозрена на основании классического эксперимента Дж.Харриса и Д.Джекобсона, показавших, что аденогипофиз сохраняет свои гормонообразующие функции после пересечения его ножки и подсадки аутотрансплантата в срединное возвышение, при условии восстановления его портального кровоснабжения (1950).
Нейрохимические аспекты регуляторных функций подбугорья можно вкратце охарактеризовать следующим образом.
Гипоталамические нейросекреторные клетки человека выделяют следующие основные группы биорегуляторов:
•Либерины (то есть нейроэндокринные стимуляторы продукции гипофизарных пептидов с идентифицированной структурой) и рилизинг-факторы (стимуляторы продукции гипофизарных гормонов с точно не установленным строением). Либерины (как и статины, см. ниже) выделяются мелкоклеточными частями паравентрикулярного и супраоптического ядер и отдельными мелкоклеточными ядрами подбугорья. К либеринам относятся тиролиберин, одновременно являющийся и слабым пролактолиберином (трипептид), люлиберин (декапептид, являющийся одновременно и фол-либерином, то есть общим гонадолиберином), соматолиберин (44 аминокислоты) и, ключевой либерин стресса — кортиколиберин (КРФ). Существование последнего было впервые постулировано на основании экспериментов А.Эндроши (1956) и Т.Сузуки (1960) по усилению продукции глюкокортикоидов при электростимуляции у крыс и собак вентральной части заднего гипоталамуса. До 1981г. кортикотропин-стимулирующая активность оценивалась только по данным биологического тестирования и, как ясно сейчас, представляла собой совокупный эффект не менее, чем четырёх разных пептидов. Но У.Вейл и соавторы выделили истинный, иммунологически определяемый кортиколиберин, у которого оказалась 41 аминокислота. Кортиколиберин продуцируется, в основном, мелкоклеточной частью ПВЯ, но имеются кортиколиберинергические нейроны СОЯ, перивентрикулярного, дорсо-медиального и септопреоптических ядер, включая локализованные в центрах гнева и наказаний.
Неохарактеризованный пептид, стимулирующий продукцию меланоцитстимулирующего гормона МСГ именуют МСГ-РФ (рилизинг фактор). [504]
•Статины (пептиды с установленной химической структурой, нейроэндокринным путём тормозящие продукцию гипофизарных гормонов) и ингибитинг-факторы (аналогичные пептиды, структура которых не расшифрована). В эту группу входит соматостатин, являющийся одновременно и тиростатином (14 или 28 аминокислот). Этот нейропептид ингибирует множество различных функций и иногда именуется пангибином. В контексте темы стресса важно отметить, что этот пептид, выделяемый, в основном, клетками ростральной части перивентрикулярного ядра, может проявлять и кортикостатиновую активность. Возможно, существует пептидный пролактостатин (56 аминокислот). Последний считается карбокси-концевым производным предшественника гонадо-либерина и освобождается вместе с ним. Структура трипептида МСГ-ИФ меланостатина представляет собой С-концевую последовательность окситоцина (пролиллейцилглицинамид). Принципиально важно, что статины (как и либерины) могут действовать не только нейроэндокринным трансгипофизарным путём, но также через спинномозговую жидкость и системный кровоток (тиролиберин, соматостатин, КРФ), паракринно — в пределах гипоталамуса и как нейротрансмиттеры в пептидергических синапсах самой ЦНС. Характерно, что двойную либерин-статиновую регуляцию имеют, по всей вероятности, как раз те гипофизарные гормоны, которые не адресованы конкретным периферическим эндокринным железам — СТГ, пролактин и МСГ. В отношении других тропных гормонов роль ингибирующего сигнала могут эффективно выполнять обратные влияния через концентрации гормонов периферических желез.
•Нонапептиды (аргинил- и лизил-вазопрессин и окситоцин). Это первые нейрогормоны, обнаруженные в гипоталамусе и наиболее количественно значимые продукты его нейросекреции (В.ДюВиньо, 1955). Кроме нейроэндокринного системного эффекта, они оказывают трансгипофизарное действие, а также могут быть пептидергическими нейротрансмиттерами и паракринными регуляторами в ЦНС. Нонапептидергическими у человека являются крупноклеточные части паравентрикулярного (ПВЯ) и супраоптического (СОЯ) ядер гипоталамуса, а также преоптическое ядро. Вазопрессин является важным стимулятором секреции АКТГ при стрессе и, также как и кортиколиберин, освобождается в портальную систему гипофиза. Его секреция, как и КРФ, подвержена ингибирующему действию кортикостероидов (С.М.МакКенн, 1980). Вазопрессин обладает митогенным действием на клетки клубочковой зоны коры надпочечников. Другой нонапептид, окситоцин проявляет слабый кортиколибериноподобный эффект. Нонапептиды используют иные, чем КРФ, рецепторы и пострецепторные посредники в клетках аденогипофиза и влияют не столько на синтез, сколько на освобождение АКТГ, поэтому эффекты КРФ и октапептидов при стрессе суммируются.
•Моноамины, среди которых важнейшее место занимает дофамин, выполняющий функцию ингибитора секреции пролактина и называемый также условно «пролактостатином». Его эффект намного сильнее влияет на функции пролактин-синтезирующих клеток аденогипофиза, чем действие всех идентифицированных и предполагаемых пептидных стимуляторов пролактиногенеза. Поэтому при пересечении ножки гипофиза угнетается продукция всех гормонов аденогипофиза (вторичный пангипопитуитаризм), кроме пролактина, синтез которого, наоборот, растормаживается. Дофаминергические клетки находятся в переднем перивентрикулярном и аркуатном ядрах. Остальные моноамины подбугорья действуют как нейромедиаторы и представлены серотонином (вентромедиальные ядра), адреналином и норадреналином, гистамином. Из эпифиза сюда может транспортироваться таницитами мелатонин. Обильно представлены в подбугорье и нейроны, синтезирующие γ-аминомасляную кислоту. В отношении стресса, усиливающие выделение кортиколиберина и вазопрессина холинергические и серотонинергические системы являются стимуляторами (последние расположены в ядрах шва и действуют через холинергический вставочный нейрон). Адреналин [505] также стимулирует выделение КРФ, а гистамин — вазопрессина. Большинство исследований свидетельствует об ингибировании механизмов стресса в гипоталамусе дофамином (дофаминергические нейроны сосредоточены в чёрной субстанции, вентральной покрышке, полосатом теле и в самом гипоталамусе). Но имеются и косвенные данные о трансгипоталамической стимуляции стресса дофаминергическими системами ядер шва. В то же время, γ-аминомасляная кислота, мелатонин и, особенно, норадреналин нейронов центра удовольствия, явно служат ингибиторами запуска стресса в гипоталамусе. Мелатонин и серотонин ответственны за циркадный ритм секреции КРФ.
•Эндогенные опиоиды представляют особую группу широко распространённых нейропептидов антистрессорного действия (Дж.Хьюз, X.Костерлиц, 1975). Они вырабатываются и гипоталамусом, причём подбугорье, наряду с Nucleus tractus solitarii в продолговатом мозге, представляет собой уникальное место образования опиоидных пептидов всех трёх семейств — проопиомеланокортинового, проэнкефалинового и продинорфин-неоэндорфинового (см. ниже). Опиоиды могут действовать нейроэндокринным путём (выделяясь в кровь и в цереброспинальную жидкость), а также как пептидные синаптические медиаторы и паракринные регуляторы, в самой ЦНС. Главный опиоид гипоталамуса — это β-эндорфин. В механизмах завершения стресса гипоталамические и иные опиоиды играют важную роль (см. ниже). Динорфин и β-эндорфин являются сильными ингибиторами секреции КРФ и, возможно, вазопрессина. [506]
•Гипоталамус вырабатывает многие другие нейропептиды, широко представленные во всех его ядрах, а также по всему организму, в клетках диффузной нейроэндокринной системы (апудоцитах), в частности, производимые энтериновой системой желудочно-кишечного тракта, секреторными кардиомиоцитами, юкстагломерулярным комплексом почек, островками Лангерганса и иными рассеянными в организме элементами смешанного происхождения. Эти нейропептиды, часто, очень важны для гипоталамической вегетативных функций, но действуют не через кровоток, как либерины или статины, а паракринно на соседние центры подбугорья, или в режиме синаптических пептидных нейротрансмиттеров в гипоталамусе и других отделах ЦНС. Главными среди них являются регуляторы, представленные в таблице30.
В последнее время в гипоталамусе обнаружена продукция глюкагона, инсулина и экспрессия гена проопиомеланокортина. В связи с этим, полагают, что его аркуатное ядро способно вырабатывать собственные, паракринно и нейромедиаторно действующие АКТГ и α-МСГ.
•Через сосудистый орган концевой пластинки и нейрогемальные образования нейрогипофиза, обладающие фенестрированными капиллярами и лишённые гематоэнцефалического барьера, в гипоталамус могут проникать цитокины. Кроме того, цитокины образует астроглия самого гипоталамуса и прилегающих образований. ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО, интерфероны могут оказывать и КРФ-подобное и АКТГ-подобное действие, а также увеличивать продукцию КРФ (Д.Хили и соавт.). Всё это говорит о возможности цитокиновой стимуляции механизмов стресса на различном уровне, в том числе — через гипоталамус при иммунных ответах, бактериемии, септических синдромах, лихорадке.
Итак, при стрессе (рис.100) гипоталамус, активируемый как гуморальными факторами (гипоксия, гипогликемия, интерлейкины), достигающими его через нейрогемальные структуры, так и нервными холинергическими и серотонинергическими влияниями, исходящими от лимбической системы и других отделов ЦНС, уже в начале стадии тревоги увеличивает выработку КРФ (в основном, в дорзомедиальной мелкоклеточной части паравентрикулярного ядра) и нонапептидов (в крупноклеточной части супраоптического и паравентрикулярного ядер). Эти регуляторы, а также, в какой-то степени, потенцирующие эффект КРФ ангиотензины II и III, ВИЛ и гистидин-изолейцинсодержащий полипептид (PHI), попадая в аденогипофиз путём нейросекреции, через местную портальную систему, влияют на работу эндокринной части нижнего мозгового придатка. КРФ и короткий гептапептид из состава АКТГ стимулируют центры страха и тревоги в лимбической системе, что создаёт характерный эмоциональный фон начальной стадии стресса. Действуя, как нейротрансмиттер в ЦНС и поступая в цереброспинальную жидкость, а из неё — через сосудистый орган концевой пластинки и его венулы — в системный кровоток, КРФ вызывает анорексию, подавляет пищевое и питьевое поведение и усиливает двигательную активность. Его системные эффекты включают активацию симпатоадреналовой системы, гипертензию, гиперглюкагонемию. Системный КРФ, в основном, секретируется вне мозга — в ЖКТ, поджелудочной железе, мозговом веществе надпочечников и имеет специальный белок-переносчик.
Кортикостероиды и, в меньшей степени, АКТГ способны оказывать обратное тормозное влияние на продукцию стимуляторов адренокортикотропной функции гипофиза в гипоталамусе. Их влияние известно как длинная (кортикостероидная) и короткая (АКТГ-зависимая) петли обратной связи. Мишенью этих регуляторных влияний в гипоталамусе является паравентрикулярное ядро, реагирующее изменениями в продукции КРФ и вазопрессина даже на физиологические колебания уровня кортикоидов и АКТГ. Аналогичные компенсирующие влияния на уровне гипофиза также существуют, но вступают в действие при более значительных отклонениях уровня кортикостероидов. [507]
Нижний мозговой придаток связан с гипоталамусом ножкой и находится в фиброзной капсуле в турецком седле, углублении основной кости черепа. Вес его не превышает 900 мг, тем не менее этот микроорган ведает сложнейшими регуляторными функциями, в отношении обмена веществ и размножения. Он состоит из эмбриологически разнородных частей — аденогипофиза, происходящего из кармана Ратке, выпячивания крыши глоточной эктодермы, и нейрогипофиза, опускающегося в эмбриогенезе вниз и навстречу, в виде впячивания дна диэнцефальной нейроэктодермы третьего мозгового желудочка. Образуется сложный орган, объединённый общей сосудистой системой и капсулой и отделённый сверху от основания мозга выростом твёрдой [508] мозговой оболочки — диафрагмой турецкого седла (рис.101).
Аденогипофиз, составляющий до 75% массы органа, включает переднюю долю, с ее дистальной и туберальной частью. Последняя лежит выше диафрагмы турецкого седла. У плода и у детей до 5 лет, а также при беременности, может быть выделена промежуточная доля с полостью (гипофизарной щелью). В остальных случаях промежуточная доля у человека сливается с передней воедино и представлена рудиментарными фолликулами и кистами Ратке, содержащими коллоидно-слизистый секрет.
Нейрогипофиз включает заднюю долю, локализованное на границе с гипоталамусом срединное возвышение и воронку (инфундибулярную часть), соединяющую заднюю долю со срединным возвышением.
Важную роль при стрессе играют гипоталамические нонапептиды, секретируемые в нейрогипофизе.
Супраоптическое и паравентрикулярное ядра, производящие нонапептиды, связаны с нейрогипофизом нервными трактами, сформированными аксонами крупноклеточных нейросекреторных элементов. Высокомолекулярный предшественник нонапептидов транспортируется по ним и по дороге подвергается альтернативному протеолизу. Аксоны СОЯ, в основном, расщепляют предшественник с образованием нонапептида вазопрессина, вазопрессин-ассоциированного нейрофизина с молекулярной массой 10кД и гликопротеида, содержащего 39 аминокислот. Аксоны ПВЯ процессируют предшественник иначе — в окситоцин (который отличается от вазопрессина третьим и восьмым аминокислотными остатками), меланостатин и окситоцин-ассоциированный нейрофизин (12кД). Эти процессы имеют место срединном возвышении нейрогипофиза, а в собственно задней доле и нонапептиды, и нейрофизины (выполняющие в отношении нонапептидов роль, аналогичную роли С-пептида, по отношению к инсулину) хранятся в аксонах нейрогипофиза и секретируются в кровь через аксовазальные синапсы. Общим стимулятором секреции обоих нонапептидов является боль, а общим ингибитором — этиловый спирт. Нонапептиды секретируются в системный кровоток при стрессе. [509]
Ряд стрессоров, в частности, дегидратация, гиповолемия, гиперосмолярность, тошнота, рвота, курение (вспомним традиционного киногероя, спокойно закуривающего в стрессорной ситуации!) — очень сильно стимулируют вазопрессиногенез, почти не отражаясь на продукции окситоцина. Система продукции вазопрессина имеет феноменальный резерв мощности и в экстремальных ситуациях, например, при шоке, способна нарастить его концентрацию в крови более чем 1000 раз. Повышения уровня вазопрессина от 2пг/мл до 500 пг/мл при стрессах — обычное дело. Ангиотензин II стимулирует, а кортикостероиды — тормозят продукцию вазопрессина.
Растяжение матки и влагалища, эстрогены, механические воздействия на соски стимулируют секрецию окситоцина, почти не затрагивая вазопрессинообразование.
Вазопрессин при стрессе, кроме КРФ-подобного действия, принимает и прямое участие в адаптивной перестройке обмена веществ и органных функций. Основные аспекты его прямого участия в стрессорной адаптации следующие:
•Как единственный гормон, способный стимулировать почечную реабсорбцию воды без задержки натрия, он обеспечивает максимальную экономию водных и волемических ресурсов организма в стрессогенной ситуации. Эволюционно это оправдывается тем, что множество тревожных ситуаций заканчивается кровотечением. Вазопрессиновый компонент стресса особенно важен при травмах, кровопотере и дегидратации. Вазопрессин способствует созданию натриевого градиента петлёй Генле, что важно для поддержания концентрирующей способности нефронов. Он активизирует фильтрацию, но не оказывает натрийуретического действия. Окситоцин обладает в почках слабым вазопрессиноподобным эффектом, а кроме того — стимулирует кровоток и фильтрацию в кортикальных нефронах.
•Вазопрессин является мощным вазоконстриктором для сосудов кожи и мышц. Предполагается его участие в перераспределении кровотока при стрессе и в обеспечении рабочей гиперемии функционирующих мышц, а также в централизации кровообращения при компенсированном шоке. Очевидна роль вазопрессина в патогенезе гипертензии, в том числе, стрессорной. Интересно, что большие дозы этого гормона способны сужать и коронарные сосуды, что даже послужило для создания модели коронарной недостаточности на собаках (С.И.Теплов, 1962). Не исключено, что именно вазопрессиновый компонент стресса имеет наиболее тесную связь с действием стресса, как фактора риска сердечно-сосудистой патологии. Вазопрессиновые рецепторы в каротидных синусах делают барорецепторы более чувствительными к колебаниям системного артериального давления, что отражает необходимость более мощного использования барорефлексов для регуляции кровяного давления в экстремальных ситуациях.
• Вазопрессин — гепатотропный метаболический гормон, активатор ряда важных обменных процессов. Он стимулирует у голодных животных печёночный глюконеогенез, а у сытых — гликолиз, в обоих случаях тормозит образование и ускоряет распад гликогена. Под влиянием вазопрессина усиливается зависящая от гормонов надпочечников гипергликемия. Вазопрессин усиливает захват и окисление печенью жирных кислот и их этерификацию. Он предупреждает кетогенный эффект глюкагона, продукция которого при стрессе тоже увеличена. Окситоцин и, в меньшей степени, вазопрессин, обладают инсулиноподобным действием на жировую ткань, стимулируя в ней липогенез, захват глюкозы и «убирая» в адипоциты избыток неэтерифицированных жирных кислот плазмы. Поэтому, под влиянием октапептидов развивается длительное снижение уровня неэтерифицированных жирных кислот плазмы и, возможно, эти регуляторы, в какой-то степени, предохраняют при стрессе от диабетогенного действия других стрессорных гормонов.
•Вазопрессин стимулирует память и влияет у крыс на время сохранения реакций избегания, по отношению к повторным стрессорам. Г.деВиед установил, что даже небольшие количества вазопрессина радикально улучшают [510] обучаемость у крыс (1984). Обнаружены и пептиды амнезии. Нонапептиды снижают ответ ЦНС на боль. Таким образом, они участвуют в поведенческих аспектах стресса, а окситоцин стимулирует иммунный ответ.
По соединительным венам из задней доли гипофиза часть вазопрессина и окситоцина может попадать в аденогипофиз, оказывая там стимулирующее действие на продукцию АКТГ. Кроме того, обнаружено, что КРФ может спускаться по аксонам крупноклеточных ядер гипоталамуса в заднюю долю гипофиза, а оттуда в системный кровоток и в аденогипофиз.
Кроме вазопрессина и окситоцина в задней доле гипофиза человека обнаружен родственный им нейропептид когерин, стимулирующий in vitro и у животных в экспериментальных условиях ритмические перистальтические сокращения кишечника. Остаётся неясным, играет ли он какую-то физиологическую роль in vivo у людей и освобождается ли в системный кровоток, а также — каково его взаимодействие с мотилином энтериновой системы.
Если бы все связи между гипоталамусом и гипофизом были проводниковыми, то ножка гипофиза не смогла бы уместиться в черепной коробке. Другим, не менее важным (и информационно весьма эффективным) путём передачи сигналов от подбугорья к нижнему мозговому придатку является беспроводниковый гуморальный путь сигналов, адресованных аденогипофизу, через местную микроциркуляторную портальную систему. Гипоталамические либерины и статины доходят до аденогипофиза по беспроволочному телеграфу, как радиоволны через эфир, действуя на клетки, располагающие рецепторами к этим биорегуляторам.
Портальное кровообращение в гипоталамо-гипофизарной системе заслуживает более подробного рассмотрения (см. рис.101). Гипофиз обладает абсолютно наивысшим для всего организма уровнем удельного кровоснабжения: в передней доле более 0, 8мл/г ткани в минуту, а в стебле — до 10мл/г ткани в минуту. Артериальное кровоснабжение получает только нейрогипофиз — через верхние гипофизарные и нижние гипофизарные артерии, ветви внутренней сонной. Гипофиз — орган с абсолютно достаточными коллатералями, вследствие чего даже тромбоз одной из гипофизарных артерий не вызывает его инфаркта. Клиническая картина острого послеродового пангипопитуитаризма (синдром Шихана), которую ранее приписывали тромбозу гипофизарных артерий, на самом деле является следствием аутоиммунного гипофизита. При весьма значительной ишемизации мозга кровоснабжение гипоталамо-гипофизарного нейросекреторного комплекса остается удовлетворительным.
Капилляры гипофиза образуют две сети — плоскую на поверхности ножки и питающуюся от неё трёхмерную, в глубине. Сети анастомозируют между собой и с сосудами гипоталамуса, а также с ветвями из задней доли нейрогипофиза. Капиллярная сеть в районе внутренней части ножки и срединного возвышения фенестрирована и образует более 20 коротких и длинных вен, которые идут в переднюю долю гипофиза и там ветвятся на капилляры второй раз. Хотя магистральное направление кровотока в портальной системе гипофиза — из срединного возвышения в переднюю долю гипофиза, по современным данным важное значение имеет ретроградный ток из аденогипофиза в гипоталамус. Кровь может поступать обратно в срединное возвышение и медиобазальный гипоталамус и из задней доли гипофиза. Это создает базу для участия нонапептидов в стимуляции гипофиза при стрессе и для обратной связи между секрецией гипофизарных и гипоталамических биорегуляторов. Отток крови от нижнего мозгового придатка идёт через общие гипофизарные вены в кавернозные синусы (Е.А.Борисова, 1993). Либерины и статины поступают из мелкоклеточных ядер гипоталамуса в аксовазальные синапсы срединного возвышения. Дополнительные количества этих биорегуляторов и, возможно, гормонов эпифиза, который называют «тесными башмаками гипофиза» за его способность модулировать секрецию тропных гормонов (П.Певе, 1981) [511] поступают в капилляры портальной системы из цереброспинальной жидкости третьего желудочка через располагающие отростками эпендимные танициты.
Аденогипофиз является местом образования тропных гормонов, управляющих периферическими эндокринными железами, ростовыми и анаболическими процессами, обменом веществ и размножением.
А.Достоевский в 1884г. установил наличие в аденогипофизе трёх клеточных типов — ацидофилов, базофилов и хромофобов, не воспринимающих ни кислых, ни основных красителей. С тех пор считалось, что хромофобы — гормонально неактивные элементы, из которых, по мере конечной дифференцировки, возникают остальные функционально активные клетки. По мере развития электронной микроскопии и иммуногистохимии выяснилось, что в аденогипофизе 6 клеточных типов:
•Соматотропы, относящиеся к ацидофилам, вырабатывают гормон роста (СТГ) и составляют около 40%-50% аденогипофизарных клеток.
•Лактотропы, коих до 20 %, а при беременности — более половины, также ацидофильны и формируют пролактин.
•Тиротропы (6%) базофильны и вырабатывают ТТГ.
•Гонадотропы (3-4%) выделяют оба гонадотропных
гормона — лютеинизирующий (ЛГ) и фолликулостимулирующий
(ФСГ). Гонадотропы были первыми функционально охарактеризованными базофильными
клетками аденогипофиза, что вдохновило автора знаменитой «Гистоазбуки»
профессора А.Г.Кнорре на такие строки:
Базофил - гонадотроп
Без него - ложись хоть в гроб
Без него и жить не надо —
Не работает гонада. [512]
•Хромофобы (до 20% клеток аденогипофиза) имеют лишь скудные гранулы и не содержат тропных гормонов. В настоящее время признают, что среди них могут быть не только незрелые, но и истощившие свои секреторные возможности клетки, а также звездчатые клеточные элементы с неясными, вероятно, неэндокринными функциями.
•Кортиколипотропы, функции которых при стрессе являются ключевыми и должны быть рассмотрены подробнее, составляют не менее 15-20%, базофильны и экспрессируют ген проопиомелинокортина (ПОМК) — общего пептидного предшественника, содержащего среди своих 265 аминокислот (рис.102) идущие друг за другом полные последовательности γ-меланоцитстимулирующего гормона (γ-МСГ), АКТГ (в структуре которого могут быть выделены α-МСГ и CLIP или кортикотропиноподобный промежуточный полипептид), β-липотропина (из которого могут процессироваться последовательно γ-липотропин и его фрагмент — β-ΜСГ), β-эндорфина (аминокислотные остатки 61-91), α‑эндорфина (61-76) и γ-эндорфина (61-77), а также N-концевой гликопептид из 76 аминокислот, которому приписывают митогенную активность в отношении адренокортикоцитов клубочковой зоны (см. ниже). Кроме того, участок проопиомеланокортина между АКТГ и β-эндорфином проявляет гомологию с α-интерфероном (Х.Йорнваль и соавт., 1981), а участок β-липотропина идентичен мет-энкефалину, который, однако, синтезируется не этим путём, а из собственного предшественника. Кортиколипотропы могут освобождать в кровь как интактный проопиомеланокортин, процессируемый в периферических тканях, в том числе, надпочечниках, так и, практически, все гормоны, находящиеся в его структуре, кроме β-МСГ, синтезируемого только у плода, и мет-энкефалина. Кортиколипотропы находятся в медиальной части аденогипофиза, а также на границе с нейрогипофизом и в туберальной части. Различные кортиколипотропы по-разному гидролизуют общий предшественник ПОМК. АКТГ, в основном, вырабатывается медиальной группой этих клеток, так же как и липотропин, а маргинальная группа, у животных принадлежащая к промежуточной доле, даёт значительные количества α- и γ-МСГ и эндорфинов. Продукция ПОМК в медиальной части аденогипофиза стимулируется КРФ, а освобождение — ещё и вазопрессином. В маргинальной части аденогипофиза основным стимулятором экспрессии ПОМК служат не КРФ, а катехоламины. Дофамин тормозит освобождение АКТГ. Что касается других дериватов ПОМК, то эндорфины аденогипофиза, в отличие от аналогичных гормонов мозга, по преимуществу, ацетилированы и, поэтому, лишены анальгетической активности (Э.Херберт и соавт., 1987). Аргентинские учёные Ф.Эстивариц и Ф.Итурриза, а также К.МакЛин, Дж.Хоуп и П.Лоури — в США (1982) показали, что N-концевая часть ПОМК — проопиокортин может попадать в кровь и обрабатываться протеазами на периферии, в надпочечниках, давая пептиды с различными тропными свойствами. Сам АКТГ не обладает выраженным митогенным действием на кору надпочечников, но оно присуще пептидам проопиокортина 1-28 и 2-59. Пептид 1-76 стимулирует синтез РНК в адренокортикоцитах, а пептид 51-76 — активность адренокортикальной холестеринэстеразы. Таким образом, ПОМК представляет собой полипротеин, то есть пакет сигналов, которые расшифровываются и воспринимаются мишенями в ходе достаточно сложного процесса альтернативного протеолиза эндо- и карбоксипептидазами. На наш взгляд, именно продукцией таких пакетов сигналов могут управлять гены-регуляторы пакетов дифференцировочных программ, близкие к открытым Э.Льюисом и соавт. (1995) гомеозисным генам или генам морфогенеза. Продукты ПОМК проявляют разное действие. АКТГ является сильным стимулятором продукции глюкокортикоидов и, гораздо слабее, способствует продукции андрогенов и минералокортикоидов. Он способен при длительном действии оказывать некоторый митогенный эффект на клетки пучковой и сетчатой зон коры надпочечников, хотя, по-видимому, не служит главным [513] стимулятором их роста. Липотропин обладает нерезко выраженным липолитическим эффектом. γ‑МСГ является синергистом АКТГ, особенно, в отношении минералоакортикоидной секреции. β‑МСГ считают основным стимулятором стероидогенеза в надпочечниках плода. Роль эндогенных опиоидов рассматривается ниже. ПОМК синтезируется не только в аденогипофизе, но и в гипоталамусе, откуда проникает в нейрогипофиз, в некоторых других отделах головного мозга и, что самое интересное, в Т‑лимфоцитах. Синтез ПОМК и его продуктов лимфоцитами происходит в физиологических условиях и, по мнению Дж.Б.Блэлока, служит доказательством иммуно-нейроэндокринных взаимосвязей {28}.
Аденомы гипофиза, составляющие до 10% всех внутричерепных опухолей, в 1/3 случаев не образуют гормонов, зато в 15% — формируют их сразу несколько. Чаще всего бывают пролактиномы (30%), затем идут СТГ-продуцирующие (25%) и АКТГ-продуцирующие (10%) опухоли. Эти опухоли вызывают, соответственно, синдром персистирующей лактореи-аменорреи (пролактинома), гипофизарный гигантизм или акромегалию (соматотропинома), болезнь Иценко-Кушинга (адренокортикотропинома). Опухоли из тиротропов и гонадотропов исключительно редки.
Помимо перечисленных выше главных секреторных продуктов аденогипофиза, в нём вырабатываются и другие биорегуляторы, в частности, эритропоэтин и фактор роста фибробластов, а возможно и иные тканеспецифические ростовые факторы. По мнению У.Оделла и М. Паркера, аденогипофиз вырабатывает также специальный гликопротеид 60 кД со свойствами андрогенстимулирующего адреноретикулотропного гормона (1984—1985).
АКТГ представляет собой полипептид из 39 аминокислот. Для сохранения его полной биологической активности достаточно первых 18 аминокислотных остатков N-конца.
Наивысшая продукция АКТГ свойственна ранним утренним часам (4-6 ч утра), а минимальная наблюдается у человека около 18 ч, причём этот ритм сохраняется при изменении расписания работы и отдыха и, во многом, определяется световым днём и работой эпифиза. У ночных животных, например, крыс дело обстоит наоборот — продукция АКТГ максимальна вечером и минимальна ранним утром. Сезонный ритм предусматривает наивысшую концентрацию АКТГ у европейцев зимой. У зимнеспящих животных в период спячки продукция АКТГ снижается. Выработка АКТГ находится под контролем обратной отрицательной связи и подавляется при повышении уровня кортикостероидов. Но, по данным С.Р.Ньюмарка, эта связь не всегда эффективно действует в условиях стресса (1984).
При стрессе у крыс, как установили Э.Л.ДиГьюсто и соавт. (1971), секреция АКТГ в кровь возрастает уже через 10 сек после стимула и достигает максимума через 2-3 мин, оставаясь высокой, пока возросший уровень глюкокортикоидов ее не подавит, на что требуется от 12-15 мин до 1 часа. Многократное воздействие стрессора ведет в системе продукции КРФ и АКТГ к изменениям по типу обучения: если первый стрессор сильнее последующих, реакция на них затухает, если же он слабее — реакция усиливается (А.А.Филаретов и соавт, 1992). АКТГ быстро захватывается и инактивируется, его время полужизни в плазме не превышает 5-9 мин., что делает стрессорные системы очень лабильными.
АКТГ, как гормон стресса, не ограничивает своё действие стимуляцией кортикостероидогенеза. При остром ответе организма на повреждение у этого гормона имеются вне-надпочечниковые эффекты, существенные для перестройки метаболизма и физиологических функций органов при стрессе и не зависящие от кортикостероидов:
•АКТГ обладает отсроченным инсулинотропным действием на островки Лангерганса и усиливает продукцию СТГ в ацидофильных соматотропах аденогипофиза, подготавливая идущий вслед за острой катаболической фазой изменений обмена веществ при стрессе поворот к анаболической фазе. [514]
•АКТГ воспроизводит некоторые аспекты действия своих «соседей» по полипротеину ПОМК — оказывает липолитический эффект, подобно липотропину, активизируя мобилизацию калорических ресурсов из жировой ткани, способствует накоплению меланина в меланоцитах, подобно МСГ, что у животных может участвовать в развитии покровительственных изменений окраски при опасности.
•Под воздействием АКТГ снижается печеночное образование мочевины и растет потребление аминокислот вне печени, главным образом их транспорт в мышцы, как и внутримышечный транспорт глюкозы. В печени АКТГ ещё и снижает распад глюкокортикоидов, удлиняя время их циркуляции в крови.
•АКТГ в пределах ЦНС обладает поведенческими эффектами, реализуя их как нейротрансмиттер. Он способствует кратковременному запоминанию, усиливает чувство тревоги, подавляет половое поведение, груминг и способствует ориентировочному рефлексу. Ж.-Л. Давал и соавторы (1982) установили роль АКТГ, как фактора роста для нейронов гиппокампа и лимбической системы. Гормон может участвовать в образовании нейрональных отростков и синаптических связей.
•АКТГ проявляет гомологию с интерферона-ми и имеет лимфоцитарные рецепторы. У него обнаружен некоторый противовирусный эффект.
Не при всех видах стресса действие АКТГ равнозначимо. Ниже рассматриваются особенности родового стресса, в развитии которого участие этого гормона, скорее всего, минимально. Тем не менее, нарушения продукции АКТГ при гипопитуитаризме резко снижают способность организма к стрессорной адаптации.
Г.Селье полагал, что стресс сопровождается падением продукции «сомато-маммотрофных гормонов» гипофиза. Современные исследователи уточнили это положение.
Комплексный ответ гипофиза при стрессе предусматривает, наряду с активацией продукции и секреции ПОМК и входящих в него пептидов (АКТГ, МСГ, липотропина, эндорфинов), также значительную активацию продукции пролактина и усиление выброса гормона роста, несколько отсроченное по отношению к началу стресса, наступающее уже в стадию резистентности. Некоторые авторы полагают, что пролактин способен повышать продукцию в коре надпочечников андрогенов и прогестерона, которые могут усиливать адаптивное действие стресса и препятствовать отрицательным последствиям стрессорной активации катаболических процессов. СТГ при стрессе участвует в блокировании эффектов инсулина и стимуляции синтеза белков в печени и сердце, которое детерминируется глюкокортикоидами (см. ниже) {29}.
Выработка гонадотропинов и тиреотропного гормона при стрессе понижается. В связи с этим, острая фаза тяжелого стресса часто сопровождается падением концентраций тироксина и трийодтиронина. Что касается продукции половых стероидов, в частности, в надпочечниках, этот вопрос рассмотрен в следующем разделе.
Парные надпочечные железы представляют собой уникальный гормонообразующий комплекс, в котором слиты в функциональном единстве корковое вещество, имеющее мезодермальное происхождение и мозговое вещество, дериват эктодермы нервного гребня.
У низших позвоночных эти образования разлучены в организме. Корковое вещество представлено интерреналовой тканью, а мозговое — параганглиями. Параганглии, как скопления хромаффинных клеток, принадлежащих к АПУД-системе, обнаруживаются и у человека. Но только у высших позвоночных, в частности, у птиц и млекопитающих, происходит анатомическое сближение этих тканей. У птиц они перемешаны в виде тяжей клеток в общем органе. У млекопитающих один из параганглиев - paraganglion suprarenale — оказывается внутри футляра из коркового вещества. Причиной этого, безусловно, послужило давление отбора в пользу анатомического сближения органов, тесно взаимодействующих при интегральном [515] ответе организма на стрессоры. Как следствие былой филогенетической обособленности интерреналовой ткани, у млекопитающих встречаются её скопления, анатомически локализованные вне надпочечника и способные обеспечивать эктопическую секрецию кортикостероидов.
Парные надпочечники можно уподобить неким «цилиндрам» стрессорного двигателя. Аналогия не так произвольна, как может показаться на первый взгляд. Дж.Бэкстер еще в 1948г. установил, что левый и правый надпочечники функционируют асинхронно. Им было, в частности, показано, что максимумы митотической активности адренокортикоцитов в левом и правом надпочечниках находятся в противофазах. Учитывая это, можно полагать, что и секреторная деятельность этих органов неодновременна, так как в большинстве эндокринных органов, как это показано М. Павликовски (1982), максимумы пролиферативной активности совпадают с минимумами секреторной.
Своеобразная морфология надпочечников, которые окружены с поверхности соединительнотканной капсулой и содержат в корковом веществе три концентрические зоны — клубочковую (составляющую 10-15% толщины коры и наиболее митотически активную), пучковую (простирающуюся на 80% толщины коры) и сетчатую (на долю которой приходятся центрипетальные 5-10% толщины коры и наибольшее количество апоптотических телец) — издавна давала почву для необычных предположений, касающихся онтогенеза и гистофизиологии этих эндокринных желез.
Одна из самых оригинальных гипотез постулирует, что, в отличие от других органов, надпочечники растут внутрь. Эта идея относится к классическим и предложена еще в 19-м веке А.Готтшо и А.Достоевским (1883). Согласно данным представлениям, в дальнейшем отстаивавшимся В. Цвемером и соавторами (1938) как «эскалаторная теория», бластема или камбиальный слой надпочечника находится под капсулой. Её фибробласты всё время трансформируются и дают начало новым адренокортикоцитам. Размножаясь, клетки коркового вещества оттесняются к центру, приобретают под влиянием различных регуляторов новые дифференцировочные свойства и переходят в клетки клубочковой, пучковой, а затем — и сетчатой зон, соответствующим образом изменяя свои биосинтетические потенции. В конечном итоге они, согласно изначальному варианту эскалаторной теории, дегенерируют во внутренней части zona reticularis. Позже Ε.В.Строганова и А. К. Носов показали, что недифференцированные клетки капсулы могут участвовать в образовании истинных аденом коры надпочечника, приобретая стероидогенные потенции (1962).
Авторадиографические исследования Ж.Бертоле (1980) проследившего центрипетальную миграцию адренокортикоцитов, и, особенно, интереснейшие опыты Д.Тёрлея (1982), получившего in vitro из фибробластов капсулы надпочечника истинные стероидо-продуцирующие клетки под влиянием больших доз АКТГ, неожиданно подтвердили приоритет одной из старейших теорий гистогенеза надпочечника перед более новыми.
Более того, развитие электронно-микроскопических исследований дало почву для ещё более радикального и далёкого от ортодоксальной гистологии взгляда на гистогенез надпочечных желёз.
На границе коркового и мозгового вещества, которая традиционно считалась разделом двух абсолютно разнородных тканей, обнаружились смешанные клетки, имеющие как ультраструктурные признаки адренокортикоцитов (округлые крупные везикулярного типа митохондрии, гладкие небольшие везикулярные элементы ЭПР, липидные включения), так и черты хромаффинных клеток (мелкие удлиненные митохондрии с пластинчатыми кристами, ЭПР в виде коротких уплощённых канальцев, характерные секреторные гранулы хромаффиноцитов). Впервые их обнаружили О.Эранкё и Л.Ханинен (1960), а вскоре Дж.Барски и соавторы (1961) доказали, что эти клетки сохраняют свой уникальный фенотип и в культуре ткани и, таким образом, несомненно, [516] Рис.103 Пути стероидогенеза в коре надпочечников. [517] являются истинно смешанными элементами. Очень вероятно, что смешанные клетки, по своей природе, переходны. Это означало бы, что, побывав в ретикулярной зоне, адренокортикоциты могут затем превращаться в хромаффинные клетки, которые и служат следующей стадией их существования.
В своё время эти наблюдения вызвали настоящий шок и такой авторитет гистологии, как Дж.Родин (1971) пытался прибегнуть к объяснению, что элементы ультраструктуры одних клеток переносятся в виде артефакта в другие клетки на лезвии микротомного ножа! {30}
В настоящее время нейросекреторные клетки уже не считаются унитарными по своему происхождению (см. выше), а факты, отражающие способность клетки широко пользоваться имеющимися у нее генетическими программами, воспринимаются гораздо спокойнее.
Мозговое вещество надпочечников представлено хромаффинной тканью, открытой Н.Вюльпианом (1856) по способности окрашиваться в зелёный цвет солями железа. Хромаффинные клетки названы так за своё сродство к солям хрома, обусловленное присутствием катехоламинов. У человека они представлены, кроме медуллярного слоя надпочечников, в параганглиях, вблизи симпатических стволов и в стенке крупных сосудов (примерами являются крупнейшие из них — каротидные тела, подключичные тела, яремные клубочки и аорто-лёгочные тела), а также в виде отдельных клеток по ходу вегетативных нервов и в автономных ганглиях. У плода и детей первых 3-4 месяцев жизни хромаффинная ткань особенно развита образует очень крупные парааортальные ганглии — органы Цукеркандля, локализованные в буром жире близ места ответвления нижней брыжеечной артерии.
Особенное и обильное у надпочечников и кровообращение. Часть артериальной крови поступающей от ветвей почечных и диафрагмальных артерий и даже аорты, идет прямо в капилляры коркового вещества, а затем переходит в капилляры мозгового, но большая её доля проходит по перфорирующим сосудам от капсулы прямо в мозговое вещество (Грип, Дин, 1949). Побывав в его синусоидах и приняв продукты секреции мозгового вещества, часть венозной крови может попадать обратно, в синусоиды коркового вещества через анастомозы. Предполагается, что это создает дополнительные возможности для координации при стрессе продукции катехоламинов и кортикостероидов, а градиент гормональных начал, создаваемый в сосудах, участвует в дифференцировке зон коры надпочечника (П.Хорнсби, А.Кривелло, 1983).
Корковое вещество надпочечников захватывает из крови липопротеиды низкой и очень низкой плотности и утилизирует имеющийся в составе липопротеидных частиц холестерин для производства стероидных гормонов. При необходимости, впрочем, адренокортикоциты способны и сами вырабатывать холестерин из активных остатков уксусной кислоты. По содержанию холестерина надпочечник уступает лишь мозгу. В надпочечниках холестерин полностью этерифицирован. Для стероидогенеза в этих органах необходимо окисление холестеринопроизводных, а это требует высокой интенсивности перекисных процессов и, для реактивации окислительных систем, высокого содержания и быстрого кругооборота витаминаС (до полупроцента веса надпочечников представлено этим витамином!). Аскорбиновая кислота расходуется при стероидогенезе и, до внедрения более точных методов, её количество в надпочечниках даже измеряли, чтобы оценить их функцию. Адаптогенное действие больших доз витаминаС, несомненно, связано с его выдающейся ролью в коре надпочечников. Ниже мы кратко рассмотрим биохимию стероидогенеза в коре надпочечников. При этом, участие в стрессе минералокортикоидов и андрогенов будет обсуждено сразу же, а роль глюкокортикоидов, как главных эффекторов стрессорной адаптации, вынесена в отдельный раздел.
Пути стероидогенеза в коре надпочечников показаны на рисунке103.
Холестерин превращается в стероидогенных клетках в Δ5-прегненолон при участии Р450-зависимого микросомального фермента, [518] отщепляющего его боковую цепь и окисляющего остаток (P450SCC).
В клубочковой зоне Δ5-прегненолон превращается ферментом 3β-гидроксистероидде-гидрогеназой (3βHSD) в прогестерон. Микросомальная Р450С21-гидроксилаза (Р450С21) преобразует его в 11-дезоксикортикостерон, а митохондриальная Р45011β-гидроксилаза (Р450С11β) далее переводит последний в кортикостерон. Затем образуются 18-оксикортико-стерон и его 18-кетопроизводное альдостерон. Альдостерон выделяется в кровь в количестве до 400 мкг в день, исключительно, клубочковой зоной и является важнейшим минералокортикоидом. Кроме него, клубочковая и другие зоны могут освобождать в кровь небольшое количество других минералокортикоидных стероидов — 11-дезоксикортикостерона и 18-окси-альдостерона. Минералокортикоиды отличаются способностью связываться с кортикостероидными рецепторами I типа в цитоплазме клеток-мишеней, что позволяет им задерживать в организме натрий и воду и усиливать выведение калия. Это основные регуляторы объёма внеклеточной жидкости. При стрессе, особенно, вызванном серьёзными травмами, именно минералокортикоидный эффект, а также вазопрессин, способствуют реакции сберегания внеклеточной воды и натрия. Вместе с натрием задерживается бикарбонат, а усиленному выведению подвергаются калий, фосфат и катионы водорода, что способствует внеклеточному алкалозу. {31}
В клетках пучковой зоны прогестерон метаболизируется иначе. Он, как и Δ5-прегне-нолон, переходит в 17а-гидроксипрогестерон с участием Р450С17α-гидроксилазы (Р450С17α) и, для Δ5-прегненолона также 3β-гидроксистероиддегидрогеназы, а затем Р450С21-гидроксилаза переводит 17α-гидроксипрогестерон в 11-дезоксикортизол. Под влиянием Р450С11β-гидроксилазы, из данного стероида формируется кортизол (он же — гидрокортизон), основной глюкокортикоид человека, поступающий в кровь, в обычной обстановке, в количестве до 30 мг ежесуточно. Кортикостерон также обладает более слабой глюкокортикоидной активностью и выделяется в кровь (до 4 мг/сутки). Однако, у кортикостерона имеется и ощутимая, по сравнению с кортизолом, хотя и гораздо более слабая, чем у альдостерона, минералокортикоидная активность. У человека в кровь выделяются также небольшие количества кортизона. Глюкокортикоиды секретируются не только пучковой, но и сетчатой зоной. В свою очередь, не только сетчатая, но и пучковая зона выделяют половые стероиды.
Биохимические эффекты глюкокортикоидов осуществляются через внутриклеточный стероидный рецептор II типа и составляют основу стрессорной адаптации. Они рассматриваются подробно в специальном разделе данной главы ниже.
В клетках сетчатой и внутренней части пучковой зон коры надпочечников лиц обоего пола осуществляется и еще одна цепь преобразований стероидов (Δ4-путь). При этом прогестерон преобразуется в 17-α-оксиформу, а последняя — в Δ4-андростен-3,17-дион (андростендион) и в 11β-окси-4-андростен-3,17-дион (11-гидроксиандростендион), обладающие слабой андрогенной активностью. Параллельно, часть прегненолона превращается в 17α-оксиформу, а затем — в дегидроэпиандростерон и, позже — в Δ4-андростен-3, 17-дион. Количественно, главный надпочечниковый андроген дегидроэпиандростерон (до 30 мг в сутки). Он секретируется и в свободном виде, и в форме сульфата и представляет собой андроген, в 5 раз менее активный, чем тестостерон. Кора надпочечника выделяет также немного андростендиона и 11-гидроксиандростендиона. В периферических тканях, главным образом, в печени, а также в самом надпочечнике, дегидроэпиандростерон и андростендион могут превращаться в наиболее сильный андроген — тестостерон. Один из метаболитов андрогенов — 5β-андростерон — известен как этиохолоналон (см. также стр.363) и способен стимулировать лихорадку и печёночный ответ острой фазы, претендуя таким образом на роль одного из предсказанных Селье «провоспалительных стероидов». Сетчатая зона надпочечпиков [519] лиц обоего пола выделяет в незначительных количествах и эстрогены. Прогестерон также освобождается в кровь, причем, по-видимому, клетками всех трёх зон коры. Адаптогенное действие прогестерона на организм беременной женщины хорошо известно. Не исключено, что этот мощный стероид, несмотря на его малые количества в надпочечниковом секрете, имеет значение и при стрессорной адаптации.
Надпочечниковые андростероиды действуют на андрогенный рецептор и участвуют в приобретении мужских вторичных половых признаков. И у мужчин, и у женщин они имеют отношение к формированию либидо, агрессивности, доминантного поведения и анаболическим эффектам, особенно, в мышцах. При избыточной продукции они могут обусловить вирилизацию у женщин. В контексте темы стресса, чрезвычайно интересны данные об участии надпочечниковых андрогенов в стрессорной адаптации и в индивидуальных особенностях ответа на стресс. Дело в том, что исследования на павианах-гамадрилах показали что лидерские качества обезьян и их иерархическое положение в стаде определяются нюансами стероидогенеза при стрессорном ответе. Рядовые самцы и самки отвечали на стрессоры активацией продукции глюкокортикоидов. Однако, так называемые α‑самцы, то есть «вожди» обезьяньих сообществ, как оказалось, способны, на общем глюкокортикоидном фоне, отвечать на стрессоры выбросом в кровь достаточно существенных количеств андрогенов (А.А.Лешнер, 1978, Н.П.Гончаров и соавторы, 1979). Вообще, при стрессе продукция гонадотропных гормонов гипофиза и гонадолиберина гипоталамуса снижается. Это проявляется у большинства млекопитающих в виде этологического феномена Ропарца — половое поведение одного самца подавляется, а стрессорная активность гипоталамо-гипофизарно-надпочечникового комплекса активируется через амигдало-гипоталамические связи феромонами другого самца (Э.О.Уилсон, 1975). То есть, большинству самцов не до размножения в минуту опасности. Лидеры животных сообществ у приматов, как видно, представляют исключение из этого правила. Дело в том, что гонадотропные гормоны (ЛГ и ФСГ) слабо влияют у приматов и человека на андрогенообразование в надпочечниках. Гораздо важнее для этого процесса тропный эффект АКТГ. Лидерские потенции α-самцов, по-видимому, основаны на усиленном действии АКТГ на образование надпочечниковых андрогенов, что может быть сопряжено с феромоновыми обонятельными сигналами, влияющими на поведение других членов сообщества. Можно сказать, что главенствуют в минуту опасности те, кто находит в ней «вкус». Более высокая продукция тестостерона при стрессе у лидеров сочетается с меньшим, чем у побеждённых или подчинённых животных, глюкокортикоидным и катехоламиновым ответом, с доминирующим поведением и способностью к осмысленным наступательным действиям в стрессирующей обстановке (Г.Э.Вейсфельд, 1982). Этологические данные о связи андрогенового ответа при стрессе с доминирующим поведением были с успехом использованы в практике военной медицины для тестирования и отбора военнослужащих на должности младших командиров (Л.Кройц, Л.Роуз, Дж.Дженнингс, 1972). Оказалось, что чувство страха и уровень стресса при боевых действиях у военнослужащих минимальны в том случае, если их служебное положение и неформальное иерархическое место в коллективе совпадают (П.Бурн, 1971). Выше уже указывалось, что избыток андрогенов ускоряет лобно-теменное облысение у мужчин. В этой связи интересно, что В.С.Эфроимсон, изучая фотографии гениев и политических лидеров разных эпох, обнаружил среди них необычно высокий процент «высоколобых» (1982). Если мы рассмотрим изображения хотя бы героев одной только отечественной истории XX столетия, не останется сомнений, что вежливый термин «высоколобость» в данном случае включает и носителей раннего андрогенного облысения. С точки зрения этологии млекопитающих, лидерские лысины вполне могут отражать уникальные поведенческие особенности их [520] носителей, проявляющиеся в стрессовой обстановке.
По мнению Т.А.Обута и соавторов (1979), андрогены надпочечников имеют существенное значение для преодоления последствий стрессорной активации катаболических процессов. Они необходимы для физиологического выхода из стресса без дистресса, с активацией восстановительно-анаболических механизмов, особенно при хронических и повторяющихся стрессах.
В общей сложности кора надпочечников выделяет в кровь не менее 50 гормонально активных стероидов.
Теперь о секреторных функциях хромаффинной ткани надпочечников. За пределами мозгового вещества надпочечников, синаптическими передатчиками симпатических нейронов служат норадреналин (НА) и дофамин. Мозговое вещество надпочечников способно их вырабатывать, особенно, у плода, у которого норадреналин — основной катехоламин стресса (см. ниже раздел «Онтогенетические аспекты стресса»). Но резко преобладающим катехоламином в секрете этого отдела надпочечных желёз у взрослых является адреналин (У.С.фон Эйлер, 1946). У крыс, даже новорожденных, адреналиновые клетки в мозговом веществе надпочечников составляют 75%. Это происходит из-за большой активности в мозговом веществе надпочечников (но не в других параганглиях) фермента фенилэтано-ламин-N-метилтрансферазы, превращающей норадреналин в адреналин. Адреналин — главный агонист β-адренергических рецепторов, а норадреналин влияет, в основном, на α-адренорецепторы. В связи с этим, их действие при стрессе неидентично (см. ниже).
Мозговое вещество надпочечников вырабатывает и нейропептиды — нейротензин, мет-энкефалин и β-эндорфин. ПОМК экспрессируется в самих хромаффинных клетках и может поступать сюда из гипофиза для протеолитической обработки. В хромаффинных клетках можно выявить также присутствие нонапептидов, вещества Р, нейропептида Υ, динорфина, ВИП и бомбезина.
При сильном стрессе уровень катехоламинов в крови возрастает в 4-5 раз. Родовой стресс приводит к абсолютно максимальным значениям концентрации катехоламинов (см. раздел «Онтогенетические аспекты стресса»). При тяжелых травмах зарегистрированы концентрации адреналина — в 50, а норадреналина — в 20 раз выше нормы (Ф.Хокер, 1988).
Рассматривая регуляцию ответа надпочечников при стрессе, надо признать, что их корковое вещество не имеет секреторной иннервации и представляет пример органа, главная функция которого регулируется, исключительно, гуморальным путём (М.С.Кахана, 1968). Вместе с тем, регуляция деятельности мозгового вещества, главным образом, нервная и опосредована холинергическим симпатическим сигналом. Здесь мы опять видим, что надпочечник, прямо-таки, живое единство противоположностей. Нервный путь, активирующий хромаффиноциты, начинается в гипоталамусе и проходит через ретикулярную формацию, спинной мозг, солнечное сплетение. Секреторные ветви малого чревного нерва иннервируют хромаффиноциты и стимулируют их секрецию, причём доходящие до мозгового вещества волокна являются постганглионарными, так как само мозговое вещество — не симпатический ганглий, как неверно указано в некоторых старых источниках, а именно параганглий.
Нейроны второго порядка в этом симпатическом пути не сконцентрированы в отдельном узле, а рассеяны, согласно направлению их эмбриональной миграции, по всей его протяжённости — от пограничного ствола и до самого мозгового вещества (В.И.Ильина, 1946). Достигающие надпочечников парасимпатические ветви блуждающего и диафрагмального нервов, по-видимому, передают вазомоторные импульсы и не являются секреторными. Гуморальные факторы имеют для секреции катехоламинов при стрессе вспомогательное значение. Кортикостероиды, при длительном повышении их уровня в оттекающей от коры надпочечников крови, могут повышать синтез фермента тирозингидроксилазы [521] и стимулировать тем самым продукцию катехоламинов, попадая в мозговое вещество через внутринадпочечниковые анастомозы сосудистых систем кортикальной и медуллярной части органа.
Для клубочковой зоны коры надпочечников основными стимуляторами являются следующие:
•Ангиотензин II и, в меньшей степени, ангиотензин III, служат наиболее мощными митогенными и тропными факторами для клубочковой зоны коры надпочечников (Г.Дж. Нассдорфер и соавт., 1983). Ангиотензины образуются из плазменного предшественника ангиотензиногена, превращаемого в активную форму ферментом ренином, который, в основном, формируется из проренина в апудоцитах macula densa почек. Ренин, а значит, и ангиотензины продуцируются, в свою очередь, в ответ на симпатический норадреналовый нервный сигнал, снижение давления и потерю натрия, переход тела в вертикальное положение и выделение некоторых простагландинов. Избыток соли, гипертензия, калий, кальций и сами ангиотензины с вазопрессином в норме тормозят активность ренин-зависимых механизмов. Этот механизм стимуляции минералокортикоидной функции является срочным, так как время полужизни ренина в плазме не превышает 15, а ангиотензина II — двух минут. Ангиотензины участвуют и в механизмах стресса,
•АКТГ обладает сравнительно слабым тропным и митогенным действием на клубочковую зону, которое отчётливо проявляется при его большом избытке.
•Мелатонин и серотонин эпифиза сильно стимулируют продукцию минералокортикоидов. Последний вызывает также гипертрофию клубочковой зоны (П.Ребуффат и соавт., 1988). До установления природы гормонов шишковидной железы минералокортикотропная активность эпифиза приписывалась гипотетическому эпифизарному «адреногломерулокортикотропину (АГТГ)».
•Клетки клубочковой зоны характеризуются прямой чувствительностью к K+/Na+ соотношению. Чем оно больше, тем активнее минералокортикоидная секреция.
•Минералокортикотропный эффект обнаружен у β-липотропина (А.Гайтон, 1989), вазопрессина (вкупе с митогенным действием на z.glomerulosa — Η.Пейе и соавт., 1984), СТГ (Р.Э.Крамер и соавт., 1977), α‑МСГ и γ‑МСГ (Дж.П.Уинсон и соавт., 1980).
•По некоторым данным, существуют естественные натрийуретические гормоны — предсердный натрийуретический полипептид и вырабатываемые в подкапсулярной зоне коры надпочечников натрийуретические уабаиноподобные стероиды — аналоги сердечных гликозидов. Они понижают выделение минералокортикоидов и являются антагонистами их действия. Дофамин также является блокатором синтеза альдостерона. Продукция минералокортикоидов подавляется и эндогенными опиатами.
При стрессе, происходит усиление минералокортикоидной активности под действием АКТГ, вазопрессина и ангиотензинов, синтез которых стимулируется с участием симпатической нервной системы. Концентрация альдостерона в плазме в острую фазу после хирургических травм возрастает в 5-6 раз (Ж.ЛеКезне и соавт., 1985). В фазу выхода из стресса синтез минералокортикоидов уменьшается.
Основным стимулятором глюкокортикоидной секреции служит АКТГ. Кроме того, у плода существенную роль в стимуляции глюкокортикоидной функции играет СТГ (У.П.Деваскар и соавт., 1981), а также β‑МСГ. При очень больших концентрациях катехоламинов в крови последние могут усиливать продукцию глюкокортикоидов. Предполагается, что этот эффект может иметь значение внутри надпочечника, поскольку венозная кровь, обогащенная катехоламинами, попадает из медуллярной части органа в кортикальную. Показана возможность стимуляции продукции глюкокортикоидов антителами против ДНК-протеида адренокортикоцитов, причём иммуноглобулины проникают в клеточные ядра и стимулируют синтез РНК. Антитела к [522] ядерному матриксу сравнительно мало стимулируют стероидогенез, но оказывают митогенный эффект на клетки пучковой зоны (А.Ш.Зайчик и соавт., 1985). Так как антикортико-супрареналовые аутоантитела обнаруживают у здоровых субъектов и при некоторых формах гиперфункции и гиперплазии надпочечников (Д. Петраньи, 1983), то не исключено, что могут существовать нормальные и патологические иммунологические механизмы стимуляции глюкокортикостероидогенеза.
АКТГ оказывает острый стимулирующий эффект на продукцию и выброс глюкокортикоидов через поверхностные рецепторы и цАМФ-зависимый цитоплазматический посредник. При этом активируется синтез прогестерона из прегненолона и возрастает активность 11β-гидроксилазы. Комплекс рецептора и гормона проникает внутрь адренокортикоцитов и оказывает отсроченный эффект, путём активации фосфатидилинозитоловых и пептидных посредников и дерепрессии синтеза ключевых протеинов стероидогенеза (А.Дазо, 1983). Подострые и хронические морфогенетические эффекты АКТГ на кору надпочечников также требуют внутриклеточного проникновения гормонорецепторного комплекса и воздействия на экспрессию генов.
Под влиянием АКТГ, при потенцирующем действии других стимуляторов, концентрация кортизола в крови растет уже через 5 мин. и достигает максимума при одноразовом стрессировании к 30 мин., причём уровень глюкокортикоидов при сильном стрессе может повыситься в 20 раз. После перелома ноги и её иммобилизации стресс приводит к повышению уровня глюкокортикоидов плазмы длительностью не менее 12-14ч.
На продукцию надпочечниковых андрогенов АКТГ оказывает достаточно выраженный стероидогенный эффект. Дополнительным важным стимулятором продукции половых стероидов в коре надпочечников может быть пролактин. Под влиянием этого гормона увеличивается выработка андрогенов при стрессе. Исследования на добровольцах, проведенные военными медиками Великобритании, показали адаптогенную роль пролактина при стрессах, вызванных участием в манёврах и боевых действиях. Не исключено, что описанные выше особенности секреции надпочечниковых андрогенов при стрессе находятся под контролем пролактина. Клетки сетчатой зоны обладают рецепторами нейротензина, который вырабатывается в мозговом веществе надпочечников и поступает оттуда в корковое по анастомозам сосудистых сетей. Предполагается (В.Г.Шаляпина, Н.А.Смиттен, 1993), что нейротензин способен стимулировать андрогенный ответ при стрессе.
Стресс вызывает такую перестройку метаболизма и физиологических функций, которая резко повышает устойчивость организма к острой гибели. Это демонстрируется простым и воспроизводимым классическим опытом на линейных мышах. Предварительное плавание в холодной воде в течение нескольких минут, являющееся для грызунов сильным стрессом, приводит к значительному повышению резистентности животного к острой гипобарической гипоксии, и оно остаётся в живых к моменту, когда остальные, не подвергшиеся стрессированию, погибают от кислородного голодания. Выше уже говорилось об универсальной роли и широчайшем представительстве гипоксии при самых разных патологических процессах (см. «Повреждение клетки»). Практически, от какой бы первопричины не наступала гибель организма, смерть, по определению, всегда выражается в стойком прекращении кровообращения и дыхания. Значит, нет острой гибели без состояния гипоксии! Некробиоз отдельных клеток тоже, чаще всего, проходит через стадию прогрессирующей тканевой гипоксии, независимо от его первопричины (см. разделы «Механизмы гипоксического некробиоза» и «Механизмы свободно-радикального некробиоза»). [523] Не будет существенным преувеличением сказать, что механизм, адаптирующий к патогенному воздействию острой гипоксии, понижает вероятность гибели при действии любых её причин. Поэтому, не повторяя рассуждений, приведённых выше, ещё раз выскажемся в поддержку точки зрения, что адаптогенный эффект стресса, прежде всего, связан с повышением при общем адаптационном синдроме устойчивости организма к гипоксии.
Каково же метаболическое действие гормонов стресса, как антигипоксантов?
Глюкокортикоиды и катехоламины вызывают в организме при стрессе мобилизацию энергетических ресурсов. Уровень энергозатрат организма при сильном стрессе может превысить основной обмен в 2 раза. Это сочетается с перераспределением ресурсов в пользу инсулинонезависимых органов и тканей, наиболее существенных для выполнения реакции «fight or flight». Энергетические эквиваленты перекачиваются из соматического отсека организма в висцеральный. Д.Катбертсон (1942) назвал этот процесс, свойственный фазам тревоги и резистентности при стрессе «отливом», в противоположность наступающему при физиологическом завершении стресса «приливу», с его компенсаторной активацией анаболизма.
Прежде всего, это касается углеводного обмена. Поступление глюкозы в различные клетки организма регулируется разными белками-переносчиками. Только часть из них экспрессируется при участии инсулина, другие же являются инсулинонезависимыми. Поэтому, зависимость энергетического обмена клеток разных органов и тканей от инсулина неодинакова. Центральная нервная система, надпочечники, гонады, сетчатка, эритроциты поглощают глюкозу из плазмы без всякого участия механизмов, запускаемых инсулином — лишь бы этого энергетического субстрата было достаточно в крови. Гепатоциты, клетки почек, кардиомиоциты — располагают как инсулинонезависимыми, так и инсулинозависимыми (GLUT4) переносчиками глюкозы на своих мембранах. Поэтому они не испытывают депривации глюкозы при ослаблении эффективности действия инсулина, хотя транспорт глюкозы в эти органы и инсулиночувствителен.
В то же время, скелетные мышцы, соединительная ткань, включая и её специализированные виды, лейкоциты и клетки иммунной системы, скелет и другие элементы опорно-двигательного аппарата, кожа, органы ЖКТ, сосудистые стенки, костный мозг — все являются при поглощении глюкозы высокоинсулинозависимыми (Ф.Фелиг, 1985).
Если бы все клетки организма зависели в своём энергетическом метаболизме от инсулина в равной мере, то, вероятно, такой болезни, как сахарный диабет не существовало бы, поскольку прекращение поступления глюкозы в ЦНС, сердце, печень — вызывало бы немедленную гибель.
Глюкокортикоиды и катехоламины (особенно адреналин) ослабляют действие инсулина, подавляя его секрецию и действуя как его антагонисты, что приводит к снижению использования глюкозы крови инсулинозависимыми органами и тканями. Антиинсулиновое действие основных эффекторов стресса поддерживается глюкагоном и СТГ, концентрации которых при стрессе также возрастают. При этом стимуляторами продукции глюкагона служат симпатические нервные сигналы и катехоламины, через β‑адренергические рецепторы, а также высокий уровень циркулирующих аминокислот, создаваемый глюкокортикоидами, кортизол и СТГ (см. ниже).
Это можно охарактеризовать, как острую обратимую диабетоподобную перестройку некоторых аспектов обмена веществ, необходимую для поддержания приоритетного снабжения глюкозой органов и тканей, наиболее существенных для защиты от острой опасности. Конечно, при этом целый ряд органов и тканей, например, иммунная система, усаживаются на голодный глюкозный паек. Но если на Вас напал разъярённый тигр, Вас вряд ли выручит фагоцитоз. Прежде чем выработаются антитигриные антитела, хищник Вас сам, если так можно выразиться, фагоцитирует! [524]
В ситуации острого стресса организм поступает в соответствии
с грустными реалистическими строчками апостола американского трансцендентализма
преподобного Ральфа Уолдо Эмерсона (1836):
Природа даром не даёт
Она лишь продаёт.
Понижается потребление глюкозы соединительной тканью и синтез протеогликанов, включая защитные мукопротеиды желудка. Меньше глюкозы поглощают адипоциты. Падает и захват глюкозы мышцами. Но последнее не приводит в условиях острого стресса к их энергетической депривации, так как энергетика мышц, под влиянием катехоламинов и глюкокортикоидов перестраивается на усвоение глюкозы, освобождаемой при распаде мышечного гликогена, а также кетоновых тел и жирных кислот (см. ниже).
Для адекватного энергообразования в мышцах гигантское значение имеет сильный гликогенолитический эффект катехоламинов. Пока в мышцах имеется гликоген, они могут усиливать энергообразование без усиления захвата глюкозы извне. Гликогенолиз активизируется под влиянием катехоламинов и глюкагона также и в других тканях и клетках — сердце, макрофагах, печени.
Гипергликемия «в пользу инсулинонезависимых потребителей» при стрессе обеспечивается ещё и тем, что глюкокортикоиды (и в меньшей степени — катехоламины) сильно стимулируют глюконеогенез в печени (в 6-10 раз). Приток эндогенной глюкозы в кровь усиливается, прежде всего, за счет увеличения экспрессии ферментов глюконеогенеза в гепатоцитах. Кроме того, как показано ниже, это зависит от усиления притока глюкогенных аминокислот из скелетных мышц.
Цитокины, вообще говоря, препятствуют этим изменениям и вызванной глюкокортикоидами гипергликемии. При сепсисе, когда их количество в крови катастрофически возрастает, глюкокортикоиды не могут вызвать гипергликемического ответа и нередко развивается гипогликемия (Р.Уилмор и соавт., 1980).
Глюкокортикоиды, в отличие от катехоламинов, вызывают накопление гликогена в печени, до определенного момента сдерживая гликогенолитический эффект своих партнёров по стрессорной регуляции, катехоламинов и предупреждая истощение энергоресурсов печёночных клеток. Так как АКТГ служит и инсулинотропным гормоном в отношении островков Лангерганса, при физиологическом остром стрессе обязательные диабетоподобные изменения являются преходящими (Ф.Д.Мур, 1981) и компенсируются в фазу нормализации метаболизма.
Влияние глюкокортикоидов на белковый обмен выражается в активации превращения глюкогенных аминокислот в глюкозу. С целью обеспечения этого процесса, кортизол и его аналоги тормозят синтез белка в скелетных мышцах, соединительной ткани, костном мозге, лимфоидных органах, коже, жировой ткани, костях, особенно, плоских и, в гораздо меньшей степени, в длинных трубчатых. При этом развивается гипераминацидемия и отрицательный азотистый баланс. В печени, ЦНС и сердце ограничения синтеза белка не происходит, наоборот, имеет место усиление продукции РНК и белков. В частности, усиливается синтез сократительных белков миокарда, альбумина и факторов свёртывания в печени. Транспорт аминокислот в гепатоциты активизируется, а в остальные клетки тормозится. Это обеспечивает характерную для острой системной адаптации переброску азотистых эквивалентов из соматического компартмента организма в его висцеральный компартмент (Дж.Мэйсон, А.Розенберг, 1994). В мышцах при серьёзных травмах потеря белка достигает 1% в день. В печени, сердце и мозге белок не теряется. В гепатоцитах активизируется дезаминирование и переаминирование. Адреналин, как агонист β-адренорецепторов, усиливает секрецию глюкагона и тормозит выброс инсулина, что также способствует освобождению аминокислот из мышц и их перераспределению.
Цитокины, вырабатываемые параллельно стрессу при травме или инфекции, как компонент [525] ответа острой фазы, действуют на перераспределение аминокислот так же, как и глюкокортикоиды, которые, вообще говоря, являются тормозными факторами цитокинового каскада. В данном случае направление действия этих двух, во многом, антагонистических программ сходится.
Глюкокортикоиды действуют и на липидный обмен. Их действие неодинаково в различных органах и даже в различных отсеках жировой ткани. К тому же их собственный эффект не совпадает с действием параллельно освобождаемых АКТГ, липотропного гормона, катехоламинов и других гормональных эффекторов, вторично включаемых при стрессе, в частности, инсулина. Поэтому, суммарные эффекты неоднозначны.
Сами глюкокортикоиды на изолированные адипоциты действуют как стимуляторы липолиза. К тому же, они оказывают пермиссивное усиливающее действие на эффект катехоламинов, в частности, адреналина, который является сильным липомобилизующим фактором и норадреналина, особенно активно мобилизующего свободные жирные кислоты из бурого жира. АКТГ, имея общий предшественник с β-липотропином, освобождается с ним параллельно, что еще больше усиливает острый липолитический эффект стресса на жировую ткань. Этот эффект особенно значителен в подкожно-жировой клетчатке конечностей, буром жире и мало ощутим в абдоминальной жировой ткани. Мобилизация неэтерифицированных жирных кислот в жировой ткани усиливается глюкагоном, СТГ и прямыми нервными симпатическими влияниями, что особенно сказывается в раннюю фазу острого ответа, при низком уровне инсулина. Как уже говорилось выше, тиротропная и тироидная функции при остром стрессе тормозятся, пропорционально его тяжести. В свете данных о катаболическом действии других стрессорных гормонов на липидный обмен, можно полагать, что это предохраняет ткани от чересчур активной диссимиляции при остром стрессе (Гарднер и соавт., 1979).
Стимуляция липолиза приводит к повышению уровня неэтерифицированных жирных кислот (НЭЖК) в плазме. Это позволяет некоторым органам и тканям начать их использование в качестве энергетических эквивалентов. При остром стрессе возрастает окисление жирных кислот в миокарде, скелетных мышцах, почках, нервной ткани. Печень утилизует больше жирных кислот, однако, глюкокортикоиды в печени действуют на липидный метаболизм по-иному, чем в периферической жировой ткани. Они стимулируют этерификацию НЭЖК и продукцию липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП). Поэтому стресс, особенно, длительный и хронический, может приводить к гиперлипопротеинемии. Кроме повышения концентрации ЛПОНП, при хронических и повторных стрессах возможно повышение уровня липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), поскольку глюкокортикоиды в высоких концентрациях понижают количество апопротеин-В-чувствительных рецепторов, участвующих в захвате и клиренсе ЛПНП плазмы. Оба класса липопротеидов, концентрации которых могут повышаться при стрессе, атерогенны.
Липолиз при стрессе в фазу «отлива», наряду с освобождением кетогенных аминокислот, приводит к усиленной продукции кетоновых тел. Этому способствует гиперглюкагонемия, свойственная острому стрессу. Кетоновые тела потребляются, прежде всего, ЦНС как энергетические эквиваленты. Стойкого и выраженного кетоацидоза не происходит, так как действуют компенсаторные механизмы, связанные с инсулином и водно-солевыми изменениями.
В ходе развития стресса, в Позднюю фазу резистентности под действием АКТГ происходит существенное усиление продукции и освобождения инсулина. Он предупреждает кетоз и способствует переходу к фазе «прилива» по Катбертсону, или усилению анаболизма. Избыток кетоновых тел при гиперинсулинизме может утилизироваться на образование в печени холестерина. Инсулин — липогенетический гормон. В связи с этим, хронические стрессы приводят не только к гиперхолестеринемии, но и к увеличению содержания [526] жира в организме, причём из-за особенностей действия кортикостероидов, липиды откладываются, в основном, в жировой ткани определённых локализаций (голова, шея, лицо, живот).
Таким образом, вопреки широко распространенному у пациентов мнению, похудеть от самого по себе хронического стресса нельзя. Глюкокортикоиды, действуя через ЦНС, возбуждают аппетит, что также отнюдь не способствует похудению. Поэтому, болезнью нарушенной адаптации следует считать, скорее, глюкокортикоидное ожирение и, в известной степени, другие его булимические формы. Похудеть при хронических стрессах можно только при сопутствующей или выявляемой стрессом инсулиновой недостаточности, либо если стресс сопровождается полным, неполным или частичным голоданием. Понижению веса при хроническом стрессе могут способствовать и цитокины, освобождаемые как под действием некоторых стрессоров, так и в ходе инфекций, возникших вторично на почве стрессорного иммунодефицита.
Кетоацидозу при стрессе препятствует и тенденция к алкалозу являющаяся следствием действия глюкокортикоидов на ионный обмен.
А.А.Богомолец считал основным эффектом гормонов коры надпочечников, липидное строение которых он предсказал, модуляцию состава и структуры липидных клеточных мембран. Затем исследователи увлеклись изучением метаболических эффектов глюкокортикоидов на целостный организм, а предвидение Богомольца осталось в тени.
В настоящее время внимание патологов возвращается к этому важному аспекту участия основных эффекторов стресса в липидном обмене. Глюкокортикоиды, с участием тканевого посредника — липомодулина сильно тормозят активность фосфолипазы А, и освобождение арахидоновой кислоты из фосфолипидов клеточных мембран, а значит — синтез простагландинов и лейкотриенов. НЭЖК, появляющиеся в плазме при стрессе, могут встраиваться в мембраны клеток и модулировать их состав и ионную проницаемость. Как глюкокортикоиды, так и АКТГ, и норадреналин, способствуют синтезу фосфолипидов в ЭПР клеток. Этот процесс, в частности, обеспечивает образование повышенных количеств сурфактанта у плода при родовом стрессе (см. ниже). Он способен участвовать в восстановлении структуры клеточных мембран. Наконец, есть данные о стимуляции антиоксидантных Систем и блокировании перекисного окисления мембранных липидов под действием глюкокортикоидов.
Вместе с тем, катехоламины, особенно, адреналин активируют фосфолипазы A-D, приводя к освобождению из мембран лизофосфатидов. Более того, катехоламины увеличивают интенсивность и других процессов, дезинтегрирующих клеточные мембраны — они способствуют перекисному окислению мембранных липидов, так как из них, при перевращении избытка адреналина в адренохром, образуется семихинон адреналина, сбрасывающий электроны на кислород с образованием супероксидного радикала О2. Все это свидетельствует о том, что важным аспектом изменений липидного обмена при стрессе является балансовая модуляция структуры плазматических мембран в различных клетках, являющаяся результатом, во многом, противоположных эффектов глюкокортикоидов и катехоламинов на данный аспект метаболизма (Ф.З.Меерсон, 1986).
Глюкокортикоиды оказывают на водно-солевой обмен эффект, аналогичный минералокортикоидам, но более слабый. Обе эти группы надпочечниковых стероидов способствуют консервации внеклеточной жидкости и удержанию натрия в организме при остром стрессе. Считается, что глюкокортикоиды способствуют также сохранению натрия внутри клеток и препятствуют переходу воды в них {32}
Глюкокортикоиды способствуют накоплению внутриглазной жидкости, поэтому стресс может обострять глаукому.
Почки, под влиянием глюкокортикоидов задерживают анионы хлорида и бикарбоната, а выведение калия, фосфата и кальция усиливается. [527]
Вместе с тем, кровоток в клубочках и скорость фильтрации в почках кортизол увеличивает, препятствует он до известной степени и антидиуретическому действию вазопрессина, поскольку уменьшает экспрессию аквапереносящего белка под воздействием АДГ. В силу этого, глюкокортикоиды могут расцениваться в отношении водно-солевого обмена, как гормоны комплексного действия. Некоторые аспекты их влияния предупреждают выраженный и длительный антидиурез, который мог бы развиться под совокупным влиянием других стрессорных гормонов. Ведь не только вазопрессин, но также альдостерон, и катехоламины понижают мочеобразование. Последние способствуют секреции ренина, ограничивают кровоток в коре почек и усиливают реабсорбцию натрия.
Так как катехоламины, особенно, адреналин, стимулируют выброс и синтез парат-гормона,то увеличение потерь кальция при стрессе не приводит к длительной и стойкой гипокальциемии. Катехоламины способствуют и секреции тирокальцитонина. Поэтому, при общем усилении использования кальция, в результате острого стресса не возникает кальциевого дисбаланса. Так как любой стресс сопровождается усилением образования лактата и других кислых эквивалентов, а часто и сопровождается местным ацидозом в травмированных тканях, чрезвычайно важно, что эффект гормонов острой адаптации на водно-солевой обмен приводит к нерезко выраженным изменениям по типу алкалоза. Умеренный алкалоз при стрессах и травме создаётся, прежде всего, за счет почечной задержки натрия и бикарбоната, в обмен на калий и катионы водорода. Большое значение имеют трансформация лактата в глюкозу в цикле Кори, активизируемая глюкокортикоидами, а также гипервентиляция, способствующая потере СО2. Выраженный алкалоз привел бы к нарушению мозгового кровообращения. Противоположно действующие тенденции при стрессе уравновешиваются. Благодаря всем этим факторам организм при стрессе удерживает нейтральность внутренней среды и физиологические значения рН.
Адаптивное действие гормонов при стрессе не ограничивается только переброской энергетических эквивалентов в инсулинонезависимые жизненно важные органы. Большое значение имеет изменение функций различных органов и систем под влиянием глюкокортикоидов и катехоламинов. Катехоламины надпочечников, вообще говоря, обладают симпатоподобным эффектом на внутренние органы. Но если нервные окончания иннервируют далеко не все клетки, то циркулирующие гормоны вовлекают в реакцию каждую клетку, до которой их доносит ток жидкостей внутренней среды. Следовательно, эффект совместной стимуляции симпатических нервов и мозгового слоя надпочечников при стрессе гораздо сильнее, чем изолированные симпатические нервные рефлексы. К тому же, пермиссивное действие глюкокортикоидов на эффекты катехоламинов при стрессе усилено. Наконец, синаптические катехоламины быстро инактивируются, а время полужизни надпочечниковых в 2-5 раз длиннее. У взрослых индивидов медиатором концевых синапсов в симпатических нервах служит почти всегда норадреналин, а это, в основном, α-адренергический стимулятор. Только стимулирующий эффект симпатических нервов на потоотделение обусловлен холинергическими нервными окончаниями, и то потение ладоней и подошв при стрессе обеспечивается сигналами норадренергических вегетативных нервов (А.Гайтон, 1989). Стресс у взрослого сопровождается синтезом и выбросом из мозгового вещества надпочечников обоих главных симпатомиметиков, но преобладает, как говорилось выше, адреналин, который служит главным агонистом β1- и β2-рецепторов. Из приводимой таблицы видно, что эффекты стрессорной и чисто нервной стимуляции катехоламиновых рецепторов отличаются (таблица31).
В целом, можно отметить более выраженное метаболическое действие адреналина, но сравнению с норадреналином и его более значительное стимулирующее влияние на функции миокарда. Норадреналин сильнее повышает системное кровяное давление. [528]
Теперь о действии гормонов стресса на отдельные системы организма. В сердечно-сосудистой системе катехоламины (в основном, норадреналин) оказывают вазоконстрикторный эффект через α-адренорецепторы в периферических сосудах, повышая общее периферическое сопротивление и системное кровяное давление. В этом им помогает вазопрессин. Глюкокортикоиды оказывают на сосудистые эффекты катехоламинов пермиссивное действие. К тому же они задерживают натрий и воду, способствуя гипертензии.
В функционирующих органах при этом местные регуляторы, игнорируя системное вазоконстрикторное действие, создают рабочую гиперемию (см. выше). Коронарные сосуды и сосуды мозга расширяются под действием катехоламинов через β2-рецепторы.
Катехоламины мозгового слоя надпочечников (особенно, адреналин и дофамин), а также, в меньшей степени, симпатические нервы, учащают и усиливают сердечные сокращения (положительные хронотропный и инотропный эффекты, реализуемые через β-адренорецепторы). Усиливающим и учащающим эффектом на сокращения миокарда обладают и другие регуляторы, освобождение которых при стрессе наступает под действием катехоламинов: глюкагон и, особенно, парат-гормон.
Глюкокортикоиды известны своим положительным дромотропным эффектом, они ускоряют проведение импульсов по проводящей системе сердца и уменьшают атрио-вентрикулярную задержку. Глюкокортикоиды способствуют гипертрофии миокарда при длительном воздействии, так как активируют синтез белка и нуклеиновых кислот в сердечной мышце.
Усиление систолы при действии катехоламинов и других вышеназванных регуляторов это гомеометрический положительный инотропный эффект. Он зависит от проникновения в саркоплазму кардиомиоцитов дополнительных количеств кальция и может осуществляться в ответ на любые формы перегрузки миокарда — смешанную, изометрическую, изотоническую.
Суммарный эффект гормонов стресса на сердечно-сосудистую систему приводит к стимуляции ее гиперфункции, ускорению транспорта крови, а значит — кислорода и субстратов. В дыхательной системе при стрессе под действием адреналина наступает расширение бронхов, увеличение бронхиальной проводимости. Норадреналин обеспечивает вазоконстрикцию слизистой оболочки дыхательных путей, секреция слизистых желез поддерживается на низком уровне. Возникает гипервентиляция при умеренном сужении сосудов малого круга, вентиляционно-перфузионное соотношение растёт. Возрастает образование сурфактанта. Глюкокортикоиды оказывают [529] пермиссивный эффект на бронхолитическое действие катехоламинов. Показано, что прогестерон способствует гипервентиляции. В целом, при стрессе обеспечивается увеличение эффективности внешнего дыхания. Действие стресса на систему крови и кроветворение, а также иммунную систему многообразно. Катехоламины способствуют продукции эритропоэтина, а через него — эритропоэзу. Эритропоэз и тромбоцитообразование усиливаются также под действием глюкокортикоидов и секретируемых у некоторых индивидов в процессе стресса андрогенов. К тому же вазопрессин в высоких концентрациях, усиливает и продукцию и, в особенности, тромбогенные функции тромбоцитов. Так как при этом происходит торможение синтеза активаторов плазминогена и возрастание выработки факторов свертывания в печени, в чём также участвуют глюкокортикоиды, а возможно — и симпатические нервы, то в результате стресс приводит к повышению свёртываемости и тромбогенного потенциала крови, эритроцитозу и тромбоцитозу. Миелопоэз при стрессе усиливается, а лимфопоэз угнетается. Происходит угнетение экспрессии молекул клеточной адгезии на нейтрофилах и тромбоцитах и их демаргинация. Отсоединившиеся от стенок сосудов нейтрофилы и тромбоциты поступают в кровоток. В периферической крови стресс приводит к лейкоцитозу без сдвига влево или с простым сдвигом влево. При стрессе закономерно развиваются лимфопения, моноцитопения и эозинопения, последнюю Дж.У.Торн, до разработки прямых методов измерения концентраций кортикостероидов, даже предложил в качестве косвенного коррелятивного показателя секреторных функций коры надпочечников. В настоящее время установлено, что причинами понижения содержания лимфоидных и эозинофильных клеток в крови служат, во-первых, апоптоз их предшественников и самих зрелых элементов, вызываемый большими концентрациями глюкокортикоидов (В.С.Новиков, 1996), а во-вторых — хоуминг этих форменных элементов крови, то есть их миграция в ткани, в первую очередь, в костный мозг. (Ю.И.Зимин, 1980). Хоумингу способствуют катехоламины, главным образом, норадреналин. Есть данные, что тимус-зависимые клетки, мигрирующие при стрессе в костный мозг, реализуют там какие-то воздействия, меняющие характер и скорость дифференцировки костномозговых гемопоэтических клеток-предшественников. Лимфопения при стрессе касается, преимущественно, Т‑лимфоцитов, поэтому понижается, главным образом, клеточный иммунитет. Антителообразование угнетается лишь фармакологическими дозами глюкокортикоидов и ПОМК-пептидов. Впрочем, в селезенке при стрессе происходит опустошение В-зависимых зон. Не страдает при стрессе и фагоцитоз, хотя нарушается презентация антигенов.
Многие существенные функции иммунной системы ослабевают на период стресса, однако эти изменения всегда обратимы. Понижается продукция интерлейкинов, интерферонов и ФНО. Тормозится выработка фактора ингибирования миграции макрофагов и происходит демаргинация последних. Выше уже шла речь о противовоспалительных эффектах глюкокортикоидов и катехоламинов: сужении сосудов, понижении проницаемости их стенок, ингибировании арахидонового каскада, стимуляции антиоксидантных систем. Фармакологические дозы глюкокортикоидов стабилизируют лизосомальные мембраны. Глюкокортикоиды служат антипиретиками и тормозят развитие лихорадки. Они ингибируют синтез реагиновых антител. Именно эти эффекты глюкокортикоидов сделали их ценными лекарствами для лечения аллергии, аутоиммунных болезней, острого лимфолейкоза и для подавления воспаления.
Однако, совокупное действие гормонов стресса на иммунную систему может обусловить достаточно выраженный вторичный иммунодефицит, особенно, при затяжном стрессе. Еще основоположник учения о стрессе подозревал, что хронический стресс надо расценивать, как онкологический фактор риска. Ныне экспериментально доказано, что стресс способствует перевиваемости опухолей, ускоряет их рост и повышает вероятность метастазирования. Важно отметить, что при стрессе ослабляются не [530] только альтеративно-экссудативные проявления воспаления, но и пролиферация, включая фибропластические процессы и коллагенообразование. Ухудшается заживление ран и эрозий. Под воздействием стресса изменяются функции желудочно-кишечного тракта. Катехоламины могут вызывать кратковременную анорексию, но глюкокортикоиды повышают аппетит. Снижается моторика и происходит расслабление полых органов, включая желудок, кишечник и желчный пузырь. Запираются сфинктеры, в том числе, пилорический. Секреция слюнных желез падает за счёт вазоконстрикции, а выработка желудочного и поджелудочного сока, экспрессия пепсиногена и трипсиногена, кислотность желудочного секрета и переваривающая способность дуоденального и желудочного содержимого резко возрастают. В сочетании с относительной ишемией и глюкозной депривацией в слизистой желудка, угнетением в ней синтеза ДНК, продукции таких защитных факторов как простагландины и мукоидный секрет, а также пролиферации эпителия и коллагенообразования; создаётся опасный комплекс изменений, получивший название «синдром агрессивного желудка». Высокоактивное содержимое задерживается в желудке и в duodenum. Это делает возможными эрозии слизистых ЖКТ (эрозивная гастропатия), а при сильных и хронических стрессах эрозии переходят в язвы. Поэтому стресс — важный фактор риска язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, а возможно и язвенного колита.
Катехоламины и глюкокортикоиды обладают разнообразным действием на ЦНС. Норадреналин, названный Кэнноном гормоном льва, участвует в развитии ориентировочных реакций, усиливает проявления эмоций, вплоть до состояния мании и способствует развитию чувства тревоги, гнева и ярости, агрессивному поведению. Многие норадренергические нейроны в ЦНС выделяют параллельно нейропептиды (опиоиды, нейротензин, соматостатин). Адреналин. Кэннон именовал гормоном кролика, подразумевая его участие в формировании страха. Современные данные позволяют отрицать нейромедиаторную роль адреналина в ЦНС. Глюкокортикоиды в значительных концентрациях дают чувство эйфории. Фармакологические дозы тех и других регуляторов индуцируют бессонницу и даже психозы. У пациентов, гипоталамо-гипофизарная система которых утрачивает нормальную способность к ингибированию глюкокортикоидами продукции АКТГ, утрачивается суточный ритм функций гипофиза и коры надпочечников, а также развивается эндогенная депрессия. Стресс сопровождается снижением представительства α-ритма на ЭЭГ (Дж.М.Морихиса, Р.Б.Россе, 1990). Т.С.Богданова и Т.Т.Подвигина (1976) наблюдали при стрессе активацию гликолиза в нейронах. Эксперименты Ф.З.Меерсона и соавторов (1986) прямо продемонстрировали, что при стрессе активизируется тканевое дыхание и синтез нуклеиновых кислот и белка в срезах головного мозга крыс, включая кору больших полушарий. Всё это, очевидно, связано с формированием в высших отделах мозга системного структурного следа стрессорной адаптации, облегчающего приспособление животных при повторном действии стрессоров.
Результат действия стресса на поведенческие функции, во многом, определяется его исходом для индивида и зависит от гормонального фона в фазу выхода из стресса.
По современным представлениям, характер выхода из стресса альтернативен и определяется продолжительностью и силой стрессорного стимула и генетическими особенностями стресс-лимитирующих систем индивида. Большое значение имеет исход стресса в контексте индивидуальной системы приоритетов и ценностей, поскольку от этого зависит уровень функционирования стресс-лимитирующих механизмов. Среди них центральное место занимают эндогенные опиаты. [531]
Опий, приготавливаемый из млечного сока мака Papaver somniferum, известен тысячелетия. В XIX веке из него были выделены действующие начала — алкалоиды морфин и 3-метил-оксиморфин (кодеин). Сотни миллионов пациентов получили облегчение и были спасены благодаря лекарственному применению опиатов. Но сотни миллионов людей во всем мире являются опиатными наркоманами. Социальным отзвуком этого были в истории цивилизации такие глобальные события, как опиумные войны и создание мегаполисов типа Гонконга. В XX веке морфин был синтезирован (Р.Робинсон, 1947).
В наше время к растительным опиоидам прибавились многочисленные полусинтетические (среди которых особенно большой социальной значимостью обладает полученный Ф.Хофманном в 1898 году диацетилморфин, известный как героин) и синтетические агенты (бупренорфин, метадон, пентазоцин и др.).
В 1965-1966 гг. выяснилось, что ультра-микромалые количества опиатов, вводимых топически в некоторые отделы ЦНС (перивентрикулярное ядро и серое вещество вокруг сильвиева водопровода) вызывают необычайно сильную и длительную анальгезию (Беккет, Кэйси и Портогезе).
Опыты по изучению связывания меченого морфина с нейрональными мембранами, выделенными из разных отделов мозга, имеющих отношение к стрессу, боли и эмоциям, показали, что в ЦНС имеются высокоаффинные морфиновые рецепторы (С.Снайдер, К.Перт, Э.Саймон, 1973).
Но неужели эволюция или творец хотели, чтобы человек курил опий? Шведский фармаколог Л.Терениус, один из первооткрывателей опиоидных рецепторов, высказал идею, что если в ЦНС существуют специализированные высокоаффинные участки связывания морфина, то должны быть и его естественные эндогенные регуляторные аналоги. Первым доказательством послужила блокада электроанальгезии и усиление боли налоксоном, конкурентным антагонистом морфиновых рецепторов, достигнутые Джекобом и соавторами (1974).
Всё это привело к вопросу об эндогенных естественных лигандах морфиновых рецепторов. Вскоре такие естественные опиаты были найдены. Это были пентапептиды лей-энкефалин и мет-энкефалин, обнаруженные шотландскими биохимиками X.Костерлицем и Дж.Хьюзом в мозге (1975). Позже стало известно и о других естественных опиатах организма. Наличие энкефалиновой последовательности в β‑липотропине гипофиза привлекло внимание к поискам гипофизарных опиатов, и Ч.X.Ли и соавторы (1976) обнаружили β-эндорфин.
В настоящее время эндогенные опиоидные нейропептиды делят (С.Дж.Уотсон, 1985) на три семейства: проэнкефалиновое, проопиомеланокортиновое и продинорфиновое, по названиям трёх полипептидных предшественников.
•Проопилмеланокортин (ПОМК) уже рассматривался выше, при обсуждении роли гипофиза в стрессе (с.511). Напомним, что он содержит полные последовательности γ‑меланоцитстимулирующего гормона (γ‑МСГ), АКТГ (в структуре которого могут быть выделены α‑МСГ и CLIP или кортикотропиноподобный промежуточный полипептид), β‑липотропина (β‑ЛПГ, из которого могут процессироваться последовательно γ‑липотропин и его фрагмент — β‑МСГ), β‑эндорфина (аминокислотные остатки 61-91), α‑эндорфина (61-76) и γ‑эндорфина (61-77), а также N-концевой митогенный для клубочковой зоны гликопептид из 76 аминокислот. Кроме того, участок проопиомеланокортина между АКТГ и β‑эндорфином гомологичен α‑интерферону, а участок β-ЛПГ идентичен мет-энкефалину, который, впрочем, синтезируется из иного собственного предшественника. Из всего этого созвездия биорегуляторов проопиомеланокортиновой группы наибольшее физиологическое значение имеет, в качестве эндогенного опиата, β-эндорфин (рис.102).
•Проэнкефалин представляет собой, кроме служебных последовательностей, повторённую 7 раз опиоидную цепочку аминокислот, включающую 1 полную молекулу лей‑энкефалина и 6 полных молекул мет‑энкефалина, которые из него и возникают. [532]
•Продинорфин имеет три опиоидных участка, дающие при посттрансляционном протеолизе динорфинА (17 аминокислот), динорфинВ (13 аминокислот), известный как составная часть так называемого лей‑морфина, а также α‑ и β‑неоэндорфин.
Все естественные человеческие, животные и растительные опиоиды содержат ключевую тетрапептидную последовательность тирозинглицин-глицин-фенилаланин, которая и составляет основу их эффективности. Последовательность эта найдена эволюцией давно, поэтому разнообразие животных и растительных опиоидов не исчерпывается этими нейропептидами. У зимнеспящих животных обнаружен дер‑морфин. По некоторым данным, его продукция активизируется, когда они впадают в спячку. Так что, знакомый нам с детства образ медведя, с наслаждением сосущего лапу, весьма близок к проблемам физиологии опиоидной регуляции. Введение дерморфина ежу, который в норме не спит зимой, пробуждает у него этот древний стереотип реактивности (Т.Н.Соллертинская и соавт., 1993).
В грудном молоке у животных и человека содержится казморфин (Д.Шамс, Г.Карг, 1984), всасываемый в кишечнике новорожденного и оказывающий протективное действие в период преодоления неблагоприятных последствий родового стресса и ранней неонатальной адаптации (см. ниже), а также участвующий в позитивном подкреплении и импринтинге стереотипов, создающихся во взаимоотношениях матери и младенца при физиологическом грудном вскармливании. Опиоидный аналог андамин обнаружен даже в шоколаде (X.Эмрих, 1998), что оправдывает связь между стрессами и тягой к сладкому, отраженную в словенской народной поговорке: «Любит сладости как солдат».
Опиоиды вырабатываются во многих отделах ЦНС и за её пределами — в хромаффинной ткани и мозговом веществе надпочечников, диффузных эндокриноцитах желудочно-кишечного тракта и бронхов и даже в Т‑лимфоцитах (Дж.Э.Блэлок, 1984). Они действуют как тормозные нейротрансмиттеры, паракринные регуляторы и гормоны. Основная концепция иммунонейроэндокринологии постулирует, что между ЦНС и иммунной системой имеется взаимосвязь через регуляторное действие нейропептидов и цитокинов, а ее нарушения ведут к нейроэндокринным расстройствам иммунитета и иммунитета и иммуногенным нарушениям психоэмоциональной сферы. В связи с этим, крайне важно, что «стартер стресса» — КРФ, стимулирует лимфоцитарную продукцию эндорфинов. Не исключено, что от правильного иммуно-нейроэндокринного взаимодействия зависят исход стресса и ограничение повреждающего потенциала воспаления и иммунного ответа. Ко-трансмиттерный эффект, присущий опиоидным нейропептидам, заключается в том, что они освобождаются в безимпульсном режиме теми же нервными терминалями, которые, и ответ на электрический потенциал действия секретируют в синапсы нейромедиаторы.
В различных тканях процессинг полипротеинов, из которых получаются опиоиды, отличается. К тому же, они подвергаются в тканях-источниках и тканях-мишенях посттрансляционным модификациям: амидированию, ацетилированию, сульфатированию и фосфорилированию, а это может очень сильно менять их активность. Так, ацетилированный β‑эндорфин на три порядка уменьшает свою морфиноподобную активность.
В ЦНС выработка этих субстанций характеризуется следующими особенностями.
Проопиомеланокортиновые пептиды формируются более всего нейронами гипоталамуса и nucleus tractus solitarii, а также клетками аденогипофиза. Эндорфинергические терминали имеются в этих же структурах, а также в таламусе, сером веществе вокруг сильвиева водопровода, nucleus accumbens и ядрах перегородки. Часть их образует аксо-вентрикулярные контакты (см. раздел «Боль и её роль» о трансвентрикулярном действии опиоидов).
За пределами ЦНС доказана продукция дериватов ПОМК в лимфоцитах и диффузных эндокринных клетках островков Лангерганса, бронхов и двенадцатиперстной кишки. [533]
Энкефалинергические нейроны присутствуют, практически, во всех отделах ЦНС, особенно, коре больших полушарий, перивентрикулярных ядрах, сером веществе вокруг водопровода Сильвия, гелеподобном веществе задних рогов спинного мозга, миндалевидном комплексе, гипоталамусе. В гипофизе нет продуцентов энкефалинов. Зато за пределами ЦНС много энкефалинов образует мозговое вещество надпочечника и хромаффинная ткань. При феохромоцитомах возможны даже так называемые «вагальные кризы» истинным патогенетическим механизмом которых служит гиперэнкефалинемия. В нейронах, иннервирующих продольные мышцы ЖКТ, концентрация энкефалинов выше, чем в ЦНС.
Энкефалиновые терминали оканчиваются на серотонинергических нейронах большого ядра шва, в окружности сильвиева водопровода, таламусе, хвостатом ядре и putamen, миндалевидном комплексе, нейрогипофизе и на болевых афферентах задних рогов спинного мозга, а также в nucleus tractus solitarii. Энкефалин секретируется в спинномозговую жидкость. Ко-трансмиттерную функцию энкефалины выполняют в норадренергических синапсах, а также в дофаминергических и некоторых холинергических.
Динорфинергические нейроны имеются в ЦНС повсюду, но концентрируются больше всего в гипоталамусе, гиппокампе, среднем мозге и аденогипофизе, а их терминали оканчиваются в тех же структурах и в нейрогипофизе. Динорфин освобождается как ко-трансмиттер нонапептидергическими вазопрессиновыми и окситоциновыми нейронами.
За пределами ЦНС его «изготовляют» хромаффиноциты надпочечников.
Таким образом, структурами, где представлены все три семейства эндогенных опиатов являются гипоталамо-гипофизарный нейросекреторный комплекс,.лимбическая система, гиппокамп — то есть основные регуляторы стресса, а также компоненты дыхательного центра и участники сосудодвигательных реакций — nucleus tractus solitarii и nucleus parabrachialis. Все опиоиды секретируются и в цереброспинальный ликвор.
Эндогенные опиаты оказывают многообразное воздействие на обмен веществ и физиологические функции организма (М.Кретьен и соавт, 1981). Эти эффекты опосредуются через 5 видов опиатергических рецепторов.
•Рецепторы μ наиболее активно стимулируются мет‑энкефалином, а из лекарств — морфином, но могут активироваться и динорфином. Обусловливают супраспинальную. анальгезию, угнетение дыхания, особенно, при шоке, а также эйфорию и подавление тревоги и стресса. Этот вид рецепторов блокируется налоксоном.
•Рецепторы κ — наиболее чувствительны к динорфину, но возбуждаются и энкефалинами, опосредуют спинальную анальгезию и миоз зрачков.
•Рецепторы δ — регулируют настроение, стимулируются сильнее всего лей‑энкефалином, имеют отношение к патогенезу мании (усиленная стимуляция) и депрессии (понижение активности).
•Рецепторы ε — мишени β‑эндорфина, провоцируют кататонию, шире представлены за пределами ЦНС, также блокируются налоксоном.
•Рецепторы σ — связаны с психотомиметическими эффектами опиоидов, стимулируются пентазоцином.
Эндогенные опиоиды стимулируют аппетит и обусловливают в гипоталамусе, лимбической системе и миндалевидном комплексе формирование положительных эмоциональных коррелятов утоления голода. Динорфин представляет главный агент обратной связи в системе регуляции жажды. Предполагается, что дипсомания и алкоголизм опосредуются опиат-освобождающими эффектами у наклонных к этим аномалиям питьевого поведения индивидов. Анатомически, в этом заинтересованы субфорникальный орган и вазопрессинергические нейроны. Эндогенные опиоиды вмешиваются в кардиореспираторную регуляцию. По данным болгарских патофизиологов, они обладают [534] протективным эффектом при экспериментальном отёке лёгких, однако их сверхактивное выделение при шоке может угнетать вентиляцию настолько, что вызывает дыхательную недостаточность. Стрессорная активация сердечной деятельности понижается опиоидами, они способствуют гипотензии.
Опиоиды служат антифебрильными агентами, воздействуя на гипоталамус (Дж.Мейтес, 1980). Они вызывают гиподинамию, вплоть до кататоний при внутривенном и внутрицистернальном введении больших доз (анатомическим субстратом служит нигростриарная система). Влияние опиоидов на желудочно-кишечный тракт включает понижение секреции и переваривающей способности желудочного сока, моторика кишечника тоже тормозится, вплоть до запоров при больших концентрациях. Опиоиды стимулируют выделение глюкагона и тормозят освобождение инсулина, соматостатина и панкреатического полипептида островками Лангерганса. Эндокринные эффекты опиоидов включают торможение выработки КРФ, вазопрессина, окситоцина, глюкокортикоидов и катехоламинов. Ингибируются опиатами также гонадотропная секреция гипоталамо-гипофизарного комплекса (что лежит в основе аменорреи и ановуляторных циклов у морфиновых наркоманок) и продукция ТТГ. В то же время, известно усиление выработки СТГ и пролактина под действием опиоидов. Отчасти через продукцию гормонов соматомаммотрофной группы, а отчасти — непосредственно, опиаты усиливают выработку антител, функцию цитотоксических лимфоцитов, колониеобразование и препятствуют другим проявлениям стрессорного иммунодефицита. Их синергистом в этом выступает веществоР. Стимулируется и продукция меланоцитостимулирующего гормона, оказывающего, по современным данным, некоторое антидепрессантное воздействие в пределах ЦНС человека. Сами опиаты не обладают прямым действием на когнитивные функции мозга, однако, они участвуют в создании мотивации при обучении, Как позитивные стимулы, например сладкое, так и негативные (боль, стресс) сопровождаются у животных выделением эндорфинов и это обеспечивает эффективность дрессировки.
Важным доказательством роли эндогенных опиатов при стрессе служит блокада стрессорного анальгетического эффекта введением налоксона (см. ниже). Анальгетические потенции опиатов рассматриваются ниже специально. Общепризнано, что β-эндорфин секретируется при стрессе параллельно АКТГ. Концентрация его в крови по ходу стресса нарастает. Кроме того, при затяжном стрессе увеличивается периферический процессинг ПОМК с образованием опиатов и продукция энкефалинов и динорфина в мозговом веществе надпочечников. Ф.З.Меерсон и соавторы установили, что при затяжных и повторных стрессах введение β-эндорфина предупреждает стрессорные поражения сердечно-сосудистой системы и увеличивает выживаемость крыс при остром инфаркте миокарда (1986). Все эти данные позволяют однозначно заключить, что опиатергические системы служат мощными стресс-лимитирующими агентами, они ограничивают разрушительный потенциал стрессорной реакции, предупреждают дистресс и способствуют физиологическому выходу из острого стресса.
Опиатергические системы не являются единственными стресс-лимитирующими механизмами. Ф..ЗМеерсон (1986) указывает на значительную роль еще нескольких систем, ограничивающих повреждающий потенциал стресса.
•γ-аминомасляная кислота (ГАМК) является тормозным медиатором в стресс-ограничивающих системах гипоталамуса. Универсально тормозная по своему характеру, ГАМК представлена почти в 60% всех синапсов ЦНС и, в первую очередь, в гипоталамусе. Тракт между крупноклеточными ядрами гипоталамуса и корой является ГАМК-эргическим. Во многих случаях выделение ГАМК в ЦНС модулируется опиатами.
•Короткие стрессорные воздействия потенцируют активность каталазы и супероксиддисмутазы, [535] ограничивающих усиливающееся в ходе стрессорной реакции перекисное окисление липидов, принимающее участие в стрессорном повреждении тканей.
•Система простагландинов служит мощным блокатором повреждающих эффектов избытка катехоламинов и глюкокортикоидов, особенно, ульцерогенного эффекта (Я.Каварада и соавт., 1975), а также гипертензии, ограничения диуреза и липолиза. Катехоламины способствуют синтезу простагландинов.
Поскольку эндогенные опиоиды связаны с генерацией положительных эмоций и всех форм удовлетворения в ЦНС, становится понятной и биохимически обоснованной концепция Г.Селье о разумном эгоизме, как основе стресса без дистресса.
Поведенческие исследования показывают, что стресс наиболее патогенен для индивидов с низкой самооценкой, недовольных уровнем своих достижений (Г.Э.Вейсфельд, 1982). Быть объектом любви и выделять эндогенные опиаты, означает получить дополнительную защиту от дистресса и связанных с ним расстройств. Яркие по замыслу опыты Р.М.Нерема и соавторов на кроликах, содержавшихся на холестериновой диете, показали, что спаривание и семейная жизнь достоверно тормозят отложение липидов в их артериях (1980). Аналогичные эпидемиологические сведения существуют относительно здоровья одиночек и семейных.
Очевидно, активация в фазу выхода из стресс продукции опиатов, а затем и СТГ, пролактина, половых стероидов и инсулина, способна вызвать обратное, по отношению к острому стрессу перераспределение ресурсов в организме, что способствует профилактике дистресса и болезней нарушенной и перенапряжённой адаптации.
Психофизиология человека диктует единственный путь к стрессу без дистресса — быть любимым и удовлетворённым.
Индивиды с недостаточным потенциалом стресс-лимитирующих систем оказываются более подвержены риску возникновения болезней нарушенной адаптации.
Заболевания, вероятность возникновения и тяжесть протекания которых увеличиваются стрессом, Селье назвал «болезнями адаптации», а в поздних работах — «болезнями цивилизации», имея ввиду, что изменения экологии человека в больших городах индустриального общества увеличивают силу и продолжительность стрессов, делая существование всё менее монотонным и внося известное рассогласование между филогенетически сложившимися адаптивными стереотипами и новыми адаптивными вызовами техносоциальной среды. В отечественной литературе более популярен термин «болезни нарушенной или перенапряжённой адаптации».
Анализ перечня этих болезней, как он представлен по данным самого Селье и его последователен, убеждает в том, что, по преимуществу, все это расстройства тех инсулинозависимых органов и тканей, которые во время стресса оказываются в метаболическом проигрыше, Стресс, особенно, хронический и неудачный, является важным фактором риска язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, иммунодефицитов и их последствий, включая инфекции, паразитарные и онкологические заболевания, ожирения, остеохондроза, артрозов и артритов, сахарного диабета (в отношении его выявления, а не первопричин). Сосудистая стенка, которую также рассматривают, по выражению Д.Ст.Калицина (1972), «как высокоспециализированную соединительнотканную» инсулинозависимую структуру, поражается атеросклерозом и гипертензией, для коих стресс тоже признан важным риск-фактором. Стресс способствует импотенции, бесплодию, гипогалактии — по причинам, описанным выше. Продукция окситоцина подавляется болью и стрессом, что может нарушить роды и лактацию. Существуют наблюдения, документирующие возможность стрессогенной задержки роста и физического развития у детей в крайне неблагоприятной психически обстановке сиротских приютов Германии (вспомним «Жестяной барабан» Ф.Шлендорфа и [536] мальчика, который не рос, протестуя против стрессогенности взрослого мира). В экспериментах на крысах показана возможность учащения патологии различных органов из-за дистресса, вызванного скученностью и хроническим шумом (Р.У.Белл и др. 1971).
Наконец, к болезням нарушенной адаптации могут быть по праву отнесены все нарушения, связанные с попытками психофизиологической компенсации недостаточных функций стресс-лимитирующих систем. Если опиатергические системы по социальным, медицинским или генетическим причинам не могут работать эффективно, индивид ищет искусственных источников «эндорфинизации».
В настоящее время установлена роль абсолютной и относительной (по отношению к потребностям стресс-лимитирования) опиатергической недостаточности в патогенезе алкоголизма, табачной зависимости, наркотизма. Опиатергическая недостаточность, спровоцированная у наркоманов подавлением собственной продукции опиатов, десенсибилизацией рецепторов и, возможно, аутоиммунными антирецепторными ответами антиидиотипического характера, лежит в основе механизма наркотической зависимости и синдрома абстиненции {33}. Дизрегуляция опиатергических стресс-лимитирующих систем имеет самое прямое отношение и к возникновению психических расстройств. При маниакально-депрессивном психозе обнаружены биполярные изменения уровня эндорфинов, соответствующие изменениям настроения. При шизофрении многими авторами отмечен избыток опиатергических агентов в цереброспинальной жидкости, крови и гиперактивность дофаминергических нейронов лимбических структур, имеющих опиоиды в качестве ко-трансмиттеров. Налоксон эффективен у некоторых больных при шизофренических галлюцинациях (Л.Терениус и др., 1976). Вместе с тем, имеются единичные сообщения о терапевтической эффективности опиатов при шизофреноподобных психозах (Клине, 1977). В любом случае, психозы не могут быть исключены из числа болезней нарушенной адаптации.
Своеобразной недостаточностью гипоталамических стрессогенных механизмов обусловлен, на наш взгляд, синдром хронической усталости. Синдром, имеющий частоту около 37 случаев на 100 000 населения, характеризуется утомляемостью, причём чувство усталости и неспособность к сосредоточению не снимаются отдыхом. Это сопровождается часто депрессией, головной болью, болью в горле и увеличением лимфоузлов, болезненностью суставов, миальгиями, расстройствами сна, неврозами, субфебрилитетом. Реже отмечают потерю веса, диспепсии, аллергические проявления (С.Э.Страус, 1994).
Лабораторные данные свидетельствуют о недостаточной продукции кортиколиберина и глюкокортикоидов, тенденции к гипогликемии.
В прошлом регистрировались эпидемические вспышки данного синдрома в Исландии (1948), Англии (1955) и США (неоднократно, с тридцатых годов до наших дней). Иммунологические исследования показали, что синдром связан с перенесёнными вирусными инфекциями (мононуклеоз, энтеровирусная и герпетическая инфекция, цитомегаловирусная инфекция). Все эти вирусы или вызывают аутоиммунные осложнения у предрасположенных к аутоаллергии индивидов или даже, как цитомегаловирус, способны напрямую поражать надпочечники. Так как у больных отмечаются проявления аутоаллергии к ядерным антигенам, избыток некоторых токсичных для адренокортикоцитов цитокинов и другие иммунологические нарушения, можно полагать, что речь идёт об ограниченной форме гипоталамического энцефалита, отражающегося на стрессорном потенциале организма.
Итак, хронический стресс патогенен, особенно, для лиц с недостаточностью стресс-лимитирующих механизмов, гипопитуитаризмом гипокортицизмом, синдромом хронической усталости и лимфатико-гипопластическим диатезом (см. раздел «Диатезы»). Патогенность стресса усугубляется его Неудачным, с точки зрения индивида исходом.
Стрессогенная патология, в основном, касается инсулинозависимых органов и тканей. [537]
Поскольку стресс — это экстренная адаптационная программа, включаемая как универсальный ответ, обеспечивающий неотложные приспособительные нужды на период поиска и становления специфических для той или иной ситуации программ, способность к осуществлению этого типового процесса возникает очень рано, скорее всего, в начале фетогенеза. Стресс рассматривается как посредник между средой и ресурсами генетического аппарата организма, средство мобилизации резервов генетической изменчивости (Е.В.Науменко, 1993). В связи с этим, точка зрения, по которой способность к стрессу формируется поздно и отсутствует при рождении (Э.З.Юсфина, 1958), в настоящее время оставлена и представляет лишь исторический интерес.
Вместе с тем, гипоталамо-гипофизарный нейросекреторный аппарат и надпочечники плода характеризуются очень значительными особенностями, делающими стресс в раннем онтогенезе чрезвычайно своеобразным.
Мелкоклеточные элементы гипоталамуса, как более филогенетически молодые, формируются в ходе индивидуального развития позже, чем крупноклеточные. Соответственно этому, в гипофизе задняя доля формируется раньше, чем срединное возвышение, и чем аденогипофиз. Ацидофилы гипофиза выделяются у плода человека начиная, приблизительно, с 13-15-ти недель гестационного возраста и секреторно активны с 20‑ти недель (Е.Б.Павлова, 1966). Вазопрессин обнаруживается у человека в экстрактах гипоталамуса и гипофиза на 11-й, а окситоцин — начиная с 14-й недели кинематогенеза (О.А.Данилова, 1993). Предполагается, что вначале секреция тропных гормонов гипофиза у плода регулируется нонапептидами и только затем, к 16-18-й неделям, устанавливается управление посредством выделения либеринов и статинов в портальный кровоток.
Действие тропных гормонов гипофиза необходимо для нормального гистогенеза коры надпочечников, так как у детей-анэнцефалов она остаётся незрелой (Э.Керпель-Фрониус, 1975). Основным первичным тропным гормоном для адренокортикоцитов на начальном периоде их развития у плода является β‑МСГ, затем развивается тропный контроль посредством АКТГ, секреция которого значительна, начиная с 20-22-й недели и в аденогипофизе позднего плода превосходит таковую у взрослых. Вазопрессин, в отличие от постнатального онтогенеза, не проявляет у плода адренокортикотропной активности, синергичной с этими гормонами. Суточные ритмы секреции КРФ и АКТГ у плода отсутствуют, и остаются не вполне сформированными вплоть до внеутробного возраста 1-3 года.
Надпочечники у плода 4 месяцев уже имеют массу, сопоставимую с массой почек и, безусловно, переживают период своего расцвета, связанного с очень специфической стадией гистогенеза. Никогда больше, во все последующие периоды индивидуального развития, их относительная масса не бывает столь значительна.
Согласно классическим данным У.Роттера (1949), до 3 месяца гестационного возраста кора надпочечников представлена зародышевой малодифференцированной тканью. Позже в ней можно выделить пучковую зону, специфическую фетальную зону, которая к 8-му месяцу становится резко доминирующей, а также сетчатую зону, к 8-му месяцу сливающуюся с фетальной. В момент родов до 80% толщины коры надпочечника представлено фетальной зоной. Тем удивительнее, что на протяжении всего первого года внеутробной жизни эта уникальная составляющая коры надпочечников плода стремительно инволюцирует, параллельно расширению пучковой и появлению оформленной клубочковой зон. В период между 3 и 9 годами фетальная зона становится рудиментарной и совсем исчезает к возрасту 10-11 лет. Всё это время выраженность клубочковой зоны нарастает, и этот процесс продолжается до четвёртого десятилетия жизни. Нарастает и толщина пучковой зоны, но в течение более короткого времени: после возраста 12 лет она остаётся стабильно выраженной, вплоть до глубокой старости. После 3 лет [538] часть фетальной зоны замещается на сетчатую, которая претерпевает бурный прогресс в период полового созревания и достигает максимума своего развития в третьем десятилетии жизни. В позднем онтогенезе значительно уменьшается толщина клубочковой зоны и несколько сокращается ширина сетчатой.
Кортикостероиды обнаруживаются в коре надпочечников человека, начиная с 8-9-й недели эмбрионального развития. Вплоть до позднего фетогенеза, преобладающим глюкокортикоидным гормоном плода служит кортизол, однако к моменту родов доля кортикостерона нарастает почти до 50%.
Наиболее интригующей особенностью функций коры надпочечников плода остаётся роль фетальной зоны, которая обнаружена не у всех животных, а лишь у части приматов, некоторых кошачьих и морского льва. Установлено, что у всех этих видов фетальная зона формирует андрогенный стероид дегидроэпиандростерон, который печень плода превращает в 16-окси-дегидроэпиандроетерон, а плацента — в эстрогенный гормон эстриол, выделяемый беременной женщиной с мочой. У матерей, беременных анэнцефалами с недоразвитой корой надпочечников уровень эстриола не составляет и 10% нормы, что красноречиво указывает на происхождение этого гормона из фетальной зоны коры надпочечников плода (К.Дж.Райён, 1980).
Возможно, эта особенность обеспечивает более андрогенный характер стресса в поздний фетальный и ранний неонатальный период, что, как показано выше, может препятствовать истощающему катаболическому влиянию ранней неонатальной адаптации и позволяет избегать дистресса. В то же время, превращение 16-окси-дегидроэпиандростерона в плаценте в эстриол, по всей вероятности, предохраняет материнский организм от избыточной фетальной андрогенизации и, как показано ниже, имеет важное значение для развития гормонального криза новорожденных.
Мозговое вещество плода вырабатывает, преимущественно, норадреналин. Только во второй половине первого года внеутробной жизни секреция адреналина начинает преобладать. После года формируется адреналовый тип секреции хромаффиноцитов и соотношения адреналина и норадреналина стабилизируются на уровне 4:1, характерном и для всей последующей жизни (В.Н.Никитин, 1975).
Этапным событием во всём онтогенезе человека являются роды. Родам сопутствует уникальный по силе и по своему адаптивному значению родовой стресс.
Отношение к родовому стрессу в акушерстве и неонатологии значительно менялось по мере углубления представлений о его механизмах и последствиях. Еще до появления учения о стрессе, практика повивальных бабок однозначно свидетельствовала о том, что стресс в родах бывает необходимым для ранней адаптации новорожденного. При отсутствии первого вдоха, ими по отношению к ребёнку применялись достаточно серьёзные стрессирующие процедуры, типа энергичных шлепков и даже попеременного погружения в горячую и холодную воду. Вместе с тем, здравый смысл непрофессионалов, живущий в каждом враче, а тем более — в пациенте, склонял к мнению о вредоносности сильного стресса для «неокрепшего организма». В этом вопросе, как и во многих других, в период начала научно-технической революции у специалистов появилась оптимистическая уверенность, что вооружённый знаниями человек умнее природы.
Поэтому, с развитием технических возможностей медицины стали всё чаще строить родовспоможение так, чтобы уберечь новорожденного и мать от стресса родов. Всё шире стало практиковаться кесарское сечение, причём в медицински развитых странах sectio caesarica проводили в шестидесятых и семидесятых годах не только по прямым медицинским показаниям, но и по желанию родителей. В отдельные годы, в некоторых городах США «кесарили» более 20% рожениц! С другой стороны, энтузиасты родов в воду с патриархальным воодушевлением настаивали, что их метод родовспоможения — самый физиологический, так как он, якобы, смягчает родовой стресс. Таким образом, в ненужности страдания, сопровождающего [539] наше появление на свет, были парадоксально-единодушно уверены и адепты технологического прогресса, и традиционалисты.
Однако, эпидемиологические исследования установили, что кесарское сечение, снижающее уровень гормонов стресса в крови новорожденного в 8-10 раз, крайне неблагоприятно сказывается на процессах ранней неонатальной адаптации. Особенно ухудшается и замедляется перестройка работы сердечнососудистой и дыхательной системы новорожденного, применительно к внеутробному существованию. Возрастает частота болезни гиалиновых мембран и персистирующей лёгочной гипертензии новорожденных. Позже закрывается боталлов проток, медленнее расправляется антенатальный ателектаз, на первом году жизни возрастает риск пневмоний и пневмопатий. С другой стороны, многие ситуации, которые, как казалось, могут только усилить перинатальный стресс, парадоксальным образом улучшают протекание ранней неонатальной адаптации и снижают риск респираторного дистресс-синдрома и других нарушений у новорожденных. Самым ярким примером, возможно, является значительное уменьшение частоты болезни гиалиновых мембран у детей, рождённых матерями-наркоманками. Особенно велика оказалась неожиданно профилактическая роль героиновой наркомании. Относительное снижение вероятности этого заболевания, представляющего результат инадаптации дыхательной системы новорожденных (то есть своеобразную неонатальную болезнь нарушенной адаптации), отмечено и при других стрессирующих плод условиях: гипертензии беременных, длительном безводном периоде, интенсивной родовой деятельности, хронической отслойке плаценты, введении окситоцина и плацентарной недостаточности (У.X.Ю.Виктор, 1989).
По современным представлениям, родовой стресс - благотворный для неонатальной адаптации фактор, играющий в её развитии и исходе ключевую роль. Положение Г.Селье «Стресса не следует избегать» в полной мере применимо и к данной специфической ситуации.
Ныне в перинатологии доминируют представления, которые оценивают родовой стресс, прежде всего, как процесс чрезвычайной, прямо-таки фантастической по интенсивности, мобилизации активности надпочечниковой системы и хромаффинной ткани. Чтобы оценить всю уникальность родового стресса, как сильнейшего в жизни индивида, достаточно указать, что концентрации катехоламинов при нормальных физиологических родах в крови новорожденного обязательно достигают уровня около 50нМ/л. У взрослых даже при феохромоцитомах, оканчивающихся инсультом, эти цифры не превышают 35нМ/л! Если имеется интранатальная гипоксия средней тяжести, то могут быть зарегистрированы концентрации катехоламинов у новорожденного, достигающие совсем уж баснословной величины в 1000нМ/л, немыслимой при самых чудовищных постнатальных стрессах, у самых крепких и сильных взрослых индивидов. Очень значительно увеличивается и концентрация кортикостероидов. И эти суперконцентрации гормонов стресса младенец хорошо переносит. Несмотря на глубочайшее влияние родового стресса на все аспекты постнатального функционирования организма, он остается, как правило, менее патогенным, чем сверхинтенсивные стрессы у взрослых. Итак, родовой стресс обладает необычайной силой, большим адаптогенным и крайне мало выраженным патогенным действием (Г.Легеркренц, Т.А.Слоткин, 1986).
Причины этого заключаются в ином гормональном спектре стрессорной реакции у плода, по сравнению с взрослым организмом.
Выше уже шла речь о своеобразии хромаффинной ткани у плода и новорожденного. Если у взрослых большая часть катехоламинов при стрессе поступает в кровь из мозгового вещества надпочечников, в ответ на нервный сигнал и представлена на 85% адреналином, то у плода в родах катехоламины освобождаются, в основном, экстраадреналовой хромаффинной тканью (в частности, параганглиями, особенно крупным органом Цукеркандля) в ответ на прямую механическую [540] стимуляцию (сдавление головы и туловища) в акте родов и на гипоксию. Этот процесс не опосредован нервами. У плода на 90%, а в акте родов — на 55-60% катехоламины при стрессе представлены норадреналином. Используя терминологию У.Кэннона, можно сказать, что каждый из нас является в этот мир львом!
Только к 3-4-му месяцам внеутробной жизни параганглии инволюцируют у грудного ребёнка настолько, что адреналовая секреция при стрессе начинает значительно преобладать. Определённую роль играют и нарастающие функциональные возможности пучковой зоны коры надпочечников, поскольку известно, что именно высокий уровень глюкокортикоидов в родах и в более позднем периоде способствует метилированию норадреналина в адреналин.
Своеобразие стероидного ответа при стрессе плода заключается в значительной стимуляции выброса в кровь не только глюкокортикоидов, среди которых относительно большую, чем у взрослых, роль играет кортикостерон, но и прогестерона, а также андрогенных стероидов фетальной зоны. Значительная активизация системы эндогенных опиатов происходит при прикладывании младенца к материнской груди. Кроме того, само грудное молоко и, особенно, молозиво, как упоминалось выше, содержит и опиаты (казморфин) и эндорфинопродуцирующие лейкоциты. Грудное вскармливание, как фактор неонатальной адаптации, способствует выходу из родового стресса без дистресса. Активация эндорфиновых антидистрессорных механизмов способствует развитию хорошо известного феномена — резкого понижения функциональной активности надпочечников при физиологическом протекании неонатального периода на 3-4 день после родового стресса, которое характерно для всех млекопитающих.
Норадреналин и кортикостероиды при родовом стрессе обеспечивают начало постнатальной адаптации и увеличение антигипоксической резистентности не только классическим путём перераспределения энергетических ресурсов по схеме, обсуждавшейся выше, но и благодаря действию следующих механизмов:
•Легкие и бронхи плода секретируют особую, относительно безбелковую жидкость, заполняющую к моменту родов альвеолы и трахеобронхиальное дерево. Ее количество достигает 30 мл/кг массы тела плода. Легочная жидкость выделяется клетками благодаря действию особого вращающегося белка-переносчика плазматических мембран — хлор-бикарбонатного насоса. Этот насос экскретирует хлор и воду в обмен на гидрокарбонат-анион. Он тесно связан с β-адренорецепторами мембраны. Под действием норадреналина при перинатальном стрессе происходит стремительное обратное активное всасывание воды и хлоридов, что служит главным механизмом опорожнения трахеобронхиального дерева для подготовки к первому вдоху. Дополнительную механическую роль играет сдавливание грудной клетки при физиологических родах. Оба фактора отсутствуют при sectio caesariea (К.Патерсон и соавт., 1986).
•Приблизительно с 25-й недели беременности альвеоциты 2-го типа и, возможно, лёгочные макрофаги, начинают вырабатывать белково-фосфолипидный комплекс, известный под условным названием сурфактант. Используются в качестве сырья липопротеиды, приносимые от плаценты и (в основном) из жировой ткани плода. Последний поток становится значительным только в конце беременности, так как плод поздно приобретает жировые запасы. По этой причине недоношенность драматически сказывается на сурфактантообразовании, и существенная часть сурфактанта формируется после 35-ти недель гестационного возраста. Клетки-продуценты сурфактанта формируют его в ШЭР и пластинчатом комплексе и накапливают в виде мультиламеллярных телец — особых липосом с характерной мультипликацией мембран, типичных для многих процессов липогенеза Глюкокортикоиды и эстриол, формируемый плацентой из фетальных надпочечниковых андрогенов (см. выше) значительно усиливают синтез сурфактанта, а норадреналин, действуя на β2-адренорецепторы альвеоцитов, вызывает секрецию мультиламеллярных телец в альвеолы, где сурфактант связывает воду, переходит в [541] жидкокристаллическую форму и, при участии кальция и апопротеинов формирует сначала миелиновые трубки, а затем — мономолекулярный слой на внутренней поверхности альвеол и терминальных воздухоносных путей. Этот слой уподобляет альвеолу недокачанному мячику, препятствуя ее «схлопыванию» при уменьшении диаметра и облегчая расширение на вдохе, за счёт влияния на зависимость сил поверхностного натяжения от диаметра лёгочных пузырьков. Таким образом, норадреналин и глюкокортикоиды обеспечивают облегчённое расправление пренатального ателектаза, существующего у плода, что способствует вентиляции и перфузии малого круга (Б.Робертсон, 1987). Синтезу сурфактанта способствуют и эндорфины, что, видимо, объясняет пониженную частоту болезни гиалиновых мембран у детей, рождённых опиоидными наркоманками. Местные апудоцитарные клетки — продуценты опиоидных нейропептидов обильно представлены в лёгких плода. К сожалению, у недоношенных количество норадреналиновых рецепторов в лёгких резко снижено, что ограничивает защитный эффект родового стресса у этой группы детей.
•У плода левый желудочек посылает более оксигенированную кровь (около 30% общего выброса) к мозгу и сердцу, а правый, синхронно, через боталлов проток, направляет до 40% сердечного выброса в нисходящую аорту, ниже ответвления каротидного ствола. Только около 10% сердечного выброса перфузирует лёгкие, потому что из-за пренатального ателектаза последние находятся в спавшемся состоянии, а значит — сопротивление малого круга очень высоко. Это позволяет поддерживать работу сердца на минимальном необходимом уровне. В родах, под влиянием норадреналина и глюкокортикоидов, происходит вышеописанный процесс расправления лёгких и давление в малом круге снижается. Так как норадреналовые рецепторы мало представлены в лёгочных сосудах плода, стресс вызывает спазм периферических сосудов, в основном, в большом круге и не усугубляет относительную лёгочную гипертензию, существующую у плода (П.Р.Свайер, П.М.Оллей, 1986). Более того, из-за норадреналового характера катехоламиновой секреции и особенностей распределения катехоламиновых рецепторов в сердце плода, его миокард отвечает на стресс не тахикардией, как у взрослых, а брадикардией — как у ныряющих животных (тюленя, моржа, морского льва, кашалота). Интересно, что все эти виды располагают и другими анатомо-физиологическими особенностями, свойственными новорождённому — сильным развитием бурого жира, богатым представительством параганглиев, а морской лев — даже фетальной зоной в коре надпочечников (см. главу «Преиммунный ответ...»). Определённо, комплекс адаптации к глубоководному нырянию в холодной воде используется природой, когда ребёнок совершает свой первый и главный «нырок» — на эту сторону мира! Измерение содержания гормонов стресса у новорожденных при родах в воду показали, что этот способ родовспоможения приводит не к снижению родового стресса, как полагали вначале его разработчики, а к активации норадреналового и глюкокортикоидного ответа.
•Коронарный и мозговой кровоток активизируется при родовом стрессе, а периферическое кровообращение в ряде менее жизненно важных органов снижается. Брадикардия экономит энергетические резервы миокарда в родах. В связи с этим, несмотря на гиперкатехоламинемию и повышение уровня свободных жирных кислот, не наступает аритмий, нередко провоцируемых стрессом у взрослых. В 70-х годах любые признаки нерегулярных аритмий у плода в родах и даже выраженная брадикардия однозначно расценивались, как признак угрожающей жизни асфиксии. В настоящее время принято полагать, что упомянутые особенности сердечной деятельности при родовом стрессе не могут считаться свидетельством угрожающей асфиксии, если только нет сопутствующих признаков смешанного или декомпенсированного ацидоза (Р.Э.Берман, 1992).
•Расправление легких способствует повышению парциального напряжения кислорода в крови. В ответ на это, гладкомышечные клетки лёгочных сосудов секретируют простагландин Е2 [542] и простациклин, расширяющие сосуды малого круга. В боталловом протоке пренатальная секреция этих производных арахидоновой кислоты гладкими миоцитами, наоборот, подавляется глюкокортикоидами и повышением парциального напряжения О2 и этот сосудистый шунт физиологически закрывается на протяжении первых 24ч внеутробной жизни, при содействии норадреналина, а также местных тромбоксанов и простагландина F2α. Таким образом, родовой стресс и его взаимодействие с местными регуляторами арахидонового каскада оказывается решающим фактором в переходе к двутактной работе желудочков сердца, в компенсации пренатальной лёгочной гипертензии и в закрытии боталлова протока (Г.Легеркренц, Т.А.Слоткин, 1986).
Глубокое действие родового стресса сказывается на всех аспектах метаболизма у новорождённого и накладывает свой отпечаток на функцию различных органов и систем в виде так называемых пограничных транзиторных состояний раннего неонатального периода. В настоящее время их выделяют более десятка и в развитии многих из них родовой стресс играет существенную или решающую роль (Н.П.Шабалов, 1984).
Транзиторная потеря первоначальной массы тела (в норме — на 3-10%) отражает катаболическую направленность метаболизма, устанавливающуюся в первые дни внеутробной жизни под влиянием гормонов родового стресса и глюкагона. Характерно, что при раннем прикладывании к груди транзиторная потеря первоначальной массы тела смягчается.
При общей катаболической направленности обмена, в условиях новорожденности запасы гликогена ограничены, а значительной активации глюконеогенеза препятствует достаточно активная продукция инсулина. Поэтому родовой стресс, в отличие от его классического «взрослого» варианта протекает без гипергликемии и даже на фоне транзиторной гипогликемии, поскольку глюкоза интенсивно потребляется тканями новорожденного. Активация липолиза в буром жире является в этих условиях основным средством мобилизации энергии. Параллельно протекает бурный гликолиз и развивается транзиторный метаболический ацидоз.
Транзиторная гипертермия, наблюдаемая на 3-5-й день жизни (с.379) частично вызвана залповым липолизом бурого жира под влиянием норадреналина.
Транзиторная гипотермия в первые часы после рождения отражает стрессорное ограничение периферического кожного кровотока.
Гормональный криз новорожденных, проявляющийся в нагрубании молочных желёз, десквамативном вульвовагините и транзиторной метроррагии девочек, угрях, арборизации носовой слизи, гиперпигментации и отёке кожи наружных половых органов — может объясняться крайне высоким уровнем эстрогенов у новорожденных, фетальная зона которых при перинатальном стрессе производит дегидроэпиандростерон, переходящий в эстриол. Кроме того, после родов уровень эстрогенов быстро уменьшается в десятки и сотни раз, что приводит к отторжению маточной слизистой и заставляет молочные железы усиленно реагировать на пролактин, концентрации которого в момент родов и после них существенно повышены.
В развитии транзиторной диспепсии новорожденных могут участвовать стрессорные эрозии слизистой оболочки органов ЖКТ. Примерно в 0,5% случаев, при недостаточной свёртываемости крови, на фоне гиповитаминоза К и транзиторной недостаточности функций печени, эрозии и язвы, образовавшиеся в ЖКТ в ходе родового стресса, могут давать значительные кровотечения, что составляет уже патогенетическую основу для развития геморрагической болезни новорожденных (melaena neonatorum).
Транзиторная гиперурикемия (см. выше раздел «Диатезы») в немалой степени обусловлена апоптозом множества клеточных элементов под влиянием избытка глюкокортикоидов, что приводит к усилению образования уратов из нуклеиновых кислот.
Транзиторная полицитемия (особенно. нейтрофильный лейкоцитоз), а также [543] высокая интенсивность эритропоэза и полиглобулия — в немалой степени связаны с влиянием гормонов стресса на костный мозг, стрессорной демаргинацией гранулоцитов и усилением синтеза белка в печени.
Транзиторные изменения лейкоцитарной формулы после родов заключаются в быстром повышении доли лимфоцитов (так называемый «первый перекрест», когда процентное содержание этих клеток и нейтрофилов уравнивается, происходит к 4-5‑му дню внеутробной жизни, тогда как на фоне стресса резко преобладают нейтрофилы). Эти изменения представляют собой классическое следствие стрессорного хоуминга и апоптоза лимфоидных клеток с последующим восстановлением. После родов отмечается хоуминг эозинофилов, эозинопения в крови, а иногда — транзиторная папуло-везикулёзная сыпь с эозинофильной инфильтрацией кожи. Это явление также можно увязать с действием глюкокортикоидов.
Ранний и, особенно, пренатальный и интранатальный стресс оказывает значительное влияние на ЦНС. Показано, что интранатальный стресс, причиняемый плоду через воздействия на организм беременных самок млекопитающих, значительно изменяет формирование норадренергического контроля функций гипоталамо-гипофизарного нейросекреторного аппарата, в частности, происходит глюкокортикоидзависимое снижение количества адренорецепторов и увеличение числа серотонинорецепторов, а также активация тирозин-гидроксилазы. У потомства, полученного от стрессированных самок, снижается ответ на эмоционально-психологический стресс. Индуцированные пренатальным стрессом изменения носят стойкий а у части потомства — перманентный характер (Е.В.Науменко и соавт., 1979). Родовой стресс вносит вклад в активизацию памяти и умственной деятельности новорожденного и участвует в механизмах неонатального поведенческого импринтинга.
В постнатальной жизни ряд периодов характеризуется повышенной частотой стрессов и патологии, связанной с нарушенной адаптацией.
Статистика поражённости многими болезнями нарушенной адаптации, например эрозивной гастродуоденопатией, имеет пики, связанные с началом стрессов школьной жизни.
В подростковый период несоответствие между возросшими биологическими возможностями индивида и его социально-ограниченным «детским» иерархическим положением становится источником тяжёлых стрессов. Не случайно среди подростков учащается встречаемость язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, ожирения, гипертензий и других стресс-ассоциированных форм патологии, Вегето-сосудистая дистония и юношеский диспитуитаризм (или синдром ювенильного ожирение с розовыми стриями) представляют характерные для подростковой медицины формы патологии, патогенез которой связан, главным образом, с возрастной стрессорной перегрузкой, а также транзиторной неустойчивостью функций гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и симпатоадреналового аппарата у подростков (А.Ю.Бельгов, Ю.И.Строев, 1993).
Не может остаться без внимания и вопрос о стрессе на самых поздних стадиях онтогенеза. Г.Селье писал, что старость, сама по себе, снижает эмоционально-психологический порог стрессорной реакции, поскольку старея и приближаясь к завершению своей карьеры, человек ставит под сомнение ценность своих собственных достижений (1982). Осознавая ограниченность своих возможностей и ресурсов, индивид все реже оказывается в состоянии избежать дистресса, так как возможно изменение уровня самооценки, а значит и закрепление состояния хронической неудовлетворённости. Жёсткость стереотипов и коррелятивных рефлекторных связей, определяющих поведение, с возрастом нарастает. А это значит, что психологически всё труднее избежать стрессирующего рассогласования между ситуацией и поведенческой программой. Основоположник учения о стрессе увязывал сам процесс старения с растратой конечного запаса адаптационной энергии или же с несоответствием между запрограммированным и реальным [544] темпами ее использования (см. раздел «Роль возраста в реактивности»).
Однако, в позднем онтогенезе в пучковой зоне коры надпочечников, в отличие от других её зон, не отмечается выраженных инволютивных изменений, что позволяет говорить о длительной сохранности стрессорезистентного потенциала. Лишь в очень глубокой старости находят признаки понижения функциональных возможностей этой зоны. Стабильной остаётся до глубокой старости и секреция надпочечниковых катехоламинов. Хотя сама способность генерировать стресс сохраняется до конца онтогенеза, снижение защитной роли стресса и учащение болезней нарушенной адаптации с возрастом — установленный факт (В.В.Фролькис, 1972). Это заставляет искать признаки «возрастного истощения адаптационной энергии», существование которого постулировал Г.Селье, за пределами самих надпочечников, в гипоталамо-гипофизарном нейросекреторном комплексе или в изменившемся потенциале антистрессорных систем организма. Свидетельства подобных изменений существуют. Л.Н.Блок на крысах установила, что с возрастом снижается ингибирующее действие кортикостероидов на продукцию КРФ и АКТГ, вместе с тем способность гипофиза синтезировать АКТГ у очень старых особей оказалась пониженной (1966). Однако, для человека подобные данные отсутствуют, а количество клеток, вырабатывающих ПОМК в аденогипофизе стариков даже увеличивается. С возрастом гипоталамус обедняется серотонинергическими нервными окончаниями, что считается главнейшей из причин возрастного сглаживания суточного ритма в работе гипоталамо-гипофизарной системы (Р.Ф.Уолкер, П.С.Тимирас, 1981). Есть основания связывать возрастное понижение чувствительности аденогипофиза к кортиколиберину с сосудистыми нарушениями в портальной системе гипофиза, нередкими в старости (Р.А.Прочуханов и соавт., 1982).
Представляется очень важным изучение возрастных изменений антиокислительных систем, мобилизуемых при физиологическом выходе из стресса,, в частности, ключевым может быть влияние возраста и хронического стресса на роль супероксиддисмутазы то есть фермента, активность которого столь тесно связана у ряда животных со скоростью старения (см. раздел «Влияние возраста на реактивность»). Не исключено, что в старости уменьшается антидистрессорная активность системы эндогенных опиатов. Однако, на настоящий момент экспериментальных данных по этим аспектам протекания стресса в позднем онтогенезе недостаточно для каких-либо однозначных заключений.
Поистине, стресс сопровождает человека всю жизнь — от первого до последнего вздоха. Именно поэтому ни один другой биологический процесс не оказал такого серьёзного воздействия на весь человеческий социум, на психологию человека, педагогику, творчество — на всю совокупность надбиологических проявлений индивидуальности, всю человеческую цивилизацию. Не будет большим преувеличением сказать, что многое на историческом пути человечества родилось благодаря желанию избежать стресса, причинить стресс или устоять при стрессе.
Едва ли не самая актуальная для каждого человека область патологии — это механизмы болевых ощущений и реакций на боль. У каждого когда-либо что-то болело. Те редкие индивиды, у которых начисто отсутствуют болевые ощущения становятся жертвой травм, пролежней и тяжелейшей запущенной патологии. Хотя не все патологические процессы сопровождаются болью, в русском и многих других языках сама этимология слова «болезнь» связана с понятием «боль». Боль — важнейший сигнал о повреждении тканей и постоянно действующий регулятор гомеостатических реакций, включая их высшие поведенческие формы. Болевые симптомы находятся под постоянным вниманием доктора и умение дифференцировать их составляет важный компонент врачебного искусства. Обозначению различных типов я форм боли в языке медиков [545] и пациентов посвящено множество клинических и обыденных терминов.
Тема боли уже затрагивалась в этой книге выше, так как боль — признак воспаления и один из классических, наиболее мощных провокаторов стресса. В последние годы получены данные о том, что боль может не только сигнализировать о воспалении, но и вызывать его, путем антидромного распространения по болевым нервным волокнам и секреции определённых нейропептидов, освобождающих воспалительные медиаторы.
В данной главе представлена краткая характеристика современных патофизиологических концепций боли.
Издавна известно, что существует два компонента болевого чувства. Это «быстрая», то есть острая, резкая, чётко локализованная боль, наступающая немедленно вслед за повреждением (уколом, ударом, порезом, действием электротока), а также «медленная», отсроченная на несколько секунд, как бы приглушённая боль, способная длительно усиливаться и прогрессировать, достигая порой непереносимого уровня. Быстрая боль возбуждается повреждением покровов тела, но глубокие структуры в норме лишены быстрой болевой чувствительности. Медленная боль тесно связана с процессом и масштабами деструкции тканей и может ощущаться не только после поверхностных повреждений, но и во внутренних органах и глубоких тканях. Её, как правило, несколько труднее локализовать, чем быструю. В старой литературе быструю болевую чувствительность именовали эпикритической болью, а медленную — протопатической (Г.Н.Кассиль, 1975).
В основе любой боли лежит раздражение болевых или полимодальных рецепторов, то есть боль — прежде всего, ощущение. Но, поскольку это ощущение влечёт за собой стимуляцию различных отделов нервной и эндокринной системы, боль как явление у человека включает эмоциональный, вегетативный, двигательный и поведенческий компоненты, а значит, представляет собой основанное на болевом ощущении психофизиологическое состояние организма (П.К.Анохин и соавт., 1976) {34}.
В шестидесятых годах нашего столетия было обнаружено, что два вида болевой чувствительности имеют различный проводниково-рецепторный аппарат и центральные адреса.
Поверхностные ткани снабжены нервными окончаниями различных афферентных волокон (Дж.Эрлангер, Г.С.Гассер, 1924). Наиболее толстые, миелинизированные Αβ-волокна обладают тактильной чувствительностью. Они возбуждаются при неболезненных прикосновениях и при перемещении. Эти окончания могут служить как полимодальные неспецифические болевые рецепторы только при патологических условиях, например, вследствие возрастания их чувствительности (сенсибилизации) медиаторами воспаления. Слабое раздражение полимодальных неспецифических тактильных рецепторов приводит к чувству зуда. Порог их возбудимости понижают гистамин и серотонин (Г.Штюттген, 1981).
Специфическими первичными болевыми рецепторами (ноцирецепторами) служат два других типа нервных окончаний — тонкие миелинизированные Αδ-терминали и тонкие немиелинизированные С-волокна, филогенетически более примитивные. Оба эти типа терминалей представлены и в поверхностных тканях, и во внутренних органах. Некоторые участки тела, например, роговица, иннервируются только Αδ и С-афферентами. Ноци-рецепторы дают чувство боли в ответ на самые разные интенсивные стимулы — механическое воздействие, термический сигнал (обычно, с температурой более 45-47°С), раздражающие химикаты, например, кислоты. Ишемия всегда вызывает боль, поскольку провоцирует ацидоз. Мышечный спазм может вызывать раздражение болевых окончаний из-за относительной гипоксии и ишемии, которые он вызывает, а также вследствие прямого механического смещения ноцирецепторов.
По С-волокнам проводится со скоростью 0,5-2м/сек медленная, протопатическая, а по миелинизированным, быстропроводящим [546] Αδ-волокнам, обеспечивающим скорость проведения от 6 до 30м/сек, — эпикритическая боль. Кроме кожи, где. по данным А.Г.Бухтиярова (1966), насчитывается не менее 100-200 болевых рецепторов на 1 см2, слизистых и роговицы, болевыми рецепторами обоих типов обильно снабжены надкостница (в чём убеждается каждый футболист, получающий при подкате удар по передне-внутренней поверхности голени), а также сосудистые стенки, суставы, мозговые синусы и париетальные листки серозных оболочек.
В висцеральных листках этих оболочек и внутренних органах болевых рецепторов гораздо меньше. К тому же, в паренхиме внутренних органов имеются, исключительно, С-волокна протопатической чувствительности, достигающие спинного мозга в составе вегетативных нервов. Поэтому висцеральную боль труднее локализовать, чем поверхностную. Кроме того, локализация висцеральной боли зависит от феномена «отраженных болей», механизмы которого рассматриваются ниже. Париетальные брюшина, плевра, перикард, капсулы ретроперитонеальных органов и часть брыжейки имеют не только медленные протопатические С‑волокна но и быстрые эпикритические Αδ, связанные со спинным мозгом спинальными нервами. Поэтому боль от их раздражения и повреждения намного острее и чётче локализована. Хирурги еще в доанестезиологическую эпоху заметили, что разрезы кишки менее болезненны, чем рассечение пристеночного листка брюшины. Боли при нейрохирургических операциях максимальны в момент рассечения мозговых оболочек, в то же время кора больших полушарий обладает очень незначительной и строго локальной болевой чувствительностью, Вообще, такой распространённый симптом, как головная боль, практически всегда связан с раздражением болевых рецепторов вне самой ткани мозга. Экстракраниальной причиной головной боли могут быть процессы, локализованные в синусах костей головы, спазм цилиарной и других глазных мышц, тоническое напряжение мышц шеи и скальпа. Интракраниальные причины головной боли — это, в первую очередь, раздражение ноцирецепторов мозговых оболочек. При менингите сильнейшие головные боли охватывают всю голову. Весьма серьёзную головную боль вызывает раздражение ноцирецепторов в мозговых синусах и артериях, особенно в бассейне средне-мозговой артерии. Даже незначительные потери цереброспинальной жидкости (около 20мл) могут спровоцировать головную боль, особенно, в вертикальном положении тела, поскольку плавчесть мозга меняется, и при уменьшении гидравлической подушки раздражаются болевые рецепторы его оболочек. С другой стороны, избыток цереброспинальной жидкости и нарушение ее оттока при гидроцефалии, отек головного мозга, его набухание при внутриклеточной гипергидратации, полнокровие сосудов мозговых оболочек, вызванное цитокинами при инфекциях, локальные объемные процессы — также провоцируют «самую частую жалобу» — головную боль, так как при этом увеличивается механическое воздействие на болевые рецепторы окружающих собственно мозг структур. Общий принцип локализации головных болей таков, что затылочные боли часто отражают раздражение ноцирецепторов сосудов и мозговых оболочек под tentorium, а надпалаточные раздражители и стимуляция верхней поверхности самой палатки проявляются лобно-теменны-ми болями. Знакомая очень значительной части человечества «головная боль с похмелья» имеет комплексный патогенез, включая индуцированное алкоголем полнокровие мозговых оболочек и внутриклеточную гипергидратацию. Патофизиология некоторых форм головной боли, тесно связанных с гуморальными медиаторами болевой и антиболевой систем и с проводниковыми механизмами этих систем, в частности, мигрени, отдельно рассматривается ниже.
Паренхима селезёнки, почки, печени и легкого совершенно лишена ноцирецепторов. Зато ими богато снабжены бронхи, желчевыводящие пути, капсулы и сосуды этих органов. Даже значительные по размеру абсцессы [547] печени или лёгкого могут быть почти безболезненными. Однако, плеврит или холангит порой дают серьёзный болевой синдром, сами по себе не будучи тяжёлыми. Висцеральные болевые рецепторы отличаются ещё и тем, что развивают сравнительно слабый ответ на строго локальное повреждение органа, например, хирургический разрез. Однако, при диффузном вовлечении ткани в альтерацию (на фоне ишемии, при действии литических ферментов и раздражающих химикатов, при спазмах и перерастяжении полых органов), их чувствительность под воздействием медиаторов воспаления стремительно растёт и от них исходит сильная импульсация.
Болевые рецепторы претендуют на уникальное положение в человеческом теле. Это единственный тип чувствительных рецепторов, который не подлежит какой бы то ни было адаптации или десенсибилизации под воздействием длящегося или повторяющегося сигнала. Ноцирецепторы не повышают при этом порог своей возбудимости, как это делают другие, например, холодовые сенсоры. Следовательно, рецептор не «привыкает» к боли. Более того, в ноцирецептивных нервных окончаниях имеет место прямо противоположное явление — сенсибилизация болевых рецепторов сигналом. При воспалении, повреждениях тканей (особенно, внутренних органов) и при повторных и длительных болевых раздражителях порог возбудимости ноцирецепторов снижается. Даже легчайшие прикосновения к ожоговой поверхности крайне болезненны. Это явление называется первичной гиперальгезией {35}. Пальпация внутренних органов, даже если она интенсивна, не причиняет боли, если нет их воспаления. Однако при воспалении чувствительность молчащих внутренних ноцирецепторов настолько увеличивается, что врач регистрирует болевые симптомы. Поколачивание по области почек, безболезненное в отсутствие их повреждений, ведет к болевому ощущению в случае, если почечные ноцирецепторы сенсибилизированы медиаторами воспаления (положительный симптом Пастернацкого). Легко отметить, что если бы происходила адаптация болевых рецепторов, все хронические деструктивные процессы были бы безболезненны и боль утратила бы свою функцию сигнала, который, по выражению И.П.Павлова, «побуждает отбросить то, что угрожает жизненному процессу».
Называя болевые сенсоры рецепторами, мы должны подчеркнуть, что применение к ним этого термина носит условный характер — ведь это свободные нервные окончания, лишённые каких бы то ни было специальных рецепторных приспособлений.
Нейрохимические механизмы раздражения ноцирецепторов хорошо изучены. Их основным стимулятором является брадикинин. В ответ на повреждение клеток близ ноцирецептора освобождаются этот медиатор, а также простагландины, лейкотриены и ионы калия и водорода. Простагландины и лейкотриены сенсибилизируют ноцирецепторы к кининам, а калий и водород облегчают их деполяризацию и возникновение в них электрического афферентного болевого сигнала. Возбуждение распространяется не только афферентна, но и антидромно, в соседние ветви терминали. Там оно приводит к секреции веществаР. Этот нейропептид, о котором уже упоминалось, вызывает вокруг терминали паракринным путём гиперемию, отек, дегрануляцию тучных клеток и тромбоцитов. Освобождаемые при этом гистамин, серотонин, простагландины сенсибилизируют ноцирецепторы, а химаза и триптаза мастоцитов усиливают продукцию их прямого агониста — брадикинина. Следовательно, при повреждении ноцирецепторы действуют и как сенсоры, и как паракринные провокаторы воспаления. Вблизи ноцирецепторов, как правило, располагаются симпатические норадренергические постганглионарные нервные окончания, которые способны модулировать чувствительность ноцирецепторов. При травмах периферических нервов нередко развивается так называемая каузалгия — патологически повышенная чувствительность ноцирецепторов в области, иннервируемой повреждённым нервом, сопровождаемая жгучими болями и [548] даже признаками воспаления без видимых местных повреждений. Механизм каузалгии связан с гипералгизующим действием симпатических нервов, в частности, выделяемого ими норадреналина, на состояние болевых рецепторов. Возможно, при этом происходит секреция вещества Ρ и других нейропептидов симпатическими нервами, что и обусловливает воспалительные симптомы. Явление каузалгии представляет собой, в полном смысле, нейрогенное воспаление, хотя оно вызывается не нервным, а паракринным способом (см. также выше, о роли нервной регуляции в воспалении).
Как впервые предположили У.Кэннон и А.Розенблют (1951) паракринная безымпульсная нейропептидергическая деятельность нервных окончаний в тканях и составляет реальную основу явления, которое в течение более чем 100 лет, от Ф.Мажанди (1824) до Л.А.Орбели (1935) и А.Д.Сперанского, (1937), именовали нервной трофикой.
Болевой сигнал проводится в спинной мозг по спинальным (Αδ-волокна) или вегетативным (С-волокна) нервам, для гортани, трахеи и верхней части пищевода проведение осуществляется непосредственно в головной мозг в составе черепно-мозговых нервов — языкоглоточного и блуждающего.
Проводники входят в спинной мозг через задние корешки и идут в составе тракта Лиссауэра в задних канатиках, позади задних рогов, при этом они восходят или нисходят в пределах соседних 2-3 сегментов спинного мозга.
Эпикритические проводники оканчиваются в пограничной (первой) и в пятой пластинках задних рогов, а протопатические — в так называемом гелеподобном веществе (substantia gelatinosa) третьей и четвёртой пластинок. При этом возможна суммация возбуждений от нескольких разных нервных окончаний на один спинальный афферентный нейрон. Особенно важно, что ветви С-волокон, несущих болевое ощущение от внутренних органов, коммутируют с вторыми нейронами, которые получают также и болевые сигналы от кожных ноцирецепторов.
По этой причине возникают отражённые боли — то есть автоматическая ложная локализация висцеральных болей мозгом в том участке тела или органе, который удалён от места болевой стимуляции. Отражённые боли могут вовлекать участки кожи и быть кутанным отражением патологии внутренних органов. Возможны и висцеро-висцеральные отражённые боли. Феномен кожно-висцеральных отраженных болей был изучен выдающимися диагностами Г.А.Захарьиным (1889) и Г.Гедом (1893) и носит название болевых зон Захаръина-Геда. Закономерность при возникновении кожно-висцеральных отражённых болей связана с сегментарным характером спинальной иннервации, который развивается в эмбриональный период.
Поскольку сердце, например, закладывается на уровне нижних шейных и верхних грудных сомитов, висцеральные болевые проводники от него достигают сегментов спинного мозга с С3 по Th5. На нейроны этих же сегментов передаётся и болевая париетальная чувствительность от производных соответствующего дерматома: поверхностных тканей верхних конечностей, дельтовидной области, грудной клетки. Поэтому боли при повреждении сердца могут субъективно вовлекать левую руку, надплечье, подлопаточную область. При болезнях желчевыводящих путей часто болезненна точка над углом правой лопатки, поражения прямой кишки проецируют боль в область промежности (S2-S4). Широко известен «френикус-симптом», на деле, вряд ли связанный с диафрагмальным нервом и представляющий отраженную боль над ключицей между головками m. sternocleidomastoideus при болевых раздражениях капсулы печени и париетальной брюшины центра диафрагмы (конвергенция висцерального и кожного входов на нейроны сегментов С3-С4). Так как болевые нервные окончания в зонах Захарьина-Геда сенсибилизируются при патологии соответствующих внутренних органов, то пальпация, уколы и воздействия теплой [549] мокрой губкой на эти зоны, безболезненные в обычных условиях, могут давать болевое ощущение и жжение. Большую роль в этом играет местное выделение вещества Р. Иногда отраженные боли проецируются не по правилам дерматомов, а в область недавних травм и операций. Возможно, и здесь играет роль локальная сенсибилизация болевых рецепторов нейропептидами.
Следует подчеркнуть, что сама отраженная локализация классических болей в зонах Захарьина-Геда проективна и возникает в силу того, что ЦНС воспринимает и локализует возбуждение одного и того же, являющегося общей станцией спинального нейрона, как при висцеральном, так и при париетальном поражении, относящемся к дерматому того же сегмента, из которого у эмбриона иннервируется данный орган.
В клиническом языке уместен термин «иррадиация боли», но с точки зрения патологии, пользуясь этим общепринятым обозначением, надо ясно представлять, что боль при этом не перетекает по организму и не передаётся в область отражения, как некий ток. Создается лишь систематическая ошибка в локализации болевого сигнала структурами ЦНС. Точно так же архаичны и неточны и формулировки о том, что сами отражённые боли есть некие рефлексы. Еще раз повторим, что это явление, возникающее из-за того, что центр путает два разных входа, соединенных с общим реле. Когда Вы набрали неверный телефонный номер, при этом возникает связь между Вами и посторонним абонентом, а не между своим и чужим абонентами — через Вас. В некоторых случаях механизм отражённых болей иной, и он, действительно, связан с истинными рефлексами, например, поясница может болеть при поражениях мочеточников из-за висцеро-соматического рефлекторного спазма люмбальных мышц в ответ на слабый, порой малоощутимый, болевой сигнал от мочевыводящих путей. Нельзя не учитывать и еще один аспект двойной болевой чувствительности разной локализации при поражении одного и того же органа. Например, известно, что острый аппендицит часто сопровождается и острой болью в правой подвздошной области, и схваткообразной болью вокруг пупка. Здесь механизм связан с реальным возбуждением в аппендиксе висцеральных С‑волокон, несущих информацию по симпатическим нервам к Th10-Th11, и париетальных Αδ-волокон его брюшины, посылающих импульсы к L1-L2. По Г.Геду, отраженные боли при поражении внутренних органов могут проявляться в виде головных болей определённой локализации, так поражение нижних долей лёгких, кардиальной части желудка и сердца нередко сопровождается головной болью височной локализации (1898).
Дальнейший ход болевой чувствительности предусматривает для обоих путей — быстрой и медленной болевой чувствительности — переключение в спинном мозге. Медленная чувствительность, в целом, проходящая больше станций переключения на своём пути, передается от гелеподобного вещества на нейроны пятой пластинки задних рогов, а затем её пути проходят на контралатеральную сторону спинного мозга через переднюю перемычку и идут вверх в белом веществе латеральной части передне-боковых проводящих трактов. Небольшая часть волокон не перекрещивается и восходит в головной мозг ипсилатерально. Тракт быстрой чувствительности после реле в первой и пятой пластинках целиком перекрещивается и восходит тем же путём.
В головном мозге быстрый болевой тракт проходит в латеральных частях ствола, как экстралемнисковый. Большинство волокон переключаются на нейронах ретикулярной формации или среднего мозга, а часть идёт прямо в универсальную станцию переключения различных видов чувствительности — зрительный бугор. В таламусе волокна, несущие быструю болевую чувствительность, оканчиваются на вентробазальных и задних ядрах чертога. Туда же приходит лемнисковый тракт тактильной чувствительности.
Отсюда таламо-кортикальный тракт несет информацию, необходимую для локализации быстрой боли в сомато-сенсорную и моторную кору. [550]
Тракт медленной болевой чувствительности тоже является внепетлевым (А.Лапорт, Ф.Кохадон, 1981). По нему медленная боль передается в ретикулярную формацию, В этом образовании возникает особый болевой «ритм напряжения» с частотой 4-6 герц, без которого невозможно активирующее влияние ретикулярной формации, возбуждённой болью, на кору. Из ретикулярной формации сигнал, после переключения, может передаваться во все отделы мозга, в частности, что особенно важно — в гипоталамус и другие части лимбической системы (например, миндалевидный комплекс), а также в интраламинарные ядра таламуса и, через них, во все области коры. Это крайне важно для организации генерализованной реакции на боль, формирования эмоционального, стрессового (см. выше), вегетативного компонентов ответа на боль и для осуществления влияния боли на поведение. Хотя декортикация не ведёт к утрате способности ощущать боль, передача болевой информации в кору необходима для локализации и для интерпретации свойств боли.
При нарушениях проведения возможны как вторичная гиперальгезия, так и анальгезия.
Односторонняя травма или перерезка половины спинного мозга вызывает синдром Броун-Секара, одним из компонентов которого служит контралатеральная анальгезия в дерматомах, расположенных ниже уровня, отстоящего на 2-6 сегментов книзу от места повреждения.
Инсульт в бассейне заднелатеральной ветви задней мозговой артерии, или иное повреждение задневентральных таламических ядер, растормаживает активность медиальных ядер таламуса. При этом, на фоне контралатеральной анестезии, больной испытывает сильнейшие боли трудно локализуемого характера, которые провоцируются любыми интенсивными чувствительными воздействиями на область, где чувствительность утрачена. Это сопровождается эмоционально-аффективными расстройствами.
При herpes zoster вирус проникает по нервам в ганглии задних корешков и персистирует там. Переохлаждение, снижение иммунитета и другие неблагоприятные воздействия провоцируют обострение хронической инфекции. При этом в дерматомном сегменте, который обслуживается инфицированным ганглием, ощущается сильная боль, возникающая, вероятно, по механизму смешанной — рецепторной и проводниковой гиперальгезии. Из-за её сегментарного характера болезнь и получила название опоясывающего лишая.
Одно из самых мучительных гиперальгетических страданий — невралгия тройничного или языкоглоточного нервов (tic douloureux). При этом ужасная боль может возникнуть через 1-2 мин после самого незначительного, неповреждающего тактильного раздражения какой-либо, имеющейся у больного, курковой зоны, расположенной на лице или в полостях рта, глотки, уха. Приступ боли может сопровождаться конвульсивными подёргиваниями мимических мышц. Невралгия данных нервов может провоцироваться вирусом опоясывающего лишая, но чаще является результатом каких-то очаговых процессов в задней черепной ямке, травмирующих их корешки. Это могут быть аневризмы, бляшки при рассеянном склерозе, опухоли, извитые гиперпластические сосуды. В некоторых случаях пересечение соответствующих чувствительных корешков не избавляет от невралгий этих нервов. В то же время, эффективными оказываются противоэпилептические лекарства. Это говорит о том, что данная форма гиперальгезии может возникать на более центральном уровне, чем рецепторы и нервные корешки и носить характер пароксизмальной эпилептоидной активности, возможно, в каком-либо нервном центре на пути передачи болевой чувствительности от головы и лица, например в ядрах тройничного нерва.
Веками пациенты и врачи воспринимали боль, как «бич божий». Но, поскольку это состояние, на самом деле, индуцируется в ответ на повреждения самим организмом, боль надо рассматривать как реактивный ответ тела. Как [551] и другие элементы реактивности, болевая реакция генетически детерминируется и регулируется с участием противоположно влияющих модуляторов.
Гипотеза о регулируемости болевых ощущений возникла на основе практических наблюдений за индивидами с крайне различной степенью болевой реакции в ответ на раздражители одной и той же интенсивности. История и литература изобилуют примерами выдающейся переносимости по отношению к боли, начиная от Муция Сцеволы, библейских великомучеников и бъерсерков из эпоса викингов и кончая Ункасом, последним из могикан, и знаменитым «Я уколов не боюсь, если надо — уколюсь!».
Все эти примеры заставляли предположить, что фанатическая вера, чувство долга, воодушевление личности, совершающей по социально-психологическим мотивам биологически нецелесообразное деяние, ярость, воля и другие высшие психофизиологические и эмоциональные проявления способны резко понизить реакцию организма на боль. Естественно было бы ожидать, что лимбическая система, гипоталамус и кора больших полушарий могут модулировать боль с помощью сознательного и автоматического контроля. Английский автор Р.Бичер во время второй мировой войны провел систематическое исследование болевых реакций у военнослужащих, получивших ранения в боевой обстановке и сравнил их с болевыми ответами гражданских лиц, понёсших сходные повреждения в быту. Эта классическая работа позволила достоверно доказать, что психологическое состояние военных, ведущих боевые действия, существенно понижало их болевую чувствительность. Другая линия наблюдений касалась данных генетики человека. Были описаны семьи с наследственной анальгией — отсутствием болевой чувствительности. И наоборот, практика хирургии накопила сведения о лицах, у которых даже минимальные вмешательства, типа подкожной инъекции, вызывали необычайно сильную боль, вплоть до болевого коллапса. Более того, оказалось, что ожидание боли может у многих индивидов вызвать объективно регистрируемую реакцию ЦНС и нейросекреторного аппарата, неотличимую от болевой. Стало ясно, что индивиды, страдающие от психогенной боли — не симулируют, а действительно могут возбуждать болевой ответ без внешнего повреждающего воздействия. Фармакологи, исследуя эффект плацебо, убедились в наличии у заведомо неактивных соединений реального обезболивающего эффекта, основанного на вере больного в их действенность. Опыт китайской медицины доказал возможность анальгезии без лекарств, путем тактильных и слабых болевых воздействий на точки акупунктуры. Курьёзный случай произошел во время англо-аргентинского конфликта за Фолклендские острова. Аргентинские медики применили на поле боя для электрообезболивания аппарат, закупленный в СССР. Эффекта не было. Обиженные латиноамериканцы апеллировали в Минздрав. Расследование показало, что клинические испытания устройства, на основании позитивного результата которых оно было рекомендовано к применению, проводились на… беременных женщинах. Вера беременных в чудесные свойства невиданного прибора, судя по всему, оказалась больше, чем у солдат аргентинской хунты. Сыграла свою роль и доминанта беременности. Авторам этих строк вспоминается буквальная цитата из учебника акушерства А.И.Петченко, (1954): «Советская женщина рожает без боли!». После фолклендского конфуза характеристики прибора были изменены и он действительно заработал, теперь уже не в режиме плацебо.
Все эти трагические, комические и строгие научные свидетельства говорили о том, что в организме имеется мощная естественная анальгетическая система, связанная со структурами, контролирующими поведение, и обладающая у разных индивидов неодинаковым потенциалом.
Первую экспериментально обоснованную теорию контроля болевых ощущений, известную как «теория болевых ворот» предложили Р.Мелзак и П.Уолл (1965).
По этой теории, афферентный поток болевых импульсов контролируется механизмом обратной связи, который локализован на входе [552] в спинной мозг, в substantia gelatinosa, и может изменять пропускную способность болевых ворот в широких пределах.
Нейрохимический механизм обнаруженного канадскими учёными явления оставался нерасшифрованным, пока не произошло открытие эндогенных опиоидов.
Не повторяясь относительно патофизиологической роли эндогенных опиатов, изложим в данном разделе современные представления о системе эндогенной модуляции боли.
В контроле возбудимости нейронов, передающих в ЦНС болевые импульсы, принимают участие, в основном, опиатергические, серотонинергические и норадренергические воздействия. Анатомически, структурами, где сосредоточены элементы модулирующей системы являются таламус, серое вещество в окружности сильвиева водопровода, ядра шва, гелеподобное вещество спинного мозга и nucleus tractus solitarii.
Входные сигналы от лобной коры и от центрального элемента лимбической системы гипоталамуса, особенно — энкефалинергических нейронов перивентрикулярного ядра (см. выше, раздел «Гипоталамус…») могут активизировать энкефалинергические нейроны вокруг водопровода Сильвия, в среднем мозге и мосте. От них возбуждение нисходит на большое ядро шва, пронизывающее нижнюю часть моста и верхнюю — продолговатого мозга. Нейротрансмиттером в нейронах этого ядра является серотонин. Антиболевой центральный эффект серотонина связан с его антидепрессивным и противотревожным действием. В 1996г. показано, что индивиды с делецией гена белка-транспортёра серотонина наклонны к психастении и депрессии (Д.Л.Мёрфи и соавт.).
Ядро шва и близкие к нему ростровентральные нейроны продолговатого мозга проводят антиноцирецептивные сигналы в задние рога спинного мозга, где их воспринимают энкефалинергические нейроны substantia gelatinosa. Как доказали Т.Джессел и Л.Иверсен (1984), энкефалин, вырабатываемый этими тормозными нейронами, осуществляет пресинаптическое ингибирование на болевых афферентных волокнах, будучи ответственным за эффект болевых ворот Уолла-Мелзака. Таким образом, энкефалин и серотонин передают друг другу эстафетную палочку противоболевой сигнализации. Именно поэтому, морфин и его аналоги, а также агонисты и блокаторы захвата серотонина заняли столь важное место в анестезиологии.
Блокируются не только оба типа болевой чувствительности. Торможение распространяется на защитные болевые спинальные рефлексы, осуществляется оно и на супраспинальном уровне. Опиатергические системы, как показано выше, тормозят стрессорную активацию в гипоталамусе (здесь наиболее важен β‑эндорфин), ингибируют активность центров гнева, активируют центр наград, вызывают через лимбическую систему изменение эмоционального фона, подавляя отрицательные болевые эмоциональные корреляты, действуют в nucleus reticularis gigantocellularis и locus coeruleus, понижая активирующее действие боли на все отделы ЦНС. В различных отделах ЦНС, например, гиппокампе и nucleus tractus solitarii представлены динорфинергические нейроны (С.Дж.Уотсон, 1985), а ведь динорфин по обезболивающей активности превосходит морфин в 200 раз!
Эндогенные опиоиды через спинномозговую жидкость могут попадать в системный кровоток для осуществления эндокринной регуляции, подавляющей системные реакции на боль.
Доказано, что гипоталамические дофаминергические нейроны, пептидными ко-трансмиттерами которых являются эндогенные опиаты, образуют аксо-вентрикулярные, а, в раннем онтогенезе — дендро-вентрикулярные и сомато-вентрикулярные контакты с инфундибулярной бухтой системы мозговых желудочков. Через эти образования опиоиды и другие нейропептиды поступают в цереброспинальную жидкость, а оттуда — в эпендимоциты и таннициты, активно транспортирующие нейропептиды в портальную систему и в вены нейрогемальных органов, особенно, в III желудочке. Через IV желудочек и отверстия Мажанди и Люшка нейропептиды проникают в [553] субарахноидальное пространство и оттуда, по системе арахноидальных микроворсинок и пахионовых грануляций, в венозный системный кровоток. Все эти способы распространения нейропептидов составляют так называемый трансвентрикулярный путь гипоталамической регуляции, которому придают большое значение в гормональном воздействии нейропептидов, в том числе, опиоидов на функции различных органов и систем. (А.Л.Поленов и соавт., 1993). К тому же, при болевом стрессе активация выработки эндогенных опиатов наступает и за пределами мозга, в хромаффинных клетках (см. выше) {36}. Доказано увеличение концентраций эндогенных опиатов в цереброспинальной жидкости при хронических болевых синдромах (X.Акил и соавт, 1978).
С эндогенными анальгетическими системами связаны некоторые важные и распространенные нарушения болевых механизмов.
Имеются данные о том, что альголагния — аномалия влечения, при которой индивиды испытывают удовольствие и даже половое удовлетворение от физической боли, лежащая в основе сексуально-поведенческого мазохизма, связана именно с гиперфункцией опиатергических модуляторов боли или повышенной отвечаемостью лимбических структур на них. Выше уже приводились данные, что эндогенные опиаты способны успокаивать гонадотропную нейросекрецию в гипоталамусе и гипофизе.
Еще одно частое нарушение, тесно связанное с нейрохимическими особенностями альгомодулирующей системы мозга — это мигрень.
Этот своеобразный синдром впервые описал Гален, под названием гемикрании. Французское migraine восходит к галеновскому термину, искажённому вульгарной латынью. При классической мигрени, которой, если верить М.А.Булгакову, страдал еще Понтий Пилат, отмечаются периодические приступы сильной головной боли, нередко вовлекающей половину головы, как правило, предваряемые зрительной аурой и сопровождаемые тошнотой, рвотой и фотофобией. Облегчение приносят сон и темнота.
Аура при мигрени патогномонична. Ее впервые описал X.Эйри, как скотому, расположенную парацентрально в поле зрения и медленно расширяющуюся до фигуры в виде небольшой буквы С с зазубренными, «наподобие крепостной стены» контурами.
Выдающийся физиолог К.С.Лешли (1941) обнаружил в опытах на себе, что скотоме мигрени соответствует возникающая и расширяющаяся примерно со скоростью 3 мм/мин зона возбуждения в зрительной коре затылочной доли. За возбуждением в этой зоне следует глубокое торможение. Несколько позже модель этого явления была получена Леао путем аппликации калия на зрительную кору лабораторных животных или при индукции в ней очага гипоксии. Аура при мигрени предшествует головной боли, но никогда не наблюдается параллельно ей. Из-за ауры в XIX веке мигрень, по теории Лайвинга (1873), считали эпилептоподобным синдромом, в основе которого лежит пароксизмальная нейрональная активность. В первой половине XX века в патофизиологии мигрени стали придавать большое значение сосудистым нарушениям, поскольку было обнаружено, что алкалоиды спорыньи у части пациентов облегчают головную боль и снижают кровоток в височной артерии. Теория Вольфа (1940) постулировала, что при мигрени происходит вазодилатация в бассейне наружной и вазоконстрикция — в ветвях внутренней сонной артерии, что приводит к ишемическим болям. Патогенез приступа мигрени, по Н.X.Раскину (1994), включает 3 фазы.
В первой фазе развивается ишемия ограниченной области зрительной коры, влекущая за собой ауру. Во второй и третьей, границы которых, видимо, условны, возбуждение передаётся вниз, активируются нейроны nucleus caudalis trigeminalis в продолговатом мозге, представляющие реле болевой чувствительности от головы и лица. Нервные окончания этого ядра выделяют нейропептиды, в частности, кинины, вызывающие вазомоторную активацию с гиперемией в бассейне наружной сонной артерии. Возникает болезненность кровеносных [554] сосудов и гиперальгезия рецепторов. Впоследствии было обнаружено, что при приступах падает уровень серотонина в тромбоцитах. Выше уже шла речь о параллелизме в обмене нейромедиаторов в ЦНС и кровяных пластинках.
Прямые исследования показали, что серотонинергические лекарства — агонисты 1А и 1D серотониновых рецепторов в ядрах дорсального шва среднего мозга, оказались активными средствами против мигрени, причём было установлено, что нейротрансмиттеры, выделяемые ядрами шва, способны нарушать кровоток в зрительной коре. Таким образом, установлена связь между одним из самых навязчивых болевых синдромов у человека и аномалиями серотонинергического звена противоболевой системы мозга.
Какую-то связь с серотонином, возможно, имеют и другие головные боли, например, при запорах. Головная боль при запорах сохраняется даже у лиц с пересечённым спинным мозгом и может быть результатом действия кишечных ароматических аминов на серотонинергические противоболевые механизмы.
Впрочем, данных о роли серотонина при головных болях еще не достаточно для того, чтобы регулировать их интенсивность вместо анальгина с помощью потребления бананов, известных высоким содержанием этого моноамина.
Не исключено, что головные боли у наркоманов и алкоголиков в период абстиненции связаны с появлением антагонистов или истощением ресурсов эндогенных опиатов.
Депрессии, сопровождаемые уменьшением продукции опиатов и серотонина, часто характеризуются обострением болевой чувствительности.
Энкефалины и холецистокинин являются пептидными ко-трансмиттерами в дофаминергических нейронах, в частности в ядрах вентральной покрышки и в nucleus accumbens. Хорошо известно, что именно дофаминергическая гиперактивность в лимбической системе является одной из главных патогенетических особенностей шизофрении (Т.Кроу, Ф.Симен, Л.Иверсен, 1984). В то же время, так как ко-трансмиттеры секретируются вместе с дофамином, при шизофрении состояния обострения, например, кататонический синдром, сопровождаются гиперпродукцией и повышенным содержанием эндогенных опиатов и холецистокинина в спинномозговой жидкости и пептидергических терминалях. Избыток холецистокинина может вызывать патологическую анорексию при шизофрении, аналогично избыток эндогенных опиатов нередко проявляется патологическим понижением болевой чувствительности.
Установлено, что стимуляция тактильных чувствительных Αβ-волокон может заметно понижать болевые ощущения в иннервируемой ими области. Не случайно человек инстинктивно потирает и почёсывает ушибленное место. Это же относится и к стимуляции холодовых рецепторов. Массаж, особенно, точечный, а также топическое применение различных линиментов и локальная гипотермия издавна занимают определённое место в арсенале противоболевых средств.
Механизмы этих воздействий связаны с нарушением проведения боли в гелеподобном веществе. Установлено, что тактильная стимуляция и сопутствующий ей психогенный эффект приводят к топической активации эндогенной анальгезирующей системы.
Во внутренних органах тормозное воздействие тактильной и· глубокой чувствительности на болевые импульсы отсутствует и это составляет одну из основ различий между париетальной и висцеральной болевой чувствительностью — внутренние боли характеризуются, как говорилось выше, относительной гиперпатией (А.М.Гринштейн, 1946).
Акупунктура и электроакупунктура, как установлено, представляют собой слабые тактильно-болевые воздействия в зонах отраженной чувствительности. Доказано, что в результате чжэнь-цзю терапии происходит активация продукции эндогенных опиатов, которые действуют, как нейротрансмиттеры, паракринные регуляторы и гормоны (через спинномозговую жидкость, где их концентрация при этом возрастает) и обусловливают анальгетические эффекты (Д.Дж.Мейер и соавт., 1975). Более [555] того, имеется предположение, что такие воздействия могут антидромно индуцировать выделение различных нейропептидов во внутренних органах, чувствительность от которых конвергирует на те же самые спинальные нейроны, что и от зон манипуляции. Таким образом, воспроизводится как бы эфферентный эквивалент отраженных болей (см. выше) и возможным оказывается пептидергическая паракринная регуляция состояния внутренних органов. Стереотаксическое помещение электродов в область противоболевых центров и их имплантация в гелеподобное вещество спинного мозга также создает возможности для эффективного контроля болевых ощущений. Убедительным доказательством опиатергической природы обезболивающего эффекта акупунктуры и даже анальгезии, достигнутой посредством гипноза служит тот факт, что противоболевая эффективность этих методов радикально снижается после применения антагониста морфиновых рецепторов налоксона (Л.Иверсен, 1984). У мышей с наследственным дефектом опиоидных рецепторов, электроанальгезия также неэффективна (Померанц и соавторы, 1978).
Интересным феноменом, затрагивающим взаимоотношения болевой рецепции и противоболевых регуляторов являются фантомные боли. Это болевые ощущения в отсутствующих, ампутированных конечностях, варьирующие от слабых жжения, покалывания и зуда до мучительных страданий.
Во время Гражданской войны севера и юга в США солдат Джордж Дедлоу потерял руку и обе ноги. Его уникальные ощущения художественно описал и научно исследовал основатель учения о фантомных болях С.У.Митчелл (1866).
70% ампутаций осложняются фантомными болями. Боль — не единственное проявление фантомного феномена, который может вовлекать все виды чувствительности и впервые был описан Ш.Бонне (1769) на примере его собственного деда, испытывавшего ясные детализированные фантомные зрительные ощущения после потери зрения на почве катаракты.
Фантомные конечности ощущаются не только при ампутации, но и при спинальной параплегии, травматической авульсии плечевого сплетения, спинномозговой анестезии. При авульсии plexus brachialis реальная рука утрачивает все виды чувствительности, а ее фантом испытывает жгучую боль. Самое интересное что фантомные конечности ощущают и лица, потерявшие их в очень раннем детстве, то есть для фантомных ощущений не нужно знать о том, что утраченная часть тела ранее присутствовала. Механизм фантомных болей включает в себя несколько важных аспектов. Согласно одной из теорий, на концах культи образуются невромы из сохранившихся нервных окончаний. Они продолжают генерировать импульсы. В спинном мозге реле болевой чувствительности от отсутствующих конечностей сохранены. Из-за отсутствия реальных органов они, частично, деафферентированы и не подвергаются анальгетическому ингибированию, так как нет соответствующих повседневных тактильных стимулов. В пользу этой теории говорит возможность подавления фантомной боли разрушением клеток задних рогов соответствующих сегментов. Но, с другой стороны, тактильные стимулы от отсутствующей конечности часто сохранены. По сути дела, фантомизация — это яркое ощущение реальности отсутствующего члена, а не просто боль в нём. В субъективном восприятии пациента фантом может чесаться, потеть, испытывать холод и судороги, а также двигаться. Известен случай, когда однорукий пациент ощущал свою фантомную руку в положении отведения под прямым углом к телу и всякий раз, проходя через двери, вынужден был поворачиваться боком! К тому же, фантомные боли могут возвращаться после корешковых и спинальных манипуляций, прерывающих проведение болевых импульсов. Автор новой концепции фантомной чувствительности Р.Мелзак показал, что фантомные боли и другие ощущения свойственны и индивидам с врожденной амелией. Это говорит о генетической основе телесной самоидентификации и существовании в высших отделах ЦНС [556] некоего врождённого нейроимиджа или нейроматрикса для локализации мозгом болевых и иных ощущений (1992). По мнению Р.Мелзака и Ф.Ленца, кора теменной доли больших полушарий головного мозга, таламус и лимбическая система создают до рождения, на генетической основе, путем синаптического соединения нейронов в трёхмерную сеть нейро-имидж тела, с которым и соотносят реальные сигналы сенсоров. Если сенсоры отсутствуют, нейроматрикс продолжает спонтанное существование и генерирует спонтанную вспышкообразную активность, что и обусловливает фантомный феномен, а попытки корректировать состояние отсутствующей конечности в соответствии с идеомоторным фантомом ведут, возможно, к секреции нейропептидов в нервах культи и их гиперальгезии. Нейроимидж тела корректируется опытом, согласно принципу Д.О.Хебба, по которому синаптическая связь между двумя нейронами усиливается в результате их одновременной сенсорной активации, но в ограниченных генетической нормой реакции пределах («жёсткий монтаж» или принцип дирижера). Лишним свидетельством в пользу роли противоболевых элементов лимбической системы в генезе фантомных болей служат данные А.Л.Ваккарино и соавт. (1990) о возможности блокировать эти ощущения анестезией лимбических образований.
В заключение данной главы хотелось бы подчеркнуть, что явление сенсорных фантомов и эффекторные потенции болевых рецепторов ярко показывают, что представление о мозге, как о центральной телефонной станции внутри которой рециркулируют и интерпретируются лишь те сигналы, которые поступают извне, архаично и недостаточно. Там есть еще что-то! Точно так же, открытие нейропептидной паракринной регуляции, нарушающее принцип Г.Дэйла — «один нейрон — один нейротрансмиттер», возвеличивает нервную клетку от роли простого бинарного реле, до регуляторной машины, имеющей выбор из многих сигналов и их сочетаний. Вспоминается легендарная шутка Д.О.Хебба в ответ на вопрос о разнице между мозгом и компьютером: «Сбросьте их с небоскрёба и увидите: компьютер не испугается.»
Обсуждённые в разделе о боли примеры демонстрируют, что мозгу присуща спонтанная генерация телесных ощущений. В рамках концепции стимул-ответ, думая о мозге, как точной системе, где все связано со всем (или где связи избранны но фиксированы раз и навсегда) нельзя найти объяснений самому человеческому из наших способов адаптации — творчеству, как нельзя и уловить отличий организма от очень сложной, обрабатывающей информацию машины (К.Прибрам, 1975). Именно такой аппарат, «функция которого полностью предопределена его организацией» имел в виду Ж.‑О.деЛаметри, назвавший человека «высокопросвещенной машиной». Но, он же, позднее, приходит к выводу, что: «Животные — больше, чем машины».
Если мы последуем за Ф.Криком и предположим, что «мозг высших животных, вероятно, устроен … в целом, не прецизионно» (1984), то придём к идее, что секрет творчества тесно связан с неточностью, незавершенностью и неоднозначностью информационных связей, реализуемых организмом.
Значительная часть этой книги содержала различные иллюстрации в поддержку положения о несовершенстве и незавершённости конструкции и реактивности организма человека.
«Errare humaninum est».
Но, может быть это и не так уж плохо?
Расставаясь с Читателем, ознакомившимся с курсом общей патологии, приведём размышления В.В.Подвысоцкого об этом предмете, записанные в 1905г., но оставшиеся актуальными навсегда:
"Каждый частный патолог, то есть каждый практический врач, стоя у кровати больного, должен, непременно быть, до некоторой степени, общим патологом, если только он желает быть действительно полезен больному, если он желает лечить не болезнь по заученным рецептам, но каждого отдельного больного… Тот исключительный успех в практической деятельности, который мог приобретать в старину, после 20-30-летней работы способный и гениальный врач, никогда не изучавший общей патологии, как отдельной науки; успех такой теперь может иметь чуть ли не всякий средний врач, если только он был дельным и работающим студентом, если он вступал в клинику, основательно усвоивши себе главные основания современной общей патологии".
XX век подходит к концу, однако,
патофизиология, как "система формирования рационального мышления и
эффективного действия врача" (П.Ф.Литвицкий, 1998) остаётся
интегративным центром всего медико-биологического обучения. Общая
патология - необъятная область медицины, подобная старому огромному пруду, на
дне которого множество диковинок. Где - то на краю этого пруда маленькая
зелёная лягушка, извечный объект патофизиологии, прыгает в воду. Это,
безусловно, крайне незначительное событие, как скромна и роль данной книги в
ряду патофизиологической литературы. И всё же, будем помнить слова великого японского
поэта Басе:
Старый пруд.
Прыгнула в воду лягушка —
Всплеск в тишине…
Авторы надеются, что круги от этого всплеска всколыхнут у Читателя интерес к нашей науке, изучающей несовершенство человека. Ведь, вслед за М.Н.Калинкиным, (1998) можно трактовать её роль ещё шире и рассматривать патофизиологию как "элемент культуры в целом".
Несовершенство человека, столь ярко проявленное в механизмах его болезней, означает что он — не сверхчеловек и никогда не станет таковым. Именно поэтому, трактуя человеческий организм, как погрешимую конструкцию, наша дисциплина по-своему обосновывает главнейшую идею культуры - идею гуманизма.
Написать учебник, который целиком удовлетворил бы Читателя — сложнейшая задача. Автора тянет в классицизм или в романтизм, а Читатель — будущий врач, провизор, патолог — нередко стоит на позициях твердого реализма и хочет найти в книге все нужное, не найти там ничего лишнего и... при чтении книги, по возможности, не заскучать. Отчаявшись достичь всех трёх целей сразу, авторы отсылают терпеливого Читателя к списку литературы и напоминают, что высшее образование всегда останется, в главной своей части самообразованием. Поскольку, по словам А.И.Герцена, "физиология должна начинаться с химии", следующая книга данного цикла "Основы патохимии" - будет посвящена патофизиологии обмена веществ.