содержание
предыдущая глава
следующая глава

[214]

Глава 11.
ТИПОВЫЕ НАРУШЕНИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ

К типовым патологическим процессам в системе микроциркуляции относятся местное увеличение кровенаполнения и/или кровоснабжения органа или ткани — гиперемия, местное уменьшение кровенаполнения — ишемия, а также остановка движения крови в сосудах — стаз. Стаз — конечная стадия множества различных процессов, нарушающих текучесть крови и деформируемость ее форменных элементов, а также изменяющих гематокрит. Обычно эти процессы объединяются под названием «нарушения гемореологических свойств». Так как все эти процессы имеют место при воспалении, описанию последнего предпослана их краткая общая характеристика, хотя воспалительные изменения микроциркуляции детально рассматриваются в разделе «Патофизиология воспаления».

В.В.Воронин первым систематизировал основные признаки гиперемии и ишемии в виде таблицы. Ниже приводится краткая характеристика основных гемодинамических и метаболических параметров местных расстройств кровообращения, выполненная на основе классической табличной формы (таблица7).

ГИПЕРЕМИЯ

Термин «гиперемия» или полнокровие (от греческих υπερ — больше и αιμα — кровь) применяется для обозначения процессов, при которых происходит увеличение общего моментального объёма крови в каком — либо участке сосудистой сети. Это может быть результатом динамического возрастания количества крови, протекающей через орган или ткань в единицу времени, а также происходит при застойном увеличении кровенаполнения органа или ткани. Данные варианты гиперемии, во многом, принципиально различаются, например, в первом случае гиперемия идёт с ускорением, во втором — с замедлением кровотока. Поэтому полнокровие делится на артериальное, венозное и смешанное. В англоязычной литературе термин «гиперемия» ряд авторов относит только к артериальной гиперемии, предпочитая для венозной обозначение «congestion» — застой.

Артериальная гиперемия

Артериальная гиперемия (лат. fluxio) — динамическое увеличение кровенаполнения органа или ткани вследствие увеличения протока крови через его сосуды. Этот процесс именуют ещё активной гиперемией, отображая тот факт, что артерии и артериолы при динамическом полнокровии расширяются, скорость кровотока растёт, открываются новые функционирующие капилляры (рис.45).

По выражению Н.Н.Аничкова, при артериальной гиперемии происходит усиленное промывание кровеносных сосудов и самой ткани.

К артериальной гиперемии могут привести:

1.Усиленное действие обычных физиологических раздражителей (солнечных лучей, тепла и др.) и, в частности, усиленное образование продуктов нормального метаболизма при работе органов и тканей. [215]

Таблица7. Характеристика местных расствойств кровообращения

[216]

2.Действие болезнетворных раздражителей (механических, физических, биологических), в том числе, путём формирования гуморальных и нервных вазодилататорных сигналов.

Основным звеном патогенеза артериальной гиперемии является расширение мелких артерий и артериол и открытие прекапиллярных сфинктеров, что приводит к увеличению притока крови к органу и числа функционирующих капилляров.

Основное звено патогенеза артериальной гиперемии может быть реализовано посредством различных механизмов:

Миопаралитический механизм связан со снижением миогенного тонуса сосудов под влиянием метаболитов, медиаторов, внеклеточного увеличения концентрации калия, водорода и других ионов, уменьшения содержания кислорода. Это самый частый механизм развития артериальной гиперемии, поскольку в мелких артериях и артериолах преобладает миогенный тонус. Этот механизм — ведущий в развитии физиологической рабочей гиперемии, при воспалении, постишемическом полнокровии и в других ситуациях.

Реактивная (реперфузионная, постокклюзионная) артериальная гиперемия развивается после более или менее длительного ограничения кровоснабжения органа или части тела. Её механизм также миопаралитический и связан с накоплением в обескровленных тканях пуринов, лактата, двуокиси углерода, калия и других метаболитов и снижением местного парциального напряжения кислорода. Разновидностью реактивной является коллатеральная гиперемия, развивающаяся в бассейне окольных артериальных сосудов при перекрытии магистральной артерии, например бедренной (И.В.Давыдовский, 1969). Посткомпрессионной называется реактивная гиперемия после ишемии, вызванной сдавлением ткани. Реперфузия приносит не только положительные изменения в ткани. Ранее голодавшие клетки жадно поглощают кислород, образуя такое количество перекисных соединений, с которыми не могут справиться антиоксидантные системы, резко усиливается перекисное окисление липидов, что приводит к прямому повреждению клеточных мембран и свободно-радикальному некробиозу (см. выше: с.177).

Рабочая артериальная гиперемия развивается в ходе функциональной нагрузки в микрососудах работающего органа (сокращаемой мышцы, секретирующей железы и т.д.). Например, при тетаническом сокращении икроножной мышцы кошки потребление кислорода возрастает в 3 раза, объем кровотока в 2 раза, а число функционирующих и плазматических капилляров (в последних течет только плазма с единичными эритроцитами) увеличивается более, чем в 30 раз.

Механизм этого процесса связан с теми же местными метаболическими факторами и является, в частности — в скелетных мышцах, миопаралитический. При этом системные центральные влияния при физической или психоэмоциональной нагрузке часто направлены на создание общей прессорной доминанты и повышение системного артериального давления за счёт сужения сосудов неработающих органов. В результате «разумного непослушания» [217] гладкомышечных элементов работающего органа, которые повинуются местным вазодилятаторным сигналам (см. выше о функциональном симпатолизе, стр.18-19), кровь входит в расширенные сосуды функционирующего органа под повышенным давлением.

Развитие рабочей гиперемии в разных органах и тканях имеет существенные различия и особенности.

В головном мозге локальное увеличение кровотока в связи с возрастанием функции его отделов обеспечивается, главным образом, посредством миопаралитического механизма на основе гиперкапнии и снижения рН. При локальном перераспределении крови между областями мозга, имеющими разный уровень функциональной активности, существенную роль играет концентрация аденозина и ионов калия во внеклеточной среде интенсивно функционирующих нервных клеток.

В миокарде ведущий миопаралитический механизм кратковременного и среднесрочного увеличения кровотока вызван влиянием аденозина.

Желудочно-кишечный тракт отличается, наряду с общими миопаралитическими эффектами, весьма своеобразной нейротонической пептидэргической регуляцией, опосредованной при рабочей гиперемии гастроинтестинальными гормонами: в желудке гастрином и гистамином, в тонкой кишке — секретином, холецистокинином и вазоактивным интестинальным полипептидом (ВИП). ВИП освобождается из нейронов, оказывающих дилятаторный эффект в толстом кишечнике и органах малого таза.

Мощным ресурсом рабочей гиперемии обладают слюнные железы. При максимальной дилятации кровоток здесь может возрасти в 12 раз. Это совершенно необходимо для обеспечения интенсивной секреторной деятельности. Главный механизм развития артериальной гиперемии в слюнных железах имеет рефлекторную основу и осуществляется через возбуждение парасимпатических нервов, но дилятаторные волокна освобождают не только ацетилхолин, но и ВИП, а также способствуют выработке кининов в местных тучных клетках. Брадикинин, каллидин и ВИП действуют миопаралитическим путем не только на тонус артериол, прекапиллярных сфинктеров, но и на проницаемость сосудов. Последнее крайне важно, так как создает условия для транспорта веществ в железистые клетки.

Тепловое расширение сосудов кожи также, отчасти, связывают с миопаралитическим действием кининов и других вазодилятаторных медиаторов, освобождаемых функционирующими потовыми железами. Артериальная гиперемия в коже — это важный механизм терморегуляции, не направленный на обеспечение нутритивных потребностей кожи. При тепловом стрессе кожный кровоток может возрасти в 17,5 раз, причем особенно он велик в тех участках кожи, где находится большое количество артерио-венозных анастомозов. В развитии гиперемии кожи участвуют и нейрогенные механизмы: первоначально — угнетение сосудосуживающей симпатической импульсации, затем — нейрогенная дилятация, медиаторами которой являются гистамин и дофамин.

Такой распространенный кожный медицинский феномен, как красный дермографизм, традиционно связываемый с тонусом вегетативной нервной системы, на самом деле имеет не нервную, а миопаралитическую природу и воспроизводится при полной денервации и десимпатизации, а также на анестезированных участках кожи (Мюллер, Эббеке и Карриер, 1939).

Гиперемия щеки на месте пощёчины вызвана, главным образом, миопаралитическим механизмом, так как при травме освобождаются вазодилятаторные медиаторы воспаления. Особенности артериальной гиперемии при воспалении рассмотрены ниже в главе «Патофизиология воспаления». Хотя она обусловлена, главным образом, действием медиаторов воспаления на миогенный компонент сосудистого тонуса, однако, при большом разнообразии форм воспаления в развитии этой формы артериальной гиперемии могут [218] участвовать: нейропаралитический механизм, вызванный действием некоторых бактериальных токсинов, и нейротонический пептидэргический механизм.

Нейропаралитический механизм состоит в уменьшении нейрогенного констрикторного влияния на сосуды и падении нейрогенного тонуса. Такая гиперемия возникает при перерезке, параличе или повреждении вазоконстрикторных волокон нервов, а также при повреждении их центров. Перерезка симпатических, несущих к сосудам констрикторные импульсы, нервов в эксперименте позволяет получить нейропаралитическую гиперемию. Впервые в XVIII веке гиперемию сосудов глаза после перерезки симпатического ствола на одноименной стороне наблюдал французский патофизиолог Пурфюр-дю-Пти. На ухе кролика нейропаралитическая активная гиперемия воспроизводится в классическом опыте Ф.Мажанди-Бернара (1851)- также при перерезке шейного симпатического ствола, а на плавательной перепонке лапки лягушки — при перерезке седалищного нерва (А.Хауэр, 1890). У человека явления нейропаралитической артериальной гиперемии в сосудах лица, аналогичные происходящим при опыте Бернара, можно наблюдать при травме симпатического ствола (огнестрельные раны, перелом ключицы) и при гемикрании. Проявлением нейропаралитического действия электротока считаются так называемые «знаки молнии»— мгновенно возникающие зоны артериальной гиперемии по ходу прохождения тока при поражении молнией.

При понижении температуры кожи её сосуды вначале претерпевают нейрогенный спазм. Однако, когда кожная температура падает ниже 15°С, вследствие холодового паралича нервно-мышечной возбудимости и проводимости, кожные сосуды начинают расширяться. Таким образом, морозный румянец на щеках — проявление артериальной гиперемии, в основном, нейропаралитического типа. При некоторых инфекциях (сыпной тиф, дифтерия) бактериальные токсины могут оказывать паралитическое действие на вегетативные центры, тем самым вызывая артериальную гиперемию. Данный механизм может способствовать развитию коллапса при инфекциях (Ромберг, Песслер) Можно получить нейропаралитическую артериальную гиперемию и фармакологическим путем.

Нейротонический механизм предусматривает повышение нейрогенной сосудорасширяющей активности или понижение тонуса вазоконстрикторов в результате истинного рефлекса, либо аксон-рефлекса. Этот механизм наблюдается только в некоторых тканях. Под влиянием симпатических вазодилятаторов артериальная гиперемия наступает в поджелудочной и слюнных железах, языке, кавернозных [219] телах. По этому же механизму в коже развивается сосудистая реакция, подчиненная целям теплорегуляции. Здесь, обеспеченная тепловым центром нейрогенная парасимпатическая вазодилатация, приводит к увеличению объема протекающей через сосуды кожи крови. Однако потребление кислорода кожей не возрастает. Увеличенный кровоток осуществляется по артерио-венозным путям, минуя нутритивное русло (рис.41). Физиологический смысл реакции заключается в увеличении теплоотдачи, а не питания кожи. Сходная сосудистая реакция наблюдается во время стресса в скелетных мышцах, где холинэргическая симпатическая вазодилятация обеспечивает гиперемию, которая также не сопровождается повышенным потреблением кислорода. Увеличенный объем крови, протекая по расширенным артерио-венозным путям обеспечивает увеличенный венозный возврат крови к сердцу. Эта реакция осуществляется в интересах системного, а не регионального кровообращения.

У представителей отряда кошачьих имеется симпатический холинергический вазодилататорный механизм, обеспечивающий немедленное нейротоническое расширение приносящих сосудов в скелетных мышцах, еще до накопления каких-либо местных вазодилятаторов. Эфферентный нервный путь этого рефлекса начинается в коре больших полушарий, в непосредственном соседстве с моторными зонами. Вероятно, этот нейротонический механизм обеспечивает кратковременное усиление кровотока в мышцах в момент, когда «лев готовится к прыжку». У приматов его существование не подтверждено. Выше уже упоминалась артериальная гиперемия пептидэргической природы, которая тоже может быть отнесена к нейротоническим.

Полагают, что нейротонический компонент имеется при развитии односторонней эритемы у больных невритом тройничного нерва и у страдающих зубной болью. Хорошо известны феномены односторонней эритемы на щеке при крупозной пневмонии и симметричной эритематозной «бабочки» при системной красной волчанке. Хотя роль нейротонического компонента в развитии этих явлений не отрицается, следует подчеркнуть, что во всех этих хрестоматийных примерах речь идет о наличии у больного воспалений (а при волчанке — даже васкулита). Поэтому, вряд ли здесь обходится без участия миопаралитических воспалительных медиаторов.

Классическим примером нейротонической артериальной гиперемии у человека считается краска стыда (или гнева) на щеках, особенно выраженная у психастеничных индивидов, страдающих, по выражению В.М.Бехтерева, эритрофобией — навязчивой боязнью приковать всеобщее внимание. Это явление блокируется анестетиками и нейролептиками, а у животных аналогичная рефлекторная эритема может быть блокирована десимпатизацией, перерезкой чувствительных нервов и разрушением соответствующих спинальных сегментов.

Три основных механизма артериальной гиперемии иллюстрируются рисунком 46, демонстрирующим три самых частых случая «красных щёк» —·от стыда, от холода и от пощёчины.

Нервные и гуморальные механизмы развития артериальной гиперемии приводят к неодинаковым последствиям. Активные гиперемии, полученные с преобладанием гуморального и нейротонического механизмов имеют существенные различия.

Миопаралитическая артериальная гиперемия, вызванная действием химических агентов, метаболитов или медиаторов воспаления, к которым высока чувствительность прекапиллярных сфинктеров, всегда проявляется главным образом значительным увеличением числа функционирующих капилляров в гиперемированной ткани и, следовательно, повышением обмена веществ, т. е. она по сути нутритивная.

Нейрогенные формы артериальной гиперемии либо выполняют какие-то специализированные функции (теплоотдача, эрекция, повышение венозного возврата), либо служат интересам системы кровообращения в целом, [220] или же (при патологии) являются следствием нарушения или отсутствия должной нейрорефлекторной регуляции. Чаще всего они не сопровождаются увеличением числа функционирующих капилляров, кровь при данных вариантах артериальной гиперемии, в основном, сбрасывается через анастомозы, следовательно, они являются ненутритивными и не обеспечивают увеличения питания ткани. Вследствие этого спортсмены перед состязаниями всегда проводят массаж и разминку, не рассчитывая на то, что из-за многолетней привычки начинать футбольные матчи в 19-30 рефлекторные ненутритивные изменения кровообращения обеспечат им к этому сроку оптимальную функциональную готовность мышц.

Расширение сосудов приводит к увеличению объема притекающей (и оттекающей) крови (см. табл.7, рис.47), вследствие этого повышается гидростатическое давление в прекапиллярных артериях и артериолах, а поскольку в венулах давление увеличивается незначительно, возрастает градиент давлений между артериолами и венулами, что определяет увеличение линейной и объёмной скорости кровотока. Деление на осевой и пристеночный кровоток подчёркнуто, зона плазматического кровотока несколько расширяется, течение крови имеет турбулентный характер, и минимальное внутреннее трение способствует быстрому кровообращению. Ускоренное движение крови по капиллярам заметно превышает скорость диффузии, вследствие чего каждый миллилитр венозной крови теряет меньше кислорода, чем в норме. Артериолярно-венулярная разница по кислороду уменьшается, венозная кровь становится более насыщенной кислородом и имеет алый цвет. Покраснение ткани связано и с увеличением объема крови, находящейся, прежде всего, в капиллярах, число которых возрастает при миопаралитической гиперемии, а также в мелких прекапиллярных сосудах. Несмотря на ухудшившиеся условия диффузии, парциальное напряжение кислорода в ткани растёт, ибо через неё протекает в единицу времени больше миллилитров крови. Если в ткани перед развитием артериальной гиперемии существовал локальный ацидоз (вакатная гиперемия), то парциальное напряжение СО2 и рН возвращаются к норме. Дальнейшего падения рСО2 и увеличения рН не происходит, так как вымывание диоксида углерода и катионов водорода из ткани уравновешивается их ускоренным образованием вследствие активизации метаболизма.

Повышение температуры гиперемированной ткани выражено при ее поверхностной локализации и связано с притоком большего объема теплой артериальной крови из центральных областей термического ядра организма, позднее местная гипертермия поддерживается за счёт локального повышения обмена веществ.

Увеличение числа функционирующих капилляров резко увеличивает поверхность транскапиллярного обмена и площадь капиллярного [221] русла, на котором происходит процесс фильтрации жидкости. Общий объем фильтрата возрастает, но возрастает и лимфоотток, увеличенное лимфообразование определяет повышение тургора гиперемированной ткани, но отёка не происходит, так как прирост фильтрующего давления находится в пределах буферной зоны в 17 ммрт.ст.

По значению для организма различают физиологическую и патологическую артериальную гиперемию. Такое деление более чем условно, так как критерием отличия служит адекватность артериальной гиперемии повышенной функции органов или тканей, но, как уже указано, некоторые нейротонические формы артериальной гиперемии служат иной, не нутритивной, цели, выполняя какую-то специализированную системную функцию. К тому же, механизмы патологической воспалительной и физиологической рабочей артериальной гиперемии сходны и принадлежат к миопаралитическому типу. Принципиально важно, что даже длительная артериальная гиперемия сама по себе не нарушает реологических свойств крови.

Однако, как и любой относительно целесообразный и потенциально патогенный механизм, артериальная гиперемия может вести и к благоприятным, и к нежелательным для организма последствиям — в зависимости от ситуации и интенсивности процесса. Артериальная гиперемия нейротонического типа длится недолго, миопаралитические и нейропаралитические формы более продолжительны. Немедленное последствие артериальной гиперемии — повышение функциональных возможностей органа или ткани. Хроническая артериальная гиперемия может способствовать гипертрофии или гиперплазии тканей и органов и даже ускорению их развития. Так, повторяющиеся или непрерывные формы коронарной гиперемии при гиперфункции сердца сопровождаются гипертрофией миокарда (Ф.З.Меерсон, 1969). При врождённых ангиодисплазиях конечностей, например, синдроме Паркса Вебера-Рубашова, когда имеется хроническая ненутритивная артериальная гиперемия за счет аномальных артерио-венозных соустий, постоянным симптомом является гипертрофия и гиперплазия тканей конечности (А.П.Милованов, 1978).

Авторы наблюдали одиннадцатилетнего мальчика, у которого вследствие синдрома Паркса Вебера-Рубашова, развилась хроническая артериальная гиперемия 3-4-го пальца левой кисти. Пальцы были не только увеличены в размерах, но и имели оволосение на тыльной стороне проксимальных фаланг, подобно пальцам взрослого мужчины, что свидетельствовало о локальном ускорении пубертатных онтогенетических изменений. Артериальная гиперемия используется в физиологических адаптивных реакциях терморегуляции, эрекции, при стрессорных изменениях мышечного кровотока.

Если стенка сосуда содержит какие-либо дефекты, артериальная гиперемия создает высокий риск разрыва сосудов и кровотечения per rexin. Артериальная гиперемия сосудов мозга может приводить к разрыву врождённых аневризм этих сосудов, которые обычно существуют бессимптомно и не распознаются до момента, когда это событие вызывает неожиданный геморрагический инсульт у относительно молодых и клинически здоровых индивидов. В органах, заключённых в замкнутый объём, даже в отсутствие отёка, повышение внутрисосудистого давления при артериальной гиперемии сказывается в виде субъективных неприятных симптомов. Это может быть боль и чувство ломоты в суставах, головокружение, шум в ушах и головные боли при артериальном полнокровии в церебральных сосудах. Выше уже говорилось о патогенной роли ре-перфузии при постишемическом артериальном полнокровии.

Если артериальная гиперемия является не местным, органным, а общим изменением кровообращения, то она может серьёзно изменить показатели системной гемодинамики. Например, когда артериальная гиперемия кожи развивается на большой тканевой поверхности в целях обеспечения теплорегуляции, при этом изменяется не только объёмный кровоток в коже, [222] но и минутный объем сердца, общее периферическое сопротивление, артериальное давление. Общее артериальное полнокровие развивается при плеторе — значительном увеличении объема циркулирующей крови, в частности, связанном с увеличением количества эритроцитов в единице объема крови — эритроцитозом (при болезни Вакеза). Это приводит к системной гипертензии. Патогенез артериальной гиперемии можно представить в виде схемы (рис.48). [223]

Венозная гиперемия

Венозная гиперемия — увеличение кровенаполнения органа или ткани вследствие уменьшения оттока крови по венам, при замедлении скорости кровотока. Этот процесс называют также пассивной гиперемией или венозным застоем.

Этиология венозной гиперемии сводится к механическому препятствию оттоку крови по венозным сосудам (тромб, эмбол) или внешнему сдавлению вен (лигатура, опухоль, беременная матка, спайка).

Если в венах повышается давление вследствие нарушения насосной функции сердца, это ведет к венозному застою сразу во многих венозных сосудистых сетях.

Так, венозная гиперемия может одновременно развиться в сосудах большого круга кровообращения — при правожелудочковой сердечной недостаточности (легочное сердце), в малом круге кровообращения — при недостаточности левого желудочка (сердечная астма), в системе v. porta — при тромбозе и стенозе воротной вены, циррозе печени, синдроме Бадд-Киари (тромбоз и облитерация печеночной вены).

В любом случае, длительная венозная гиперемия возможна только при недостаточности коллатерального венозного кровообращения, которое всегда компенсаторно активизируется при повышении давления в магистральной вене.

Условием, способствующим венозному застою, является длительное нефизиологическое положение той или иной части тела, неблагоприятное для местного оттока крови.

При этом может формироваться гравитационная венозная гиперемия — гипостаз. Так, в церебральных венах гипостаз легко возникает при продолжительном зависании вниз валовой, в венах ног — при стоячей малоподвижной работе, в венах задних отделов лёгких — у ослабленных постельных больных.

Гемодинамика при венозной гиперемии характеризуется уменьшением оттока крови при неизменном её притоке (см. табл.7 и рис.47. а также раздел "Патофизиология воспаления"). Вследствие этого переполняются кровью и растягиваются венулы и капилляры, преимущественно, их венозные концы. Давление в венулах растет, артериоло-венулярный градиент давления понижается и, как следствие, уменьшается объёмная и, особенно, линейная скорость кровотока. При турбулентном характере потока крови утрачивается деление на осевой и плазматический кровоток. При прогрессирующем застое крови кровоток утрачивает равномерность. Появляется толчкообразное движение крови с пропульсией в систолу и остановкой в диастолу. Это отражает момент уравнивания давления в венулах с диастолическим артериальным. При маятникообразном движении крови ортоградный ток в систолу сменяется ретроградным — в диастолу. Это связано с отражением крови от тромба или иного механического препятствия. И толчкообразный, и маятникообразный кровоток возможны только на фоне значительного перерастяжения капилляров и венул и утраты их эластически-демпфирующих свойств.

Из-за повышения гидростатического давления в обменных сосудах, точка околоравновесного состояния старлинговских сил сдвигается к венозному концу капилляра и транссудация плазмы идет почти по всей его длине. Так как прирост фильтрующего давления и площади фильтрации нивелирует противоотёчный буферный запас ткани, несмотря на активизацию лимфообразования, формируется отёк. Умерено понижается парциальное напряжение кислорода в ткани и её рН, растет местное рСО2.

При более или менее длительной венозной гиперемии поверхностные ткани охлаждаются. Артериоло-венулярная разница по кислороду увеличивается, так как каждый миллилитр медленно протекающей по сосудам крови теряет значительно больший процент кислорода, чем в норме. Поэтому содержание восстановленного гемоглобина в венозной крови растёт, а когда она превышает 5-6%, возникает цианоз — синюшная окраска кожи, слизистых или поверхности застойного органа (от греческого χυανοσ — тёмно-синий). В данном случае цианоз является [224] периферическим, по механизму своего возникновения. При застое в венах малого круга кровообращения, из-за нарушения артериализации крови в лёгких, возможен и центральный цианоз. Периферический цианоз часто бывает холодным, в то время как центральный может быть тёплым, то есть не сопровождается венозным застоем. В начальной стадии венозной гиперемии какой-либо части тела цианотическая окраска кожи наблюдается только в её дистальных отделах (например, на кончиках пальцев), что именуют акроцианозом. Однако, по мере прогрессирования венозного застоя, цианоз охватывает всё большие площади кожи и становится разлитым. Вовлечённые в венозную гиперемию области внешне характеризуются увеличением объёма, припуханием. Венозные сосуды при длительном застое не просто расширяются, а приобретают извитой характер (так называемые вариксы).

Защитное значение венозной гиперемии усматривают в том, что замедление кровотока препятствует распространению медиаторов воспаления и патогенов из очага воспаления и облегчает эмиграцию лейкоцитов. В условиях умеренной циркуляторной гипоксии при венозном застое активизируются макрофаги и фибропластический процесс, что способствует формированию соединительной ткани. Искусственная венозная гиперемия, полученная в лёгком путём ятрогенного пневмоторакса, применялась для ускорения рубцевания каверн при туберкулёзе. Предпринимались попытки использовать лечебную венозную гиперемию при болезнях суставов и переломах (А.Бир, 1897).

В то же время, непосредственными результатами венозной гиперемии могут быть отёки, водянки и застойный стаз (рис.49). Хроническая венозная гиперемия сопровождается диапедезными кровоизлияниями в органах и тканях, атрофией и даже некрозами тех паренхиматозных клеток, которые наиболее аэробны и переживанием и пролиферацией стромальных элементов органа, что приводит к органосклерозу. Склерозу способствует отложение железосодержащих пигментов в результате диапедезных кровоизлияний, так как железо стимулирует выработку коллагена, а фагоцитоз эритроцитов может активировать макрофаги с их способностью производить фиброгенные медиаторы. Некоторые частные виды хронической органной венозной гиперемии хорошо известны в патологии из-за того, что они порождают типовые морфологические изменения тех или иных внутренних органов.

Хроническая венозная гиперемия лёгких ведет к их бурой индурации. Межальвеолярные перегородки утолщаются и отекают, капилляры и венулы становятся расширенными и извитыми. Диапедезные кровоизлияния ведут к появлению макрофагов, нагруженных гемосидерином. При митральном стенозе эти фагоциты именуют «клетками митрального порока». Гемосидериновая имбибиция и фиброз интерстициальной ткани создают основу бурой индурации.

Хроническая венозная гиперемия формирует и картину «мускатной печени». При этом увеличенная цианотичная печень обильно кровоточит при разрезах. Характерный мускатный рисунок среза зависит от того, что высокоаэробные центролобулярные гепатоциты атрофируются и даже некротизируются от гипоксии, а периферические клетки претерпевают стеатоз. При тяжелом венозном застое, как, впрочем, и при шоке может обнаруживаться зона геморрагического некроза в центре долек. Центральная вена расширяется и её стенки утолщаются за счёт фиброза. Фибротические изменения могут распространяться центробежно по долькам, формируя картину застойного фиброза печени.

Венозная гиперемия селезёнки при портальной гипертензии и болезни Банти проявляется спленомегалией, фиброзом и гемосидерозом органа, иногда с формированием особых сидерофибротических узлов. Вес селезёнки при этом увеличивается в 5-6 раз. Нередко активация макрофагальных и лимфоидных элементов в такой селезёнке приводит к появлению аутоантител и развитию гемоцитопении [225], в результате усиленной деструкции и фиксации форменных элементов крови в этом органе (гиперспленизм).

При прекращении венозного оттока по сосуду, не имеющему коллатералей, происходит прогрессирующее повышение венозного и капиллярного давления, вплоть до разрывов сосудов, кровоизлияний и вторичного сдавливания артериальных ветвей, питающих орган, что заканчивается некрозом участков ткани (венозным геморрагическим инфарктом). Это может происходить при тромбозах почечной, верхнебрыжеечной вен и верхнесаггитального синуса, а также при ущемлении грыж, перекруте придатка тестикулы или яичника и т.д.

Острая венозная гиперемия общего характера при сердечной недостаточности, тромбозе воротной вены, сопровождается грубыми нарушениями системной гемодинамики: падением венозного возврата, сердечного выброса, артериального давления, и может повлечь за собой смерть.

Смешанная гиперемия

Венозная гиперемия на протяжении длительного времени существует в воспалительных очагах, сменяя там артериальную.

Механизмы перехода воспалительной артериальной гиперемии в венозную рассмотрены ниже:

В данном разделе требуется краткая характеристика непродолжительного переходного периода между активным и пассивным полнокровием, названного смешанной гиперемией.

Как видно из рисунка 47, данный процесс сочетает признаки артериальной (увеличенный приток) и венозной (сниженный отток) гиперемии. Кровоток остается еще достаточно быстрым, но это комбинируется со значительной активизацией формирования тканевой жидкости. В гиперемичном участке при смешанном полнокровии расширены и артериолы, и венулы, и капилляры, особенно, их венозные концы. Увеличено число функционирующих [226] сосудов. Считается, что именно в стадию смешанной гиперемии начинаются многие важные процессы, относящиеся к воспалительной экссудации.

Смешанная гиперемия может развиваться и без воспаления.

Вакатная смешанная гиперемия развивается при быстром освобождении от сдавления сосудов брюшной полости, например, при стремительном разрешении от родов, удалении опухоли или быстрой эвакуации асцитической жидкости. Во всех случаях создаётся опасность падения ВВ и острой гипотензии, так как сосудистое русло органов брюшной полости, потенциально, способно вместить до 90% всего объёма крови, выводя её из циркуляции.

Аналогичный тип микроциркуляции присущ и участку ткани, на который действует пониженное барометрическое давление, например, смешанная вакатная гиперемия создаётся в коже у водолазов, при выполнении кессонных работ, при резком переходе из условий повышенного — к нормальному барометрическому давлению.

При применении сухих медицинских банок искусственно вызывают смешанную гиперемию путём одновременного вакуумного расширения всех сосудов под банкой. Полагают, что это приводит к изменениям кровообращения во внутренних органах, благодаря висцерокутанным рефлексам и образованию в очагах смешанной гиперемии кининов и других медиаторов, оказывающих системное действие. Очаги смешанной гиперемии после банок становятся окнами усиленной миграции клеток из крови в ткани.

Действие горчичников не идентично эффекту банок, так как первые вначале вызывают артериальную гиперемию, только впоследствии переходящую в венозную через краткую стадию смешанной.

Смешанная гиперемия развивается при эрекции, в начале которой формируется артериальная гиперемия по нейротоническому типу вследствие поступления дилататорных импульсов из эрекционного центра (крестцовые сегменты спинного мозга) и церебральных отделов (гипоталамус, ретикулярная формация) по nn. erigentes. Тонически сокращенные артерии полового члена расширяются, наполняются кровью и растягиваются кавернозные тела. Отток же крови при этом меньше притока из-за вышеописанной особенности анатомии микрососудов: на две приносящие артериолы приходится только одна венула.

ИШЕМИЯ

Ишемия (от греческого ισχαναω — задерживать, останавливать) — уменьшение кровенаполнения органа или ткани вследствие уменьшения притока крови в его сосудистую сеть. Уже по определению очевидно, что ишемия, по своей гемодинамике, состояние, обратное артериальной гиперемии (см. табл.7 и рис.45, 47, 50).

Это важнейший патологический процесс, одна из самых частых причин гипоксии клеток организма. Достаточно упомянуть его центральную роль в патогенезе ишемической болезни сердца, считающейся одной из ведущих причин смертности. Существуют ишемическая энцефалопатия, ишемическая болезнь кишечника, ишемическая гепатопатия. Ишемия служит пусковым фактором множества случаев острой почечной недостаточности. При шоке, вследствие централизации кровообращения, ишемия охватывает сосуды многих внутренних органов, что приводит к тяжелейшей плюриорганной недостаточности. Приступы ишемии дистальных отделов конечностей обусловливают тяжесть поражений при синдроме Рейно и облитерирующем эндартериите. Ишемия играет важную роль в патогенезе обморожений.

Этиология ишемии разнообразна и, по Н.Н.Аничкову, традиционно делится на гематогенные (обтурационные), эндогенные (сосудистые) и тканевые (компрессионные) причины. Спектр этих причин включает артериальный тромбоз, эмболию, спазм артерий (чаще гуморального, чем нейрогенного происхождения, например при освобождении [227] лейкотриенов и тромбоксанов из нестабильных липидных атеросклеротических бляшек, богатых активными макрофагами). Спазм является причиной ишемии и при повреждении артериальных сосудов, и он также имеет в своей основе, в основном, гуморальные механизмы (см. раздел «Тромбоз»). Аксон-рефлексы служат причиной спазма артериол на холоде (Е.Н.Коган, 1939). Истинные рефлекторные и вентральные нейроэндокринные вазоконстрикторные воздействия вызывают широкий спектр ангиоспастических ишемических реакций, в том числе, во внутренних органах и мышцах при шоковой централизации кровообращения, в сосудах кожи при лихорадке. Элементарную модель нейрогенной ишемии впервые получил С.Штриккер (1865) на лягушках. Г.И.Мчедлишвили (1994) выделяет внеклеточные, мембранные и внутриклеточные причины спазма гладких миоцитов. К первым относится влияние вазоконстрикторных анналов, ко вторым — нарушение биоэлектрических процессов на плазматической мембране, к третьей группе — дефекты кальциевого транспорта и сократительных белков гладких мышц.

Ишемия может возникать в результате окклюзии сосудов интрамуральными образованиями и юкставаскулярными объектами, иногда — довольно экзотическими.

Это могут быть большие атеросклеротические бляшки, узелки при нодозном периартериите, опухоли, фиброзные спайки, гуммы и другие гранулемы, инородные тела, лигатуры сосудов (рис.43). Ишемия гораздо легче развивается в сосудах с поврежденным и дистрофичным эндотелием, неспособным вырабатывать достаточно окиси азота и противостоять спазмам и действию вазоконстрикторов. Ишемия может быть вызвана фармакологически, α-адреномиметиками. Так, при отравлении алкалоидами спорыньи — эрготизме — наблюдается ишемия в участках кожи и мышц. Особыми ситуациями, приводящими к ишемии, являются паралитическая ишемия в результате регуляторного ограничения кровоснабжения нефункционирующих органов и частей тела и коллатеральная ишемия при быстром перераспределении крови, например, в сосудах мозга при коллапсе.

При ишемии снижается приток крови, отток остается равным притоку (рис.47, табл.7). [228]

Артериолы и венулы сужаются, число функционирующих капилляров уменьшается. Давление в артериолах падает сильно, а в венулах — менее значительно, градиент давлений уменьшен, что вызывает снижение линейной и, особенно, объёмной скорости кровотока. Развитие ишемии может привести к постишемическому стазу. Образование тканевой жидкости снижено, лимфоотток адекватен, отёк не наблюдается. Исчезает деление на осевой и плазматический кровоток, поток крови становится турбулентным. В ткани возникает гипоксия и гиперкапния, формируется местный ацидоз. Внешние признаки включают местную гипотермию поверхностных тканей, побледнение ткани и проявление ее собственного цвета, снижение количества видимых сосудов и утрату ими извитой формы. Несколько снижается объем органа, уменьшаются его функциональные возможности. Примером последнего служит перемежающаяся хромота при облитерирующих заболеваниях артерий конечностей.

Последствия и исходы ишемии. Инфаркт

Ишемия играет важную защитную роль для ограничения кровопотери при повреждении сосудов, при перераспределении крови в организме, при терморегуляции и поддержании системных параметров кровообращения в экстремальных ситуациях.

В то же время, она крайне патогенна. Уже начальные проявления ишемии вызывают субъективные неприятные ощущения: боль, покалывание, онемение, «бегание мурашек». В клетках в течение первой минуты ишемии падает содержание кислорода и начинается описанный выше в специальном разделе гипоксический некробиоз. Местный некроз тканей, вызванный острым нарушении их кровообращения, называется инфарктом. Такое толкование природы инфаркта впервые дал Р.-Т.X.Леннек (1819). Инфаркты могут развиваться на фоне тяжелого венозного застоя (см. выше), однако, в любом случае, ключевым звеном в патогенезе инфаркта является острое нарушение артериального кровоснабжения участка ткани.

Степень гипоксии ткани при ишемии различна. Ближайшие последствия и исходы этого патологического процесса зависят от скорости развития ишемии и её глубины, от степени достаточности коллатерального кровообращения, от возможностей клеток существовать за счёт анаэробных способов генерации энергии, от степени чувствительности гликолитических ферментов ткани к ацидозу, от внешних условий, в частности, Температуры, от качества крови и, наконец, от функциональной нагрузки на ткань.

Быстро развивающаяся ишемия более патогенна для клеток, чем медленно прогрессирующая, поскольку последняя оставляет определенное время для адаптации и компенсации. Хроническая ишемия способствует атрофии и фиброзу органов, острая может привести к некрозу и гангрене.

Ишемия магистрального артериального сосуда вызывает коллатеральную артериальную гиперемию вакатного характера, управляемую, в основном, местными гуморальными сигналами. Как впервые установлено еще Ю.Конгеймом (1872), если артериальные коллатерали абсолютно достаточны, то есть суммарный диаметр окольных артериальных путей не ниже диаметра магистральной артерии, то окклюзия магистрального сосуда не приводит к стойкой гипоксии ткани, а снижение функциональных возможностей бывает неощутимо, так как перфузия быстро восстанавливается и некробиотические процессы не успевают развиться. Абсолютная достаточность коллатералей может достигаться либо с помощью двойного кровоснабжения (в органах с портальными системами и в лёгких, с их перфузией через a.pulmonalis и a.bronchialis), либо при параллельно-дуговом типе перфузии (конечности, виллизиев круг), либо, наконец, при обильных коллатералях (тонкий кишечник). В связи с этим, в лёгких, печени, конечностях и тонком кишечнике ишемический инфаркт — исключительная редкость, требующая действия дополнительных условий.

Органы с магистральным кровоснабжением и малым суммарным диаметром коллатералей [229] имеют абсолютно недостаточное коллатеральное кровообращение и, при местном малокровии, становятся жертвой ишемических некрозов. Такова ситуация в почках, сетчатке, в бассейне отходящих от виллизиева круга артерий, особенно, средней мозговой, в селезёнке, в спинном мозге в области васкуляризации из системы артерий Адамкевича. Такие артерии анастомозируют, почти исключительно, через капилляры или мельчайшие микрошунты и именуются «функционально концевыми».

Ряд органов находится в промежуточном положении и имеет относительно достаточные потенции коллатерального кровоснабжения.

В течение многих лет полагали, что коронарные артерии относятся к функционально концевым (Н.Н.Аничков, 1937). Однако, уже Б.А.Лапин (1953) и И.В.Давыдовский (1969) установили, что в коронарной сети имеются выраженные анастомозы и их проходимость при инфаркте сохранена или повышена. Современные данные прижизненных клинических исследований убедили, что сердце принадлежит к числу органов с относительно достаточными коллатералями. Они осуществляются через малые сосуды с диаметром до 250 мкм, и особенно развиты в задней стенке левого желудочка и перегородке. В области нисходящей ветви левой венечной артерии коллатералей меньше всего и инфаркты от ее окклюзии наиболее часты («ветвь смерти» по Давыдовскому). Проблема достаточности коллатералей в сердце – не анатомическая, как в почке или сетчатке, а связана с тем, что в условиях атеросклероза венечных артерий вазодилататорный потенциал эндотелия и гладких миоцитов сильно уменьшается и механизм коллатеральной перфузии реализуется замедленно.

Сравнительная чувствительность различных клеток к гипоксии обсуждалась выше в разделе «Механизмы гипоксического некробиоза». Так как у фибробластов она много меньше, чем у кардиомиоцитов, хроническая рецидивирующая ишемия миокарда при атеросклерозе коронарных артерий, даже если из-за относительной достаточности коллатералей удается избежать инфарктов, постепенно приводит к атрофии сократительных элементов и фиброзу. В этом случае говорят о протекании ишемической болезни сердца по типу диффузного атеросклеротического кардиосклероза.

Наиболее Чувствительны к гипоксии нейроны, особенно, кортикальные, мозжечковые и подкорковые ганглионарные, а также эпителиальные клетки проксимальных извитых канальцев почек. Наименее чувствительны клетки мезенхимального происхождения.

Ишемическая гипоксия запускает в тканях процессы некробиоза (см. с.178). Рано или поздно, например, в кардиомиоцитах — через 40-60 мин (С.Дж.МакФи и соавт., 1997), изменения достигают необратимой стадии и происходит некроз. По причинам, обсуждённым выше, в главе «Повреждение клетки», ишемия более патогенна для зрелых клеток, чем для эмбриональных. Сроки некробиоза удлиняются при понижении температуры.

Большое значение имеет величина абсолютного несоответствия между поставкой кислорода и нутриентов в ишемизированные [230] органы и их функциональными запросами. Так, более 90% инфарктов миокарда относятся к левому желудочку, а инфаркты правого желудочка, выполняющего существенно меньшую нагрузку, представляют исключительную редкость, хотя ситуациях коллатеральным кровообращением в этих отделах сердца принципиально не отличается. Активное функционирование миокарда сразу после инфаркта увеличивает зону некроза, так как из-за перераспределения крови в пользу работающих участков сердечной мышцы, происходит феномен обкрадывания пораженных кардиомиоцитов. Поэтому, в лечении инфаркта миокарда в острый период рекомендуется полный покой.

Исход ишемии определяется и качеством крови, как кислородопереносящего агента. При анемиях и системной гипоксемии местная ишемия раньше приводит к инфарктам. Так, у больных серповидноклеточной анемией риск инфаркта миокарда и других органов значительно увеличен.

Инфаркт представляет собой зону некроза, имеющую или пирамидально-коническую (в органах с дихотомическим разветвлением сосудов, например, лёгком, селезёнке, почке), или неправильную (в сердце, мозге) форму.

Разнообразие инфарктов выражается в их подразделении на белые (ишемические) и красные (геморрагические), а также на инфицированные и асептические, коагуляционные и колликвационные.

Белые инфаркты — это ишемические инфаркты в органах с абсолютно или относительно недостаточными коллатералями или в солидных органах (почка, головной мозг, селезёнка, миокард, спинной мозг). В этих условиях не происходит вторичного заполнения кровеносных сосудов некротического участка кровью.

Красными являются венозные инфаркты (в гонадах, головном мозге, сетчатке), а также ишемические инфаркты в органах с двойным кровообращением и относительно достаточными коллатералями (печень, лёгкие, тонкий кишечник). Ишемия сопровождается в этих условиях вторичным затеканием крови из коллатералей или через портальные системы. Имеет значение выраженный диапедез крови. Таким образом, если в лёгких инфаркты, исключительно, красные, то в таких органах, как селезёнка, кишечник, мозг возможно образование и белых, и красных инфарктов. Впрочем, И.В.Давыдовский подчёркивал относительность этого деления и возможность побеления красных инфарктов, по мере резорбции крови.

При минимальном проникновении крови в периферические сосуды инфарцированого участка органа, например, сердца, возможна картина белого инфаркта с геморрагическим венчиком.

Инфаркт — это очаг коагуляционного некроза с исходом в соединительнотканный рубец. Его эволюция сочетает некробиотические изменения и стадийное развитие перифокального воспаления с активным гетеролизом ткани ферментами нейтрофилов и последующей лимфоцитарно-макрофагальной инфильтрацией. В течение 2-10 недель, в зависимости от размеров поражения, следует активация фибропластических процессов и образование рубца. Лишь инфаркты мозга, клетки которого содержат много липидов и наклонны к аутолизу, протекают по типу колликвационного некроза, с менее выраженным участием нейтрофилов, активацией микроглии, размягчением ткани и исходом в виде кисты, стенки которой представлены астроцитами («глиоз»).

Большинство инфарктов внутренних органов стерильны. Но если причиной ишемии был инфицированный тромб (септический эндокардит, сепсис), или если некрозу подвергся первично бактериально обсеменённый участок органа (лёгкие, кишечник), то разовьётся инфицированный инфаркт, с исходом в абсцесс или гангрену.

СТАЗ И ЕГО ПАТОГЕНЕЗ

Стазом называется полная остановка кровотока в сосудах. Стаз может развиться в результате прогрессирующего повышения давления в венозных сосудах, вплоть до уравнивания с артериальным. В этом случае он следует за венозной гиперемией и носит название застойного. [231]

Если артериальное давление падает до уровня венозного, возможна остановка кровотока после периода ишемии. Такой стаз называется постишемическим (рис.51). Наконец, стаз может возникнуть в результате препятствия кровотоку в капиллярах, как правило, при нарушении текучести и вязкости крови. Такой стаз именуется истинным или капиллярным. Ряд авторов считают стазом только капиллярную его разновидность, применяя по отношению к застойной и постишемической термин «остановка кровотока», В реальных патологических процессах эти механизмы остановки кровотока могут комбинироваться, порождая смешанный стаз.

В частности, и стаз при воспалении, рассмотренный ниже, и стаз при шоке являются смешанными по своему происхождению, с преобладанием истинного.

При стазе приток и отток крови равны в статичном участке микроциркуляторного русла нулю, капилляры или расширены (при застойном и истинном стазе) или сужены (в начале постишемического). Артериоло-венулярная разница по давлению утрачивается при застойном и постишемическом стазе, но сохранена при истинном. Истинный стаз отличается значительным повышением капиллярного сопротивления течению крови.

Застойный и постишемический стаз, принципиально, обратимы. Истинный стаз обратим лишь вначале, так как по ходу его развития быстро наступают такие изменения форменных элементов и плазмы, которые закрепляют непроходимость микрососудов.

Г.Риккер (1924) выделял престатические явления (рис.52): сгущение крови, тромбообразование, турбулентный кровоток и постстатические явления — внутрисосудистый гемолиз, диапедезные кровоизлияния, тромбообразование и разрыв сосудов.

Отличительная особенность истинного стаза при микроскопии — гомогенный характер кровяных масс в микрососудах и сгущение крови. При простой остановке кровотока [232] вследствие ишемии или венозного застоя столб крови выглядит гранулярным, контуры отдельных форменных элементов легко различимы, сгущения крови нет.

Истинный стаз возникает при дегидратации, а также при крайних степенях лейкоцитоза, вследствие концентрации крови, полицитемий и повышения гематокрита, при криоглобулинемии и макроглобулинемии, анемиях с агрегацией эритроцитов — серповидноклеточной, аутоиммунной холодовой.

При воспалении и, особенно, при шоке ему способствует экспрессия клейких молекул клеточной адгезии на эндотелии и форменных элементах, а также изменение белкового состава плазмы (понижение альбумин-глобулинового коэффициента и нарастание концентрации фибриногена), ускоряющее агрегацию эритроцитов и образование так называемых «монетных столбиков», вплоть до гомогенизации кровяного столбика, известного как сладж-феномен (М.Куйсели и соавт. 1945). При прогрессировании шока ишемия, возникающая за счёт централизации кровотока в микроциркуляторном русле большинства органов и тканей, сменяется, в условиях глубокого тканевого ацидоза венозной гиперемией. Дело в том, что ацидоз, гипоксия и медиаторы воспаления, формируемые некробиотической тканью, расслабляют прекапиллярные сфинктеры, а посткапиллярные, спазмировавшие при централизации кровотока, свой тонус сохраняют (Д.Льюис, С.Мэлландер, 1962). Происходит децентрализация кровотока и своеобразное внутреннее плазмоизлияние, так как, при повышенном гидростатическом капиллярном давлении и увеличенной под действием воспалительных медиаторов проницаемости, вода и электролиты уходят в интерстициальное пространство. Кровь сгущается, перестает быть взвесью и ведет себя, как сетчатая суспензия. Именно усиленная транссудация, диапедез и агрегация эритроцитов делают шок необратимым, так как на этой стадии восстановление перфорирующего давления уже не восстановит микроциркуляцию (Р.С.Лиллехей, 1964). Более детально эти изменения, отражённые на рис.53, рассмотрены X.П.Шустером и соавт. (1981) и Г.А.Рябовым (1983).

При изменениях свойств эритроцитарной мембраны красные кровяные клетки становятся менее деформируемыми. Это приводит к утрате характерной для нормального кровотока продольной ориентации эритроцитов в потоке крови, нарушаются вращательные движения эритроцитарной мембраны вокруг содержимого клеток, облегчающие взаимное скольжение потоковых слоев. Снижение деформируемости эритроцитарных мембран может зависеть от изменений их состава, в частности, перегруженные холестерином мембраны являются менее текучими.

В итоге этих событий возможно значительное уменьшение текучести крови, способствующее капиллярному стазу. Опасность стаза заключена в его тромбогенности. При остановке крови в сосудах тромбоциты, обычно отделённые от эндотелия слоем плазматического кровотока, приходят с ним в контакт, что облегчает тромбообразование. Дополнительными факторами, способствующими внутрисосудистому свёртыванию и тромбообразованию при стазе, служат отсутствие смыва и инактивации прокоагулянтов и притока свежих антикоагулянтов, а также травма эндотелия турбулентными движениями крови в предстатический период.

Таким образом, при истинном стазе центральным патогенетическим звеном служат ранние и глубокие нарушения реологических свойств крови: деформируемости и клейкости её элементов, гематокрита и вязкости, а затем и сдвиг баланса гемостатических и антигемостатических факторов в сторону превалирования первых.

Стаз расценивается как проявление несостоятельности компенсаторно-приспособительных механизмов в системе микроциркуляции. Тем не менее, даже этот патологический процесс выполняет, при определённых условиях, саногенную роль. Стаз при воспалении препятствует распространению и системному действию медиаторов и агентов, вызвавших повреждение тканей, внося вклад в барьерную роль этого процесса. [233]

КРОВОТЕЧЕНИЕ

Под кровотечением понимают любое излияние крови из сосудов. Кровоизлияние — это результат кровотечения, скопление крови в полостях тела и в тканях. Массу крови, замкнутую в тканях, называют гематомой. В некоторых случаях кровь при кровоизлиянии не образует гематомы, а пропитывает ткани диффузно, что обозначается как суффузия. Точечные микрокрозоизлияния из капилляров образуют петехии, более крупные — экхимозы. Множественные петехии и экхимозы диаметром до 1 см характеризуются как пурпура. По характеру кровоточащего сосуда кровотечения делятся на артериальные, венозные, капиллярные и смешанные, среди которых принято особо отмечать паренхиматозные, происходящие от ранений и разрывов богатых кровью внутренних органов, например селезёнки и печени. Классическая патофизиология рассматривает кровотечение и его результат — кровоизлияние (геморрагию) в качестве одного из расстройств местного кровообращения (В.В.Подвысоцкий, 1905).

По Р.Вирхову, механизмы кровотечений включают нарушение целостности сосуда, которое, в принципе, может осуществляться тремя путями:

1.per rhexin (от греческого ρηζιζ), то есть путём разрыва сосудистой стенки, например при экстракции зуба. Кровотечение от разрыва происходит относительно быстро. Объем его зависит от калибра и типа сосуда. Интактные сосуды имеют многократный запас прочности по отношению к физиологическим уровням давления в них. Разрывам способствуют внешнее насилие и первичные патологические процессы в сосудистой стенке, как врожденные (аневризмы, ангиомы), так и приобретенные (атеросклероз, васкулит).

2.per diapedesin (διαπηδαω — перепрыгиваю), при отсутствии видимых разрывов в стенке сосуда, из-за просачивания эритроцитов через стенку, молекулярная порозность которой повышена, как при венозном застое. В этом случае кровотечение минимально по объему и происходит медленно.

3.per diabrosin (от διαβρωσεω — разъедаю)— путем разъедания, то есть энзиматического [234] переваривания компонентов стенки сосуда, как при геморрагическом панкреатите или при действии литических ферментов гноя.

Номенклатура кровотечений и кровоизлияний весьма разнообразна, она сложилась исторически и представляет собой один из последних бастионов античной филологии в медицине. В справочных целях приводим наиболее употребительные обозначения: гемоторакс — кровотечение в полость плевры, гемоперикардиум — кровотечение в полость сердечной сорочки, гематурия — кровотечение из почек и мочевыводящих путей, гемоптоэ — кровотечение в дыхательные пути, гематемезис — кровавая рвота, гемартроз —кровотечение в полость сустава, гематорахис — кровоизлияние под мозговые оболочки, гематоцеле — кровоизлияние в жировую клетчатку, метроррагия — кровотечение из полости матки, эпистаксис — носовое кровотечение и т.д.

Патологические последствия наружных кровотечений включают возможное возникновение гиповолемии при обильной кровопотере. Гиповолемия при потере 15% ОЦК и более может провоцировать симпатоадреналовую реакцию и централизацию кровотока. В ответ на кровопотерю последовательно включаются ряд форм компенсации. Уже в первые минуты наступает выброс крови из венозных депо (компенсирующий кровопотери до 10% ОЦК), затем тахикардия, а при невозможности нивелировать изменения перфузии тканей этими механизмами следует системная вазоконстрикция. На протяжении первых часов происходит компенсаторная мобилизация лимфы и тканевой жидкости, за счет сдвига старлинговской околоравновесной точки в капиллярах к их артериальному концу, а также ограничение диуреза и всех видов секреции, приводящие к аутогемодилюции, созданию олигоцитемической гиповолемии и снижению гематокрита. За 8 часов путём гемодилюции восстанавливается половина объема циркулирующей плазмы при кровопотере в 1 л, а за 72 ч — 100%.

Дефицит белков плазмы восполняется печенью за 3-4 дня. Эритропоэтин-зависимая стимуляция красного кроветворения приводит к ретикулоцитарному кризу и началу восполнения эритрона на протяжении первых 4-10 дней, но полностью анемия, даже после умеренной кровопотери, может нивелироваться только через 1-2 месяца. Как любое повреждение, кровотечение вызывает стресс и связанную с ним системную метаболическую перестройку, рассматриваемую ниже в соответствующей главе книги.

При больших и быстрых кровопотерях, вследствие длительной централизации кровообращения и ишемии в микрососудах почек, печени, кишечника, кожи, мышц, лёгких и других органов, в их клетках происходит гипоксия и начинаются некробиотические изменения. Это влечёт за собой одновременную недостаточность функций многих органов, образование в гибнущих клетках медиаторов воспаления и их системное действие (см. также с.112, 279-280). Системный эффект медиаторов воспаления, как уже упоминалось в предыдущем разделе, нарушает централизацию кровотока, приводит к падению системного давления, выходу плазмы из сосудов, меняет реологические свойства крови и делает эффективную перфузию тканей невозможной (рис.53). В сосудах возникает стаз. Венозный возврат падает, и работа сердца теряет эффективность. Это кратко описанное здесь тяжелое осложнение кровотечений, заканчивающееся полной дезорганизацией микроциркуляции, представляет острую плюриорганную недостаточность и известно как шок. Кровопотеря >15мл/кг массы тела (или более 25% ОЦК) с высокой степенью вероятности вызывает шок, а одномоментная потеря более чем половины ОЦК смертельна.

Даже менее значительные кровотечения (5-15мл/кг или 15-22% ОЦК), не приводящие к шоку, вызывают анемию и ведут к потере незаменимых ингредиентов эритроцитов: железа и фолатов, а также плазменных белков.

При внутренних кровотечениях к этому спектру неблагоприятных результатов кровопотери добавляется риск местных патологических последствий от сдавления органов и [235] тканей излившейся кровью. Например, гемоперикардиум приводит к развитию тампонады сердца излившейся кровью и к острой сердечной недостаточности. Острая недостаточность функций органа вследствие кровоизлияния в него, по предложению Р.Вирхова, названа апоплексией.

При остром билатеральном кровоизлиянии в надпочечники, которое может сопровождать менингококковый сепсис, дифтерию, родовую травму — развиваются гипотензия, гипогликемия и другие признаки молниеносной надпочечниковой недостаточности. Данное состояние (синдром Уотерхауза-Фредериксена) весьма опасно для жизни.

В результате кровоизлияний возможны также нарушения пигментного обмена — гипербилирубинемия, гемосидероз и, при рецидивирующих кровоизлияниях, даже вторичный гемохроматоз.

Последствия кровотечений столь серьёзны, а травма, как причина кровотечений и как фактор отбора играла столь большую роль в эволюции, что «организмы на своём эволюционно-историческом пути выработали в себе многочисленные приспособительные противотравматические конструкции..., противодействующие травме и ее постоянному последствию — кровотечению» (И.В.Давыдовский, 1969).

Комплекс механизмов, противодействующих кровотечению, составляет систему гемостаза. Главным результатом работы этой системы в повреждённых сосудах является тромбоз.

ТРОМБОЗ

Тромбозом (от греч, τρομβοξ-комок) называется прижизненное местное пристеночное образование в сосудах или сердце плотного конгломерата из форменных элементов крови и стабилизированного фибрина. Сам конгломерат — это тромб. Тромб следует отличать от кровяного сгустка (англ. clot). Сгусток может формироваться и in vivo и in vitro, а тромб — только в сосудах. Сгустки могут формироваться и посмертно, а тромбы — только прижизненно, так как их структурирование требует сохранного кровотока. Сгустки могут появляться в просвете сосудов, в полостях тела и в тканях —· на месте гематом. Так, при диссеминированном внутрисосудистом свёртывании сгустки крови в сосудах лежат свободно или же сцеплены с сосудистой стенкой рыхло и слабо. Истинный тромб, с самого начала своего построения, прочно спаян с сосудистой стенкой, и его нормальная судьба не предусматривает отделения от сосуда ни на каком этапе. Тромб, в общем, более плотное образование, чем сгусток, а главное — расположение фибрина и клеток в нём более структурно упорядочено, чем в сгустке (линии Цаана из слоев фибрина и клеток), хотя венозные тромбы могут очень напоминать сгустки. Отличать прижизненный тромб от посмертного сгустка особенно важно при экспертизе причин смерти. Тромбы или сгустки могут обнаруживаться в лёгочных сосудах не менее, чем в половине всех случаев аутопсии, но лишь иногда тромбоз крупных ветвей легочной артерии бывает причиной гибели пациента. При оседании эритроцитов в сгустке, его верхняя часть, состоящая из желатинизированной желтоватой плазмы, имеет вид «куриного жира», а нижняя — «смородинового желе». Котран и Кумар, цитируя эти традиционные термины, приносят извинения за «кулинарные пристрастия увлечённых патологоанатомов» (1989).

Тромбоз — физиологический процесс, защитный компонент ответа тканей на травму, позволяющий минимизировать последствия кровотечения, укрепить стенки аневризм, участвующий в стягивании и заживлении ран. Ежеминутно в организме образуются и рассасываются микротромбы, предохраняющие нас от постоянных микрокровоизлияний и не вызывающие обтурации некапиллярных сосудов.

Однако, если тромбоз избыточен, недостаточен, либо утратил свой обязательно местный, ограниченный характер — он может становиться источником тяжелой патологии. [236]

Значение тромбоза определяется и тем, что он, как обязательный компонент, входит в динамику других патологических процессов, и, прежде всего, местных расстройств кровообращения, шока, воспаления, иммунопатологических расстройств.

Тромбы делятся на белые, красные и смешанные, большинство их принадлежит к последним. Белый тромб состоит из агглютината тромбоцитов и лейкоцитов и имеет вид клеточной пробки. Количество фибрина в нём минимально и он лишён нитчато-волокнистой структуры, а эритроцитов в белом тромбе совсем нет так как активными адгезивными свойствами они не обладают, а уловлены могут быть только при наличии избытка нитчатого фибрина, не достигнутого в белом тромбе. Красный тромб анатомически имеет головку, представляющую аналог белого тромба, слоистое тело, где наблюдаются чередующиеся тромбоцитарные и фибриновые отложения и красный хвост, богатый фибрином и, вследствие этого, улавливающий красные кровяные элементы. Таким образом, процесс тромбообразования всегда начинается с постепенного формирования, при относительно быстром кровотоке, агглютинационного белого тромба. Красный тромб требует образования избытка полимерного фибрина и формируется уже при более медленном кровотоке, но довольно быстро. Белый тромб, сам по себе, достаточен лишь для остановки капиллярного кровотечения. Остановить кровотечение из артериальных и венозных сосудов может только красный (коагуляционный) тромб.

Белый и красный тромбы — не альтернативы, а стадии или относительно различные варианты протекания единого процесса тромбообразования. Некоторые авторы (Н.Н.Аничков) ставят знак равенства между слоистыми и смешанными тромбами. Другие (И.В.Давыдовский) уточняют, что истинно смешанными следует называть лишь тромбы с несколькими агглютинационными головками, когда тромбообразование на одном и том же месте несколько раз прерывалось и начиналось заново. Нам ближе трактовка А.А.Богомольца и Е.З.Когана, считавших, что красный тромб — результат крайнего преобладания коагуляции над агглютинацией, образуемый при быстром свёртывании и медленном кровотоке, например, при стазе или в лигированном сосуде, когда нет поступления новых тромбоцитов. Остальные случаи приводят к появлению слоистых смешанных тромбов, имеющих «белую» головку. Гиалиновыми тромбами называются капиллярные слепки, образованные из фибрина и остатков тромбоцитов, а иногда — и частично гемолизированных эритроцитов. Они присутствуют при ряде состояний, сопровождаемых внутрисосудистой агрегацией тромбоцитов и фибринообразованием (гемолитико-уремический синдром, тромбогенная тромбоцитопеническая пурпура ДВС-синдром — см. ниже).

Тромбы в артериальных сосудах часто сопутствуют артериитам, атеросклерозу, врожденным и приобретённым аневризмам. Как правило, они расположены головкой к сердцу. В венозных сосудах они встречаются много чаще и особенно характерны для тромбофлебита (в том числе, паранеопластического синдрома Труссо — мигрирующего воспаления и тромбоза вен), флеботромбоза и варикозной болезни.

Одной из причин более высокой частоты тромбоза в венах В.Ю.Шанин (1996) считает отсутствие у вен рецепторов эндорфинов — эндогенных антистрессорных регуляторов, противостоящих тромбогенному, в целом, влиянию стрессорных гормонов на сосуд.

Внешне тромбы, образованные в артериях, при быстром кровотоке и медленной коагуляции, затрудняемой постоянным вымыванием растворимых факторов системы фибрина, формируются при решающем участии клеточных механизмов, имеют серовато-белый цвет и меньшие размеры, а венозные тромбы ближе к классическим красным, больше по размерам, образованы с преобладающим участием фибриновых механизмов и менее плотны по консистенции, представляя слепок сосуда. Они чаще обращены к сердцу хвостом, и, в отличие от артериальных, часто бывают обтурирующими. Впрочем, И.В.Давыдовский [237] подчеркивает относительность макроскопических цветовых критериев и возможность деколорации красных тромбов при гемолизе; В сердце тромбы формируются при эндокардитах, повреждениях внутриполостного эндокарда за счёт трансмуральных процессов в сердечной мышце (инфаркт), а также при нарушении внутрисердечной гемодинамики и гемореологии (мерцательная аритмия, стеноз митрального клапана).

В патологии принято специально выделять тромбы, образующиеся в некоторых особых ситуациях:

1.Марантический тромб — красный тромб, формируемый при гипостазе или иной глубокой венозной гиперемии (застойном стазе), наиболее часто — на фоне дегидратации и сгущения крови.

2.Опухолевый тромб — белый тромб, образованный адгезией тромбоцитов и лейкоцитов к клеткам проросшей в сосуд опухоли.

3.Септический тромб — смешанный тромб при инфекционном флебите (васкулите)

4.Вегетации — тромбы, наслаивающиеся на поражённые эндокардитом клапаны сердца.

5.Шаровидный тромб — смешанный, образующийся в левом предсердии при нарушении внутрисердечной гемодинамики вследствие митрального стеноза. Представляет результат длительного наслоения и полировки тромботических масс, ядром которых служит оторвавшийся пристеночный тромб.

Вначале среди патологов доминировал взгляд, что тромб — результат экссудации на поверхность эндотелия воспалительных масс из стенки сосуда (Дж.Хантер, 1793). Описавший красные Тромбы Р.Вирхов (1853), наоборот, считал тромбоз результатом гемокоагуляции или даже формой коагуляционного некроза в жидкой ткани — крови. Г.Цаан (1875), открыв белый тромб, стал подчёркивать роль агглютинации лейкоцитов в тромбообразовании. Позже Эберт и Шиммельбуш (1888) догадались о решающей роли кровяных пластинок, открытых задолго до этого А.Донне (1842), в формировании белых тромбов. Параллельно, выдающийся отечественный патолог А.А.Шмидт в 1861-1895 гг. создал стройную ферментативо-ступенчатую теорию фибринообразования, экспериментально доказав наличие, по крайней мере, двух стадий — тромбиновой и фибриновой. Позже П.О.Моравиц (1904) обнаружил тромбопластиновую стадию. Основы схемы гемокоагуляции по Шмидту-Моравицу неоспоримы доныне. Таким образом, стало ясно, что тромбообразование многокомпонентно.

Следовательно, понятие «тромбоз» не совпадает с термином «свертывание крови». Свёртывание крови или плазмы (коагуляция)— это ступенчатый процесс ограниченного протеолиза с участием ряда рецепторных и энзиматических факторов, приводящий к образованию фибрина. Образование тромбов возможно даже при практически полной несвёртываемости крови: так, у больного гемофилией А фибрин не образуется, но после укола иголкой в палец или в мочку уха (проба Дьюка) капиллярное кровотечение останавливается благодаря образованию тромбоцитарно-лейкоцитарного тромба столь же быстро, как в норме — за 2-4,5 мин.

Тромбоз — результат работы всей системы гемостаза, а свёртывание — только её часть. Таким образом, тромбоз — результат не только, а иногда — и не столько свёртывания. Тромбоз трактуется как естественный способ остановки кровотечения. Совокупность механизмов, обеспечивающих остановку кровотечения, называется системой гемостаза. Задача гемостаза — остановка кровотечений и восстановление целостности сосудистой стенки.

Принято выделять три основных звена гемостаза (рис.54). Это:

1.Сосудистое звено или гемостатические механизмы сосудистой стенки, призванные осуществить спазм поврежденного сосуда и запустить тромбообразование и свёртывание.

2.Клеточное (тромбоцитарно-лейкоцитарное) звено, главная задача которого — формирование белого тромба (англ. platelet plug). Следует подчеркнуть, что лейкоциты — важные участники образования белых тромбов. Существуют даже данные (Дж.Дж.Стьюарт [238] Рис.54. Три звена гемостаза и их взаимосвязь. [239] и соавторы, 1974), что при венозном тромбозе они адгезируют к сосудистой стенке раньше тромбоцитов. Особенно важна их роль при тромбозах в ходе инфекционных и любых воспалительно-аллергических процессов.

3.Фибриновое звено — то есть, собственно, система свёртывания, занятая продукцией фибрина и необходимая для получения красных и смешанных тромбов.

Все три звена гемостаза запускаются в момент повреждения сосуда одновременно. Главным пусковым механизмом, по крайней мере, для клеточного и фибринового звена, служит контакт крови с повреждённой стенкой сосуда или иными отрицательно заряженными полимерными молекулами и поверхностями. В дальнейшем они уподобляются трём конькобежцам, проходящим свою дистанцию по малой, средней и большой дорожкам, так как дают конечный («финишный») результат неодновременно. Спазм сосуда требует всего нескольких секунд. Тромбоцитарно-лейкоцитарный тромб формируется за 2-5 минут. Образование фибрина, хотя и начинается при активации внешнего фибринобразующего каскада в пределах первых 40 сек. от момента повреждения сосуда, требует для полного завершения in vivo гораздо больше времени, поэтому красный тромб, богатый фибрином, образуется через 4-9 мин.

Звенья содействуют успешной работе друг друга. Но ни одно звено не является стопроцентно необходимым для успешной работы другого. Плазма свёртывается даже в отсутствие тромбоцитов. Белый тромб образуется и у гемофиликов. Всё это выражает относительную независимость трёх компонентов системы гемостаза, которые могут нарушаться по отдельности, создавая необходимость в дифференциальной диагностике вазопатий, тромбоцитопатий и коагулопатий — то есть первичных расстройств сосудистого, тромбоцитарного и фибринового звеньев гемостаза.

«Медаль» гемостаза имеет и оборотную сторону: речь идет о системе антигемостаза. Антигемостаз — комплекс механизмов, обеспечивающих несмачиваемость интактной сосудистой стенки и жидкое состояние крови в нормальных сосудах, а также рассасывание тромбов.

Три звена антигемостаза изоморфны гемостатическим звеньям (рис.55). Это:

1.Тромборезистентность сосудистой стенки

2.Антитромботические факторы и кофакторы тромбоцитов и лейкоцитов

3.Система плазменных факторов фибринолиза. Равновесие гемостаза и антигемостаза, с небольшим преобладанием антигемостатических влияний в интактном сосуде, обеспечивает локальный характер тромбоза и ограничение каскадных процессов гемостаза зоной повреждения. Именно благодаря этому, тромбоз — местный процесс, а судьба тромба предусматривает полный цикл его образования и инволюции без перемещений. Небольшие тромбы могут рассасываться путём фагоцитоза и фибринолиза или же, при крупных размерах, подвергаются прорастанию сосудистых клеток, канализации и организации. Другие варианты судьбы тромбов — отрыв или фрагментация с превращением в тромбоэмболы, гнойное расплавление — аномальны и представляют нарушения процесса тромбоза.

Стойкое преобладание гемостаза над антигемостазом приводит к тромбофилетическому синдрому, то есть обильному и частому формированию тромбов и сгустков. Тромбозы артериальных сосудов вызывают ишемические, а венозных — застойные осложнения. Примерами могут служить инфаркты и инсульты. Очень распространенными проявлениями тромбофилетического синдрома являются тромбофлебит и флеботромбоз вен нижних конечностей, а также тромбоэмболия лёгочной артерии.

Стойкая недостаточность гемостаза, по отношению к антигемостазу, проявляется в геморрагическом синдроме, наклонности к кровотечениям. При вазопатиях и тромбоцитопатиях кровотечения носят капиллярный характер и обусловливают различные синдромы, сопровождаемые таким характерным симптомом, как геморрагическая сыпь. При коагулопатиях, особенно, вызванных дефицитом [240] VIII, IX, XI факторов свёртывания, преобладает гематомный тип кровоточивости и опасность исходит от некапиллярных кровотечений, приводящих к образованию кровоизлияний в ткани и полости организма. Возможны и смешанные варианты кровоточивости (например, при болезни фон Виллебранда и фибринопатических коагулопатиях).

Утрата локальности гемостатических и антигемостатических процессов, основанной на их равновесии, может привести к циклическому волнообразному (фазовому) преобладанию то одного, то другого из этих процессов в регионарных сосудах или даже во всей кровеносной системе. Такая картина системных колебаний наблюдается при тромбогеморрагическом синдроме. При системном тромбо- и сгусткообразовании в венах развивается ДВС-синдром или диссеминированное внутрисосудистое свёртывание-тромбообразование. Если распространённый характер приобретает артериальный тромбоз, то наблюдаются тромботическая тромбоцитопеническая пурпура с симптомами гемолиза и ишемии, преимущественно, в церебральных артерио-капиллярных сосудах; или гемолитико-уремический синдром, когда те же симптомы преобладают в ренальных сосудах.

Патогенез тромбоза Р.Вирхов рассматривал с учётом влияния трёх важнейших тромбогенных факторов (триада Вирхова). Он считал, что образованию тромбов благоприятствуют:

1.Повреждение сосудистой стенки

2.Нарушения (и, в частности, замедление) кровотока

3.Изменения состава крови.

Хотя эта точка зрения была высказана до открытия молекулярных и клеточных механизмов тромбообразования, в основе своей она принимается и современными патологами.

В настоящее время повреждение сосуда понимают широко, включая в круг провокаторов тромбообразования не только прямое механическое разрушение стенки или хотя бы ее внутренней выстилки, но и все формы сигнальной активации эндотелия с экспрессией на нём клейких молекул клеточной адгезии (см. ниже). Так, при сепсисе и многих формах шока, системная циркуляция фактора некроза опухолей может активировать тромбогенез и свёртывание без первичной альтерации сосудов, за счёт [241] снижения тромборезистентности и индукции клейкости эндотелиоцитов и тромбоцитов.

Предполагается, что альтерация сосуда может спровоцировать тромбоз одна, без участия двух других элементов вирховской триады. В то же время, при смещении свойств крови в сторону превалирования гемостатических факторов и длительном стазе, сгустки могут формироваться и без участия первого элемента триады (А.Гайтон, 1989). Однако, в этих условиях работает, в основном, свёртывание, а не все механизмы тромбоза.

Механизмы тромбообразования контролируются генетически. Известна повышенная предрасположенность к тромбозу у европеоидов, по сравнению с монголоидами. Так, в Англии и Израиле частота тромбоэмболических заболеваний среди пациентов одного и того же пола и возраста в несколько раз выше, чем в Японии и Таиланде.

О работе механизмов тромбообразования в настоящее время выяснено очень многое. В данном разделе приводится лишь краткая патофизиологическая характеристика функционирования его звеньев.

СОСУДИСТЫЙ ГЕМОСТАЗ И ЕГО НАРУШЕНИЯ

Васкулярное звено гемостаза начинает работать немедленно вслед за повреждением сосудистой стенки. Главный итог его работы — достижение стойкого спазма поврежденного сосуда, ограничивающего кровопотерю. Спазм может быть настолько силён, что даже травматическая ампутация голени не приводит к смертельному кровотечению из тибиальных артерий! Это тем более удивительно, что, согласно опытам Т.Льюиса, сосуды повреждённой ткани, вообще говоря, имеют отчётливую тенденцию расшириться под воздействием медиаторов типа гистамина и аксон-рефлекторной нервной реакции (см. ниже о «триаде Льюиса»).

Денервируя сосуды и повреждая их, можно показать, что спастическая реакция не устраняется выключением иннервации (И.В.Давыдовский).

Следовательно, спазм поврежденного сосуда не может быть опосредован нейрогенным механизмом и, по крайней мере, это не вегетативный рефлекс.

В настоящее время считается, что механизмы спазма травмированного сосуда складываются из нескольких факторов:

•действие системы эндотелинов и ослабление продукции оксида азота и простациклина (см. выше) является главным способом местного спазма повреждённого сосуда. Даже минимальные количества тромбина, а также норадреналин, заставляют и интактный, и повреждённый эндотелий активировать экспрессию гена препроэндотелина и вырабатывать эндотелин 1, который действует как очень сильный местный вазоконстриктор. Кроме того, повреждённый эндотелий не преобразует сигналы кининов, серотонина, дериватов АТФ, тромбоксанов, ацетилхолина, катехоламинов в нитроксидный сосудорасширяющий сигнал, как он это делает в норме (рис.43), так как его клетками не формируются в достаточном количестве NО и PgI2 (В.Фъюстер и др, 1992).

•выработка из материала поврежденных мембран клеток сосудистой стенки избытка лейкотриенов и тромбоксанов.

•освобождение серотонина и других биогенных аминов вазоконстрикторного действия из тромбоцитов, разрушаемых в момент травмы и активируемых после неё.

•прямое механическое действие повреждающего агента на гладкомышечные клетки.

•освобождение из нервных окончаний и местных апудоцитов под влиянием аксон-рефлексов нейропептидов вазоспастического действия, например, нейропептида Х

Коллапс, возникающий иногда при травме, как это ни парадоксально, тоже вносит вклад в ограничение дебета кровопотери за счёт падения системного артериального давления, поэтому он не может считаться сугубо патологической реакцией, начисто лишенной элементов защиты.

Сосудистый спазм очень важен для всей работы тромбогенного механизма. При склерозе сосудов или атонии гладких мышц [242] кровотечения существенно продлеваются. Степень спазма тем выше, чем значительнее травма самого сосуда, следовательно, он минимален при хирургических разрезах.

Кроме сосудистого спазма, к тромбогенному потенциалу сосудистой стенки относится ее способность вырабатывать и экспонировать при повреждении молекулярные активаторы адгезии и агрегации тромбоцитов, а также стимуляторы фибринообразования. Эта способность присуща, главным образом, подэндотелиальным структурам, но и у эндотелия резко возрастает при действии на стенку сосуда цитокинов, биогенных аминов, кининов и тромбина, что и наблюдается при повреждении сосуда, а в особенности — при его воспалении (артериит, тромбофлебит).

К патохимическим носителям тромбогенного потенциала причисляют следующие факторы сосудистой стенки:

1.Тканевой тромбопластин (III фактор свёртывания), который образуют все клетки сосудистой стенки. Его содержание в сосуде тем выше, чем дальше от крови расположен слой, причём вокруг сосудов тромбопластиновый потенциал ещё больше, чем в васкулярной стенке. Рекордно высоким содержанием тканевого тромбопластина отличаются плацента и беременная матка, мозг и лёгкие. Содержание тромбопластина в сосудах пропорционально давлению в них — лидируют аорта, коронарные и сонные артерии, на последней позиции — капилляры, гипертензия это содержание повышает (С. Остеруд и соавт. 1986).

Тканевой тромбопластин — мембранный фосфолипогликопротеид. Он имеет уникальную структуру белковой части и не похож ни на один фактор свёртывания. Этот белок присутствует на всех клеточных мембранах, кроме нестимулированных форменных элементов крови. Он очень гидрофобен и не освобождается в норме в кровь или попадает туда в незначительных дозах с обрывками плазматических мембран. Медиаторы воспаления, факторы тромбоцитов и цитокины, а также липополисахариды бактерий и тромбин, активируют продукцию тканевого тромбопластина. Тканевой тромбопластин распознаёт и фиксирует конвертин (активированный VII фактор свёртывания и, действуя вместе с ним как фермент, способствует протеолитической активации X фактора при работе внешнего пути гемостаза, запущенного повреждением ткани. Кроме того, он ингибирует гепарин и, возможно, является одним из рецепторов антигемофильного глобулина VIII (рис.56).

Дж. С.Флайер и Л.X.Андерхилл (1992) показали, что in vivo комплекс тканевого тромбопластина и активного фактора VII запускает также активацию IX фактора свёртывания. Фосфолипидная часть тканевого тромбопластина участвует в сборке протромбинконвертирующего комплекса, для чего освобождается из повреждённой сосудистой стенки.

2.Фактор фон Виллебранда (VIII-vWF) — белок высокого молекулярного веса, собранный из множества субъединиц. Он синтезируется по генетической программе, находя-щейся [243] в 12-й хромосоме, эндотелиальными клетками и мегакариоцитами. VIII-vWF служит как носитель для другого, в 100 раз меньшего по молекулярному весу белка, известного как антигемофильный глобулин или фактор VIII-C и вырабатываемого гепатоцитами и макрофагами (в том числе, сосудистой стенки) на основе программы, локализованной в Х-хромосоме (см. рис.57). Белки образуют комплекс, ответственный за взаимодействие тромбоцитов с сосудистой стенкой и за активацию X фактора свёртывания. Принципиально важно, что два белка этого комплекса неидентичны, могут распознаваться разными сыворотками при определении и имеют разные источники. Они выполняют не совпадающие функции. VIII-vWF служит адаптером для прикрепления поверхностных рецепторных гликопротеидов тромбоцитов к коллагену и фибронектину сосудистой стенки и друг к другу, a VIII-C — компонент внутреннего каскада фибринообразования. В связи с этим, их дефицит приводит к развитию двух разных болезней, принадлежащих к числу самых частых наследственных форм геморрагического синдрома — гемофилии A (VIII-C) и болезни фон Виллебранда (VIII-vWF). Так как возможности дифференциального определения этих двух компонентов васкулярного тромбогенного потенциала появились сравнительно недавно, многие руководства по патофизиологии, изданные ранее, смешивают функцию этих двух разных биорегуляторов, рассматривая понятия «фактор VIII» и «фактор фон Виллебранда», как синонимы, что не соответствует современным данным.

VIII-vWF — сульфатированный гликопротеид, накапливающийся в эндотелии в виде так называемых телец Вейбеля-Пелейда. При повреждении сосуда или активации эндотелия он выбрасывается в кровь и может использоваться как свидетель, маркирующий эти процессы. Синтез VIII-vWF стимулируется вазопрессином, в связи с чем гипервазопрессинемия, создающаяся при экстремальных состояниях, повреждениях и стрессе увеличивает тромбогенный потенциал сосудов. Предполагается, что это имеет значение для индукции ДВС-синдрома при шоке. З. З. Петрищев (1994) указывает, что VIII-vWF как агент адгезии и агрегации, особенно активен при больших скоростях сдвига в потоке крови, которые наблюдаются именно в микроциркуляторном русле. [244] Сосудистая стенка содержит также дополнительный фиксатор для тромбоцитов — белок витронектин.

3.Проакцелерин (V фактор свёртывания) — синтезируется не только сосудистой стенкой, но и печенью. В обоих случаях этим занимаются, в основном, макрофаги. Данный фактор, образуя комплекс с активным X фактором и фосфолипидами из состава тромбопластина, ускоряет переход протромбина в тромбин. Тромбин может аутокаталитически усиливать этот процесс. При дефиците этого фактора развивается парагемофилия, протекающая как коагулопатия. Проакцелерин по структуре очень похож на фактор VIII-C и, подобно ему, служит предшественником кофактора в системе коагуляции.

4.Рецепторы активированных плазменных факторов свёртывания — IX и X экспрессируются повреждённой сосудистой стенкой и способствуют сборке факторов коагуляции.

5.Тромбоксан А2 в сосудах формируется, главным образом, гладкими миоцитами. Вместе с простагландином F2α , способствует спазму сосудов и агрегации тромбоцитов. Подробнее рассматривается ниже как медиатор воспаления.

6.Фактор активации тромбоцитов (1 -О-алкил-2-ацетил-sn-глицерил-3-фосфорилхолин). В сосудах и около них выделяется эндотелием, макрофагами и тучными клетками. Еще более значительно его образование клетками крови.

Это мощный активатор адгезии и агрегации тромбоцитов, он способствует экспрессии кровяными пластинками поверхностных прокоагулянтов и проагрегантов, но, по-видимому, сам не обеспечивает реакцию освобождения и последующие стадии активации тромбоцитов (Э.Ф.Люшер, 1987). Его роль, как медиатора воспаления, обсуждается ниже.

7.Ингибитор активации тканевого плазминогена — выделяется макрофагами сосуда и снижает активность фибринолитической системы. Цитокины, например, интерлейкин-1 и фактор некроза опухолей, стимулируют синтез этого белка, способствуя при инфекциях тромбозу.

8.Коллаген и эластин (см. «Патофизиология воспаления») обладают тромбогенным потенциалом, поскольку могут через фибронектин и VIII-vWF фиксировать тромбоциты. Особенно тромбогенны коллагены I и III типов. При наследственных коллагенопатиях (синдром Черногубова-Элерса — Данло, несовершенный остеогенез, эластическая псевдоксантома), наследственных дефектах эластин-ассоциированных белков (синдром Марфана), при приобретённых нарушениях синтеза и метаболизма коллагена и связанных с ним белков (цинга и авитаминоз Р, синдром Иценко-Кушинга, другие формы гиперкортицизма, диабетическая микроангиоангиопатия, латиризм, старческая пурпура), при аутоиммунитете против коллагена и коллаген-ассоциированных белков (синдром Гудпасчера, некоторые формы гломерулонефрита) наблюдается снижение тромбогенного потенциала сосудов и геморрагический синдром по типу вазопатии.

9.Фибронектин вырабатывается всеми клетками сосудистой стенки, но имеет и много внесосудистых источников. Прикрепление и распластывание тромбоцитов на фибронектине способствует формированию тромбогенного псевдоэндотелия на повреждённом участке стенки (В.А.Лейтин, Д.Д.Свиридов, 1983). Он может также служить рецептором для фибринстабилизирующего XIII фактора. Подробнее роль этого комплексно действующего лектиноподобного медиатора воспаления рассматривается ниже.

Недостаток или дефект в действии любого из компонентов тромбогенного потенциала сосудов приводит к геморрагическим вазопатиям. Выше уже отмечались вазопатии, связанные с нарушениями метаболизма коллагена и аутоиммунитетом к нему. Возможны и другие причины вазопатий:

Системный иммунопатологический васкулит микрососудов вызывает понижение антигеморрагической резистентности их стенок за счёт действия протеолитических ферментов, активируемых при воспалении, вызванном:

•Депозитами иммунных комплексов,[245]

•Прямой цитотоксической реакцией против компонентов сосудистой стенки,

•Клеточно-опосредованной цитотоксичностью и гранулематозными процессами. Ферменты разрушают тромбогенные белки сосуда и повышают его порозность. Более подробную характеристику этих иммунопатологических механизмов можно найти в разделе «Аллергия».

Примерами иммунопатологических васкулитов могут служить:

Болезнь Шёнляйн-Геноха (преобладает иммунокомплексный процесс, который вызван IgA, возможно, со свойствами ревматоидных факторов, в результате провокации экзогенными антигенами, среди которых отмечают некоторые штаммы стрептококка и пищевые антигены).
Депозиты иммунных комплексов содержат пропердин и другие факторы комплемента. Поражаются микрососуды кожи, желудочно-кишечного тракта, суставов и, почти у 15% наиболее тяжелых больных — сосуды почечных клубочков, что ведёт к гломерулонефриту. Болезнь характерна для лиц с аллергическими реакциями (см. ниже раздел «Иммунный ответ, аллергия, аутоиммунитет).

Васкулиты при системных аутоиммунных заболеваниях с неорганоспецифическими аутоантителами (особенно, при системной красной волчанке и ревматоидном артрите, реже при склеродермии и синдроме Шёгрена). Геморрагический синдром при этих поражениях может отличаться от классической вазопатии, так как вклад в его развитие вносят не только иммунные комплексы с участием несосудистых антигенов, но и аутоантитела к факторам коагуляции (например к фосфолипидам из состава тромбопластина и к VIII-C фактору — при системной красной волчанке. Поражаются, в основном, венулы.

Васкулит при сывороточной болезни и криоглобулинемии, вызванный классическим иммунокомплексным воспалением. При последней, в частности, имеются ревматоидные IgM против собственных IgG. [246]

Васкулит вызванный ГЗТ или смешанной ГЗТ/ГНТ в стенке сосуда — отмечается при узелковом периартериите, аллергическом ангиите (синдром Чурга-Страусса), комбинированном полиангиите и при всех этих болезнях может проявляться вазопатическими кровоизлияниями. Провокатором аутоиммунной реакции при периартериите считается вирус гепатита В. В стенках сосуда возникают смешанные мононуклеарно-нейтрофильные инфильтраты и очаги фибриноидного некроза, а также аневризмы. Поражаются средние и мелкие артерии. При синдроме Чурга-Страусса картина дополняется присутствием в инфильтратах эозинофилов, гранулёмами и вовлечением венул. Полиангиит представляет смешанный вариант этих поражений. Некоторые васкулиты с участием ГЗТ — гранулематоз Вегенера, височный артериит, болезнь Такаясу — не сопровождаются существенными проявлениями выраженного геморрагического синдрома.

Болезнь Кавасаки — аутоиммунный цитотоксический панваскулит с поражением средних и мелких артериальных сосудов мышц, кожи и, в 70% случаев — коронарного бассейна. Провоцируется инфекционным агентом ,(как полагают, ретровирусами или хламидиями), выражается в цитотоксической ГНТ, при которой аутоантитела к активированному эндотелию (возможно, к его Е-селектину) вызывают лизис эндотелиоцитов. Картина дополняется ГЗТ-проявлениями, похожими на узелковый периартериит. Болезнь описана, исключительно, у детей, часто встречается в Японии и на Гавайских островах. Кровоточивость связана с разрывами аневризм, в том числе, коронарных. Есть гипотеза, что легкие субклинические формы болезни распространены повсеместно, передаются от кошек и в позднем катамнезе значительно ускоряют развитие коронарного атеросклероза (см. также раздел «...Молекулы клеточной адгезии»).

Третья важная причина вазопатий — инфекционый васкулит. Геморрагическим синдромом сопровождаются инфекции эндотелиотропными возбудителями — грипп, корь, риккетсиозы, в частности, возвратный тиф и пятнистая лихорадка Скалистых гор. Прямое поражение сосудистой стенки вызывают некоторые грибы (при гистоплазмозе, аспергиллёзе, мукор-микозе).

Вазопатия может возникнуть и без васкулита или коллагенопатии. В этом случае причиной недостаточности функций сосудистого звена гемостаза может выступать амилоидоз (пораженные сосуды не могут эффективно спазмировать) или врождённая структурная аномалия сосудистой стенки.

Примером является болезнь Рендю-Ослера-Вебера, аутосомно-доминантная наследственная системная геморрагическая телеангиактазия. Поражаются капилляры кожи и слизистых оболочек, возникают множественные аневризмы. Имеются прогрессирующие с возрастом проявления вазопатии. Своеобразными чертами болезни являются гиперсеротонинемия и отчётливое сцепление с нулевой группой крови.

При первичных вазопатиях тесты, отражающие функции тромбоцитов и системы фибрина нормальны (см. табл.9). Наблюдаются петехии и экхимозы при так называемых эндотелиальных пробах — дозированном механическом воздействии на кожные сосуды с последующим подсчётом числа индуцированных микрокровоизлияний (пробы жгута, щипка, молоточка и ф д.). Наиболее стандартизированной по своим параметрам воздействия является эндотелиальная баночная проба В.А..Вальдмана (1935).

Следует отметить, что регенерация сосудов контролируется тромбоцитарными факторами роста (см. ниже в этом разделе и в главе «Патофизиология воспаления», раздел «Патогенез пролиферации и воссоздания структуры ткани»). Поэтому, если имеются существенные хронические тромбоцитопении — функция сосудистого звена гемостаза тоже становится недостаточной, так как репарация сосудов нарушается, их клетки медленно возобновляются и на фоне тромбоцитопатии наблюдаются явления вторичной вазопатии, включая положительные эндотелиальные тесты. [247]

СОСУДИСТЫЙ АНТИГЕМОСТАЗ И ЕГО НАРУШЕНИЯ

На исключительно гладкой поверхности интактного эндотелия присутствует мономолекулярный слой фибрина, заряженный положительно. Эта фибриновая выстилка предохраняет от активации контактную систему плазмы и препятствует сближению тромбоцитов с эндотелием. Данный слой мономерного фибрина появляется вследствие равновесного взаимодействия интактного эндотелия, генерирующего антигемостатические паракринные регуляторы, с тромбоцитами и лейкоцитами, способными производить регуляторы гемостатического действия. Кроме того, фибрин рассматривается как антитромбин L так как он активно выводит из сферы тромбообразования молекулы тромбина.

Рассмотренный выше механизм генерации NO в ответ на различные медиаторы препятствует спазмам сосудов и также должен быть отнесён к антигемостатическим. К тому же, оксид азота ингибирует агрегацию.

Интактный эндотелий вырабатывает антикоагулянтные и антиагрегантные белки — тромбомодулин и протеин S, которые, вместе с печёночным белком С и α2-макроглобулином эндотелиального и макрофагального происхождения, представляют собой функционально взаимосвязанный антитромботический каскад, собираемый и активируемый на поверхности эндотелия. Тромбомодулин — эндотелиальный поверхностный белок с молекулярным весом 88кД, гомолог рецепторов липопротеидов низкой плотности. Он связывает тромбин и плазменный протеинС. ПротеинС — зимоген печёночного происхождения, его синтез требует витаминаК. При тромбообразовании он активируется тромбином. На поверхности эндотелия (и тромбоцитов — см. ниже), в присутствии тромбомодулина и кальция активация протеина С ускоряется в 20 000 раз. Активный протеин С связывается со своим кофактором — протеином S, другим витамин-К зависимым белком, который имеет смешанное происхождение депонируется и синтезируется в эндотелии, откуда освобождается норадреналином, кроме того может возникать в печени и мегакариоцитах). Комплекс белков C-S на поверхности эндотелия или тромба лизирует активные Va и VIIIa факторы и ингибирует коагуляцию (рис.59).

Гепарин и хондроитинсульфаты (гепаран-сульфат и дерматансульфат) вырабатываются околокапиллярными тучными клетками. Они связывают неферментативный белок антитромбин III, также формируемый, в значительной степени, в эндотелии, а комплекс этих факторов проявляет высокую тромбинсвязывающую активность — в 2000 раз более сильную, чем каждый из его компонентов, по отдельности. Это позволяет быстро улавливать и устранять из плазмы тромбин, а также факторы коагуляции XII — IX, отделившиеся от поверхности сосуда или тромба, на которых идёт тромбогенез, поддерживая тем самым локальность процесса тромбообразования. Особенно богаты гепаринпродуцирующими клетками перикапиллярные зоны в печени и лёгких, где велик риск тромбоэмболии. Гепарин активирует на поверхности эндотелия гепариновый кофактор II, также участвующий в торможении активности тромбина и фактора Ха. Гепарин стимулирует синтез эндотелием ингибитора фактор Ха и тканевого тромбопластина — EPI и тканевого активатора плазминогена (tСБ). Характеристика гликозаминогликанов, как медиаторов воспаления, содержится в соответствующем разделе ниже.

Итак, совместное действие эндотелиальных поверхностных комплексов тромбомодулин - протеин С - протеин S - кальций и гепарин-антитромбин III — тромбин позволяет блокировать и устранить факторы коагуляции II, III, V и с VIII по XII.

Сосудистая стенка (макрофаги, эндотелий) вырабатывает тканевой активатор плазминогена (tPA), который способен диффундировать в плазму и активировать плазминоген, если этот профибринолитический предшественник адсорбирован на поверхности фибриновой части тромбов. Тканевой активатор плазминогена вырабатывается более активно в [248] присутствии опухолевых экстрактов, что может объяснить активацию фибринолиза при онкологических заболеваниях. Эндотелий может вырабатывать и урокиназоподобные активаторы плазминогена. Кроме того, эндотелиальный белок тромбоспондин служит рецептором плазминогена и полем активации системы фибринолиза, наряду с фибрином.

Простациклин (PgI2) — основной дезагрегант сосудистой стенки, продукт всех её клеток, особенно, эндотелиоцитов. Простациклин не только сильный антиагрегант, но и антикоагулянт, формируемый из материала плазматической мембраны ex tempore. При повреждении эндотелия его производство снижается. Аспирин при пролонгированном приёме малых доз гораздо сильнее подавляет продукцию тромбоксанов, чем простациклина, что ведет к антитромбогенному действию этого лекарства. Простациклин более устойчив, чем другие простаноиды и оказывает некоторый системный антитромботический эффект. Выработка этого регулятора стимулируется кининами и ангиотензином I. Простациклин намного активнее вырабатывают артерии, чем вены, что сказывается на различиях в их тромборезистентном потенциале.

В патологии нередко наблюдаются проявления тромбофилетического синдрома и гиперкоагуляции из-за недостаточно эффективной работы связанных с сосудистой стенкой антигемостатических механизмов. Примеров геморрагических состояний из- за избыточной функции описанных механизмов гораздо меньше. Одним из них может служить усиление продукции простациклина при уремии, способствующее геморрагическому синдрому при хронической почечной недостаточности.

По-видимому, избыточная тромбогенная активность обладала на определённых этапах эволюции предков человека определённой адаптивной ценностью, поскольку наследственные тромбофилетические состояния очень распространены и обусловлены аутосомно-доминантными мутациями. В несколько облегчённом виде, они проявляются даже у гетерозигот. Проявления различных тромбофилетических [249] состояний формируют клиническую картину тромбоэмболической болезни.

Одно из самых частых тромбофилетических состояний у человека заключается во флеботромбозе глубоких вен нижних конечностей. Установлено, что не менее 50% носителей этого заболевания имеют так называемую точковую лейденскую мутацию гена V фактора коагуляции — замену гуанина на аденин, а следовательно, глицина на аргинин в 506 положении. Это делает акцелерин таких индивидов нечувствительным к инактивации комплексом «тромбомодулин-белок С». В результате сильно снижается способность сосудистой стенки ограничивать фибринообразование. Это особенно проявляется в венах нижних конечностей, где мала выработка простациклина и действует фактор замедления кровотока. Большие тромбы, образуемые в венах ног и тазового сплетения при флеботромбозе, могут быть у половины пораженных абсолютно бессимптомны, лишь иногда проявляясь в виде положительного симптома Гомана — боли в ногах при дорзальной флексии стоп. Коварство этого заболевания в том, что такие рыхлые краевые тромбы, схожие со сгустками, исключительно часто становятся источником тромбоэмболов, ответственных за эмболию лёгочной артерии и другие осложнения. Полагают, что лейденский ген присутствует почти у 5% популяции, превращая флеботромбоз в серьёзнейшую проблему здравоохранения (Ф.Р.Росендаал и др., 1995).

Тромбофлебит — это тромбоз поверхностью вен нижних конечностей, вторичный по отношению к их инфекционному воспалению. Он развивается, как осложнение при распространении инфекционного агента из воспалительных очагов на месте микротравм нижних конечностей. Цитокины и другие медиаторы воспаления способствуют снижению тромборезистентности сосудов. Как правило, тромбы при тромбофлебите не дают тромбоэмболов, а болезнь легко распознаётся.

Имеются аутосомно-доминантные наследственные дефициты протеина S и антитромбин III. При обеих аномалиях, встречающихся каждая с частотой примерно 1/10000, отмечается тромбофилетический синдром вследствие неограниченной активации фактора X, а при дефиците антитромбина гиперкоагуляция носит многозвенный характер, так как не блокируется тромбин и снижена эффективность гепарина.

При всех вышеописанных наследственных расстройствах риск тромбоза повышен во много раз (от 6 до 30), а главным универсальным клиническим проявлением служат тромбозы вен нижних конечностей и, реже, тазовых органов.

Антитромботическая резистентность сосудов снижена и при многих приобретённых заболеваниях, например при атеросклерозе и сахарном диабете. При этих процессах патологические липопротеиды, особенно минорный Lp(a) у больных ранним атеросклерозом, связываются с антикоагулянтными факторами сосудистой стенки и/или их рецепторами и нарушают их функцию, а также активируют тромбоциты. Так, Lp(a), обнаруживаемый у 60% больных, пострадавших от тромбоза коронарных артерий в молодом возрасте, является структурным аналогом и конкурентным ингибитором плазминогена и блокирует его присоединение к эндотелию и тромбу. И атеросклероз, и сахарный диабет, к тому же, снижают продукцию простациклина.

При приёме пероральных эстрогенсодержащих противозачаточных средств наблюдается угнетение выработки антитромбина III и тромбофилетический синдром. При нефротическом синдроме антитромбин III теряется с мочой, что также создает снижение тромборезистентности сосудов. Мигрирующий тромбофлебит поверхностных вен наблюдается при синдроме Труссо. Этот французский психиатр страдал раком поджелудочной железы и описал это паранеопластическое явление на собственном трагическом опыте.

Опухолевые клетки вырабатывают тромбогенный муцин, влияют на продукцию сосудами ингибитора и активатора фибринолиза, а также заставляют иммунную систему наводнять организм цитокинами, снижающими [250] тромборезистентность эндотелия, активирующими продукцию им молекул клеточной адгезии. Следствием этого и является данный, не специфический по отношению к какой-либо злокачественной опухоли, мигрирующий тромбофлебит, который может сопровождать любые распространенные и поздние стадии рака. При некоторых состояниях, например, гигантской кавернозной гемангиоме (синдром Казабаха-Мерритта) тромбоз возникает из за утраты такого компонента тромборезистентности сосудов, как гладкость эндотелия.

КЛЕТОЧНОЕ ЗВЕНО ГЕМОСТАЗА И АНТИГЕМОСТАЗА

Тромбоциты представляют главный компонент клеточного гемостаза. Но его механизмы не сосредоточены в одних лишь кровяных пластинках. Э.Ф.Люшер подчёркивает важную роль лейкоцитов в тромбообразовании и тромболизисе (1987). Определённые гемостатические функции присущи и красным кровяным тельцам.

Основная задача клеточного звена гемостаза — формирование агглютинационной части тромба, которая осуществляет первичную остановку кровотечения и, будучи отрицательно заряжена, служит адсорбционной поверхностью для активации и сборки элементов системы фибринообразования. Кроме того, клеточные участники тромбогенеза выделяют факторы, непосредственно способствующие сосудистому спазму и ускоряющие коагуляцию.

Тромбоциты — это небольшие по размеру (2-4 мкм в диаметре) безъядерные постклеточные структуры, образующиеся из мегакариоцитов костного мозга (Дж.Райт, 1906). Доказано, что в крови они живут, в среднем, 3-4 дня, а максимально — не более 8-10 суток, причём более молодые формы имеют значительно более крупные размеры, а проходя через капилляры малого круга кровообращения, могут дробиться на более мелкие пластинки. По этой причине количество тромбоцитов (в норме 150-400 тыс. в мкл) всегда несколько больше в лёгочных венах, чем в лёгочных артериях (В.X.Хауэлл, 1938). Старые тромбоциты экспонируют антиген стареющих клеток (см. выше) и подвергаются устранению с участием аутоантител и селезёночных макрофагов. Увеличение среднего размера тромбоцитов в периферической крови свидетельствует о быстром обновлении и омоложении их популяции. Оно, например, сопровождает болезнь Верльгофа, когда активный мегакариоцитопоэз в костном мозге стремится компенсировать постоянную потерю тромбоцитов из-за патологического аутоиммунного ответа на поверхностный гликопротеид кровяных пластинок gpIIIa и ускоренного устранения тромбоцитов селезёнкой. Содержание тромбоцитов в селезёночной крови существенно выше среднего, поэтому она может рассматриваться как их депо. Мобилизация депонированной крови при кровотечении способна у здорового человека повысить содержание тромбоцитов в крови на короткое время в 2-3 раза. Тромбоцитоз наблюдается также при стимуляции миелопоэза. Специфическими стимуляторами мегакариопоэза служат печёночный полипептид тромбопоэтин, активация которого зависит от наличия в крови побочных продуктов свёртывания, а также воспалительный цитокин, вырабатываемый макрофагами, эндотелием и фибробластами — интерлейкин-6. Менее избирательно тромбоцитопоэз стимулируется интерлейкинами-1,3 и гранулоцитарно-моноцитарным колониестимулирующим фактором. Все эти агенты — участники преиммунного ответа острой фазы (см. ниже специальную главу), они действуют при воспалении, кровотечениях, опухолях и травмах, вызывая реактивный тромбоцитоз. Формы острого миелобластного лейкоза Мб и М7 протекают с тромбоцитозом. Тромбоцитоз характерен и для железодефицитных анемий, когда мегакариопоэз ускоряется попутно, вместе с попыткой стимуляции эритропоэза.

По своей микроанатомии и функции, тромбоцит представляет собой, по выражению A.А.Кубатиева (1994), «пулю, нацеленную на деэндотелизироваиный участок сосуда». [251]

Тромбоцит окружён мембраной, имеющей мощный слой поверхностных гликопротеидов, необходимых для его гемостатических функций. Эта мембрана отличается также высокой активностью ферментов арахидонового каскада, вырабатывающих тромбоксаны (см. выше, раздел «Повреждение плазматической мембраны»). Уникальной является коллекция поверхностных рецепторов биологически активных веществ, которой располагает тромбоцит. А. и И.Сент-Иваньи образно сравнили эти форменные элементы с циркулирующими нервными окончаниями (1985), имея в виду, что на их поверхности имеются рецепторы к большинству нейротрансмиттеров, вазопрессину и другим пептидным гормонам и лаже бензодиазепину, а в их цитоплазме — запасы ряда медиаторов и активная моноаминооксидаза. Количество рецепторов на тромбоцитарной поверхности, в частности, при маниакально-депрессивном психозе и шизофрении, претерпевает изменения, абсолютно аналогичные колебаниям их количества на мембранах нейронов ЦНС. А.Вирц-Джастис использовал кровяные пластинки, как материал для соответствующих тестов, прогнозирующих фазовые изменения психики у больных. Панель иммунных рецепторов (антигены 1 класса ГКГС, рецепторы иммуноглобулинов G — FcγRII и низкоаффинные рецепторы для IgE—FcεRII, он же CD23) делает эти «маленькие но удаленькие» форменные элементы участниками иммунных реакций, в том числе, аллергических. Тромбоцит умеет даже фагоцитировать (см. ниже раздел «Фагоцитоз»).

Под мембраной располагается цитоплазма, содержащая в наружном слое, гиаломере развитые элементы цитоскелета (среди них отметим сократительные белки, инструмент ретракции тромбов и сгустков крови и тубулярную систему — аналог саркоплазматического ретикулюма скелетных мышц), а во внутренней зоне — грануломере — обнаруживаются митохондрии, а также 4 типа содержащих медиаторы гранул, среди которых наиболее важны плотные тельца и α-гранулы.

Первые содержат АТФ, АДФ, ионизированный кальций (IV фактор свёртывания), а также биогенные амины (серотонин, адреналин, гистамин, дофамин, норадреналин).

Вторые богаты фибриногеном (тромбоцитарный фактор 5), фибронектином, а также имеют запасы факторов роста для клеток сосудистой стенки, фактора фон Виллебранда, тромбоспондина, фибринстабилизирующего фактора (XIII фактор свёртывания), тромбоцитарного фактора 4 (антагонист гепарина, хемоаттрактант нейтрофилов и ингибитор коллагеназ), специфического для -кровяных пластинок белка в-тромбоглобулина, ингибитора плазмина (тромбоцитарный фактор 6) и ряда других тромбоцитарных факторов.

Из разных источников, в том числе, лизосом исходят: тромбоцитарная гепариназа, катионные белки, эндогликозидазы и другие существенные для тромбогенеза агенты.

Тромбоцитарные факторы в 60-х годах попытались упорядоченно обозначить арабскими цифрами, по аналогии с базельской системой обозначения римскими цифрами плазменных факторов свёртывания. Классическая монография А.А.Маркосяна (1966) насчитывала их 9. Однако эта попытка исходила из ложной идеи, что в кровяных пластинках имеются только прокоагулянты. Так как тромбоциты являются важным источником и антикоагулянтов: протеина S, антитромбина III и содержат многие свёртывающие факторы, которые в плазме фигурируют под иными номерами, то от такого дидактического подхода отказались. В наследство остались арабские номера важнейших и наиболее специфичных тромбоцитарных медиаторов (3, 4, 6).

Первым этапом формирования белого тромба является адгезия.

В обычных условиях тромбоциты циркулируют, отделённые от эндотелия плазматическим кровотоком, в неактивной форме. При повреждении сосуда и нарушении микроциркуляции ни структура потока крови, ни силы электростатического отталкивания более не препятствуют сближению «пули и мишени». Тромбоциты прикрепляются к коллагену [252] сосудистой стенки через рецептор коллагена, белок семейства интегринов (см, ниже раздел «Молекулы клеточной адгезии») — гликопротеин GpIa-IIa. Дополнительной точкой опоры при стыковке служит со стороны сосуда vWF, связанный с местным коллагеном и фибронектином (см. выше), а со стороны тромбоцита — гликопротеин GpIbIx (CD42). Это взаимодействие активирует тромбоцит. Дополнительная фиксация осуществляется путем образования мостика из тромбоцитарного рецептора CD51 и васкулярного белка витронектина (см. рис.60). Мембранные фосфолипазы и циклооксигеназа формируют тромбоксан А2, усиливающий спазм сосудов, адгезию и активацию тромбоцитов через снижение уровня тромбоцитарного цАМФ, а затем возникает фактор активации тромбоцитов (см. с. 244), промотор дальнейших тромбоцитарных функций. Фосфатидилинозитоловые посредники и протеинкиназа С обеспечивают сокращение цитоскелета тромбоцитов, форма пластинок меняется, они распластываются и образуют тромбогенный «псевдоэндотелий» на месте дефекта.

Параллельно важные события идут в цитоплазме. Цитоскелет подтягивает гранулы к наружной мембране, исчезает деление на гиаломер и грануломер, нарастает концентрация цитоплазматического кальция и консистенция цитоплазмы делается из золеобразной всё более гелеподобной. Этот процесс — «вязкий метаморфоз» — подготовительный этап к освобождению содержимого гранул и, одновременно, средство повысить механическую прочность образующегося белого тромба, превращая его в более стабильный. Активация приводит к появлению на поверхности тромбоцитов большого количества рецепторов GpIIbIIIa. Данный гликопротеин называется цитоадгезин.

Реакция освобождения тромбоцитов приводит к выбросу содержимого, сначала плотных телец, а затем и б-гранул, на поверхность формирующегося белого тромба. Медиаторы оказывают свой спазмогенный, антифибринолитический и тромбогенный эффект. АДФ действует на собственный пуринэргический рецептор тромбоцитов а, через него, меняет конформацию цитоадгезина, так что тот начинает [253] активно связывать фибриноген, соединяясь с другими кровяными пластинками посредством фибриногенового мостика.

Это следующий этап формирования белого тромба — процесс агрегации.

Цитоадгезиновый рецептор также связывает vWF, фибронектин и витронектин, упрочивая адгезию. Активация тромбоцитов развивается и они экспрессируют на поверхности рецепторы V и VIII-C факторов свёртывания, что даёт им возможность служить каталитической поверхностью для сборки начальных комплексов внутреннего каскада коагуляции. На мембране тромбоцитов появляется Р-селектин, фиксатор лейкоцитов. Белые кровяные клетки, особенно, моноциты и нейтрофилы, привлечённые АДФ и 4 тромбоцитарным фактором, включаются в процесс агрегации и входят в состав белого тромба, пользуясь Р-селектиновым рецептором.

Моноциты активируются и экспрессируют тканевой тромбопластин. Нейтрофилы, а также их предшественники, промиелоциты — даже более важные источники мембранного активатора внутреннего каскада свёртывания, чем тромбоциты. Участие адгезирующих к эндотелию лимфоцитов в этих процессах сводится к выработке цитокинов, активирующих тромбоцит, моноцит и эндотелий. Лейкоциты в составе белого тромба выделяют протеазы, способствующие усилению сродства цитоадгезиновых рецепторов и дополнительной активации (в ряде случаев — инактивации) факторов свёртывания, а также синтезируют большие количества фактора активации тромбоцитов (здесь ведущая роль принадлежит базофилам).

Классическая модель тромбообразования постулировала освобождение тромбоцитами специального кровяного аналога тканевого тромбопластина. Теперь эти взгляды пересмотрены, так как стало ясно, что тромбоциты не синтезируют, не накапливают и не адсорбируют белковой части тканевого тромбопластина. Образно говоря, система гемостаза не сосредоточивает всю ответственность на одном участнике процесса, так как у тромбоцита более чем длинный список обязанностей и без этого. Кровяные пластинки имеют лишь мембранный фосфолипидный комплекс, способный осуществлять в отношении факторов внутреннего каскада коагуляции функцию сборки — тромбоцитарный фактор 3, ускоряющий образование тромбина, но не абсолютно необходимый для этого процесса.

Поверхностные фосфолипиды тромбоцитов, лейкоцитов и даже эритроцитов (эритроцитин А.Квика, 1960) равно осуществляют связывание растворимых факторов свёртывания и способствуют привязке процесса фибринообразования к поверхности тромба. При активации клеток их поверхность обедняется сфингомиелином и обогащается фосфатидилхолином. Этот процесс и является молекулярным эквивалентом гипотетического «выделения кровяного тромбопластина». Таким образом, важный результат агрегации — создание фосфолипидно-гликопротеидного ложа для быстрейшего фибринообразования.

Когда тромб сформирован, функции тромбоцитов не исчерпаны.

В течение первых 20-60 мин. объём тромба или сгустка сильно уменьшается и он отжимает сыворотку, лишённую тромбоцитов и большинства факторов коагуляции и неспособную к фибринообразованию, а сам становится более прочным и, так сказать, менее обтурирующим. Этот важный биомеханический процесс называется ретракцией и не идёт без тромбоцитов. Более того, его скорость, измеренная в специальном полуколичественном тромбоэластографическом тесте, пропорциональна количеству тромбоцитов в крови. Нарушения ретракции однозначно свидетельствуют о дефиците тромбоцитов.

При ретракции тромбоцит проявляет замечательную аналогию со скелетными мышцами и становится похож на «отдельно живущий саркомер». Аналогия заключается в наличии у тромбоцита актин-миозиновой, АТФ-зависимой сократительной функции.

Тромбоциты в тромбе прикрепляются к соседним нитям фибрина-полимера. Они выделяют XIII фактор свёртывания, образующий с [254] фибрином комплекс через молекулы своего рецептора — фибронектина. Поперечные сшивки междуфибриновыми нитями, фактически, создают микроаналог системы мышца-сухожилие. Под влиянием тромбина происходит освобождение тубулярной системой кровяных пластинок — аналогом саркоплазматического ретикулюма — ионизированного кальция, снимающего блок объединения актина и миозина. Актомиозиновый комплекс тромбоцита (ранее именовавшийся, как некий уникальный фермент «ретрактозим» или «тромбостенин») сокращается и расщепляет АТФ, тромбоциты стягивают фибриновые нити и добиваются ретракции.

Кроме участия в стабилизации и ретракции тромбов, тромбоциты обеспечивают регенерацию сосудов и процессы организации или канализации тромбов. Это осуществляется тромбоцитарными факторами роста, продуктами минимальной физиологической экспрессии мегакариоцитарных онкогенов. Факторы роста тромбоцитов — для фибробластов, гладкомышечных клеток и для эндотелия описаны в конце главы «Патофизиология воспаления», как медиаторы пролиферативно-репарационных процессов.

Отметим, что при их избыточной продукции в костном мозге аномальными мутантными клонами мегакариоцитов возникает идиопатический миелофиброз — соединительнотканное перерождение костного мозга. В патогенезе этого предлейкемического заболевания важную роль играет и избыток тромбоцитарного фактора 4 то есть ингибитора коллагеназ.

Факторы роста тромбоцитов участвуют в пенистой трансформации клеток сосудистой стенки при атерогенезе, так как их выброс стимулируется атерогенными липопротеидами.

Обзор функций клеточного звена был бы односторонним без краткой характеристики их участия в антигемостатических механизмах.

Тромбоциты выделяют ряд антигемостатических факторов:

•антитромбин III

•протеин S

•протеин С

Действие этих факторов рассматривалось в предыдущем разделе. Антикоагулянтным действием обладают также:

•Сфингомиелин тромбоцитарных мембран (А.А.Маркосян, 1966).

Кофакторы урокиназы и стрептокиназы. способствующие переходу плазминогена в плазмин, а также активатор плазминогена (У.Рейд, 1964).

Лейкоциты, в частности, макрофаги — важные источники плазминогена (Э.Ф.Люшер, 1987). Лизосомальные ферменты тромбоцитов и лейкоцитов участвуют в активации фибринолиза. По данным П.Мишера и Р.Херманна (1965) лейкоциты обладают и своим, отличающим» от плазмина фибринолитическим агентом. Фагоцитоз элементов тромба лейкоцитами, опосредованный в качестве опсонинов фибронектином и аутоантителами к клеткам тромба, служит основным механизмом рассасывания тромбов. Моноциты участвуют в продукции фактора ангиогенеза, ответственного вместе с тромбоцитарными факторами роста за восстановление поврежденных сосудов и канализацию тромба. Взаимодействуя с тромбом, лейкоциты развязывают вокруг него процесс воспаления (см. ниже). Наконец, нельзя не отметить, что большинство плазменных факторов свёртывания, о которых речь пойдёт ниже, имеют частично макрофагальное происхождение. Н.И.Цыбиков (1986) придает большое значение естественным аутоантителам против активных форм ферментов системы фибрина, с помощью которых и лимфоциты могут принимать участие в процессах гемостаза.

При недостаточности клеточных механизмов гемостаза развивается геморрагический синдром, который характеризуется нарушением функций (тромбоцитопатия) и/или понижением количества тромбоцитов (тромбоцитопения). При этом, как правило, отмечается кровоточивость капиллярного типа (см. выше), кровоизлияние формируется немедленно после повреждения микрососудов, нарушается образование белого тромба и ретракция кровяного сгустка. Эндотелиальные пробы положительны, а тесты, отражающие [255] работу системы фибрина, не изменены. Основные проявления (см. таблицу9) включают петехиально-экхимозную сыпь на коже и слизистых, при более серьёзной недостаточности клеточного звена гемостаза могут быть кровотечения из слизистых (эпистаксис, мелена, гемоптоэ, метроррагия). Гематомы не характерны. Из-за того, что жизненный цикл тромбоцитов короток, как правило, адекватное лечение при этой форме геморрагического синдрома дает весьма быстрый эффект.

Тромбоцитопения может возникать по нескольким причинам. Увеличение селезёнки и активности её макрофагов, известное как гиперспленизм, ведет к накоплению кровяных пластинок в селезёночных сосудах и тромбоцитопении в периферической крови (см. с.224). Улавливаются тромбоциты и поверхностью злокачественных опухолей, например опухоли Вильмса. Другими возможными причинами тромбоцитопении являются угнетение мегакариопоэза (апластические и мегалобластические состояния, инфильтрация костного мозга лейкозными бластами и опухолевыми клетками, миелофиброз, изолированное угнетение мегакариопоэза, например, у алкоголике или при приёме фенотиазидных диуретиков), а также ускоренная гибель тромбоцитов (потребление при распространенном и системном тромбогенезе или септических процессах, аутоиммунный цитолиз и аутофагоцитоз).

Если содержание кровяных пластинок снижено не сильно (не ниже 90-100 тыс. в мкл) — тромбоцитемия может протекать бессимптомно и проявляться только удлинением времени кровотечения при пробе Дьюка. При количестве тромбоцитов от 100 до 50 тыс. на мкл. имеется постоянная пурпура и возможны нетяжёлые кровотечения из слизистых, например, повторяющиеся носовые. О.Франк считал критическим числом тромбоцитов 35 тыс. на мкл (число Франка). Критический уровень тромбоцитов определяется сопутствующими заболеваниями а другими условиями индивидуально. Во всяком случае, при тяжелых тромбоцитопениях, ниже 20 тыс. в мкл имеются опасные проявления кровоточивости: спонтанные геморрагии из слизистых, постоянная кровоточивость дёсен, гематурия и могут даже развиваться внутричерепные кровоизлияния. Если число тромбоцитов менее 5 тыс. в мкл, то тяжелая картина тромбоцитопении дополняется и некоторым понижением скорости фибринообразования.

Наиболее частая причина тромбоцитопений это аутоиммунные процессы, поражающие кровяные пластинки. Выше уже упоминалось о болезни Верльгофа — хронической иммунопатологической тромбоцитопенической пурпуре (ХИТП). Этиология аутоиммунного процесса при данном заболевании не установлена.

Критериями болезни являются аутоантитела к тромбоцитарному гликопротеину gpIIIa, поражающие тромбоциты и мегакариоциты, мегакариоцитоз в костном мозге, увеличение размеров кровяных пластинок и явления гиперспленизма. Симптоматическая ХИТП может сопровождать аутоиммунные заболевания с неорганоспецифическими аутоантителами (системная красная волчанка).

Острая аутоиммунная тромбоцитопения может быть спровоцирована иммунокомплексным процессом с участием нетромбоцитарных антигенов, когда иммунные комплексы осаждаются на тромбоцитарных рецепторах антител и ускоряют аутофагоцитоз кровяных пластинок. В некоторых случаях, взаимодействие тромбоцита и гаптена, либо экзогенного антигена ведёт к появлению неоантигенов, провоцирующих иммунный тромбоцитолиз. Эти механизмы обуславливают острую тромбоцитопеническую пурпуру при вирусных инфекциях (краснуха, мононуклеоз, гепатит, цитомегаловирусная инфекция), при приёме ряда лекарств (хинин, хинидин, сульфаниламиды, аллопуринол, парацетамол, метилДОФА, рифампицин, дигоксин, бензодиазепины, гепарин и др.). В этом случае тромбоцит — невинная жертва своего «любопытства», выражающегося в уникально широком наборе поверхностных рецепторов.

Особенно большое значение имеет синдром гепаринзависимой тромботической тромбоцитопенической пурпуры. Он давно [256] известен врачам и прежде расценивался, как парадоксальная реакция на гепарин. Гепарин взаимодействует с тромбоцитарным фактором 4. У лиц с наклонностью к аутоиммунным процессам комплекс гепарина и фактора 4 на поверхности кровяных пластинок становится, как неоантиген, объектом иммунной атаки со стороны IgG, которые могут агрегировать тромбоциты, так как их Fab — фрагменты фиксируют пластинки с поверхностным неоантигеном, а Fc-фрагмент соединяется с тромбоцитарным иммуноглобулиновым рецептором другого тромбоцита. Образуются артериальные конгломераты тромбоцитов, вызывающие микротромбоэмболию. Из-за потребления кровяных пластинок их содержание в крови снижается. Вследствие активации тромбоцитов иммунными комплексами замыкается порочный круг и процесс делается всё более распространённым.

Сходная картина распространенного артериального тромбообразования и тромбоцитопения потребления наблюдается при идиопатической тромботической тромбоцитопенической пурпуре, для которой провоцирующий агент неизвестен. Больные имеют аномальный комплекс vWF-VIII-C и цитотоксические аутоантитела к эндотелиоцитам, вызывающие распространенную агглютинацию тромбоцитов и их фиксацию к артериальным и капиллярным микрососудам мозга и почек. Это вызывает внутрисосудистый гемолиз, появление гиалиновых сгустков и тромбов, содержащих кровяные пластинки и фибрин, неврологические и почечные нарушения, вторичную активацию фибринолиза. Форма с преобладанием поражения сосудов почечных клубочков описывается как гемолитико-уремический синдром. Эти нарушения имеют могут интерпретироваться, как региональные формы ДВС-синдрома.

Наконец, иммунопатологическая тромбоцитопения может возникать при изоиммунных конфликтах. У матерей, не имеющих тромбоцитарного антигена PLA1, плод, располагающий этим антигеном отцовского происхождения, подвергается риску тромбоцитолитической болезни новорожденных, аналогичной широко известному синдрому изоиммунной гемолитической анемии, вызванной резус-конфликтом матери и плода. Такая же ситуация может иметь место при переливании крови, несовместимой по тромбоцитарным антигенам и у новорожденных от матерей с болезнью Верльгофа.

Если присутствуют проявления кровоточивости по капиллярному типу, а количество тромбоцитов нормально, то речь может идти о функциональной неполноценности кровяных пластинок — тромбоцитопатии.

Тромбоцитопатии могут быть наследственными и приобретёнными.

Функции тромбоцитов нарушаются под действием лекарств (салицилаты, дериваты фенилбутазона), при уремии, при гемобластозах, при болезнях печени, у алкоголиков.

Нестероидные противовоспалительные агенты нарушают синтез простагландинов и тромбоксана А2, что вызывает пострецепторный блок многих внутритромбоцитарных механизмов активации и тормозит адгезию, агрегацию и реакцию освобождения, а также вязкий метаморфоз. Это единственная ситуация, когда in vitro тромбоциты не склеиваются под воздействием арахидоновой кислоты. Уремические токсины, в частности, аргининянтарная кислота и феноловые производные, нарушают экспонирование тромбоцитарного 3 фактора и ухудшают сродство vWF к тромбоцитарным рецепторам. Тормозятся и адгезия, и агрегация. При гемобластозах могут наблюдаться блокирующие аутоантитела к тромбоцитарным рецепторам, например, к рецепторам фактора vWF при лимфопролиферативных заболеваниях. Другой причиной тромбоцитопатий при лейкозах являются аномалии созревания гранул в мегакариоцитах. При алкоголизме сильно возрастает вязкость клеточных мембран, что замедляет распластывание тромбоцитов и реакцию освобождения. Вероятно, какие-то токсические продукты действуют и при печёночной недостаточности. Показано, что при хроническом гепатите тромбоциты дегранулируются в печени. При холестазе детергентное [257] действие желчных кислот неблагоприятно сказывается на функциях тромбоцитарной мембраны.

Если приобретённые тромбоцитопатии комплексны, то при наследственных чаще наблюдаются изолированные функциональные дефекты. Как уже говорилось выше, нарушения информационных процессов в клетке часто оказываются причиной ее неспособности полно и правильно осуществить запрограммированный ответ. Иллюстрацией этого тезиса и могут послужить тромбоцитопатии, при которых отдельные тромбоцитарные функции могут выпадать мозаично, из-за невозможности осуществить распознавание того или иного сигнала. В такой ситуации большое значение приобретает дифференциальная диагностика с помощью тестирования отдельных тромбоцитарных функций in vitro (таблица8).

Наследственные дефекты тромбоцитов делятся на патологию адгезии, агрегации и реакции освобождения.

Наиболее важная и распространённая в практике наследственная адгезионная тромбоцитопатия наблюдается при болезни фон Виллебранда, частота которой доходит до 1/800. Данная аномалия имеет 3 формы, при наиболее частой из которых, аутосомно-доминантной, патология заключается, как уже говорилось выше, в недостаточной экспрессии vWF, что не позволяет тромбоцитам эффективно приклеиваться к эндотелию. Так как vWF является носителем фактора VIII-C и защищает его от протеолиза, у больных часто имеется не только снижение концентрации vWF, но и некоторая нехватка VIII-C, поэтому их расстройство гемостаза приобретает черты комплексного и сочетает дефект адгезии тромбоцитов и пониженное частичное тромбопластиновое время, что относится уже к коагулопатии. Другой, редкий вариант болезни вызван нарушением полимеризации мономерных молекул vWF. Уровень vWF и VIII-C нормален, но скорость связывания тромбоцитов с vWF снижена. Адгезия уменьшена, но нарушения коагуляции нет. Еще реже встречается третий, наиболее тяжёлый вариант — двойная гетерозиготность по паре разных рецессивных мутаций vWF или же гомозиготный рецессивный вариант болезни. Пациенты этой группы не имеют vWF и, вдобавок, страдают выраженным [258] гемофилиоподобным нарушением коагуляции, так как VIII-C фактор у них является очень короткоживущим.

Дефект гликопротеина gp Ib-Ix проявляется аутосомно-рецессивным синдромом Бернара-Сулье. Нарушается адгезия, срок жизни тромбоцитов укорачивается, а их средний размер сильно возрастает. Следовательно, тромбоцитопатия сочетается с тромбоцитопенией. Сочетание количественной нехватки и качественного дефекта тромбоцитарной реакции освобождения характерно и для синдрома Вискотта-Олдрича, при котором нарушения образования белого тромба сочетаются с иммунодефицитом (см. ниже «Иммунодефицитные состояния»)

Дефект гликопротеина gp IIb-IIIa ведет к тромбастении Гланцманна. Тромбоциты больных нормальны на вид, способны адгезировать, освобождать медиаторы и распластываться на коллагене, но теряют возможность связывания фибриногена и плохо агрегируют. Отсутствие фиксации к фибриногену не дает и возможности для полноценной ретракции, несмотря на нормальное количество кровяных пластинок.

При кожно-глазной форме наследственного альбинизма, синдромах Германского-Пудляка и Чедиака-Хигаши (см. ниже, раздел «Фагоцитоз») нарушается реакция освобождения гранул тромбоцитов, так как имеется дефицит структурного белка тромбоцитарных б-гранул либо компонентов плотных телец, с их морфологическими аномалиями.

Из-за нарушения дегрануляции ослабляется агрегация, особенно, обеспеченная индуцируемыми рецепторами коллагена и АДФ, но адгезия и ответ на ристомицин и арахидоновую кислоту остаются в норме. Нарушения формирования гранул при этих синдромах распространяются и на гранулоциты.

При тестировании функций тромбоцитов следует учитывать, что АДФ, норадреналин, тромбин, коллаген, адреналин, арахидоновая кислота и ристомицин агглютинируют их in vitro. При этом, ристомицин использует рецептор адгезии gpЙЙв-IIIa, а остальные действуют через фибриногеновый рецептор, что и позволяет проводить дифференцировку изолированных функциональных дефектов кровяных пластинок (табл.8).

Тромбоцитоз, а также активация тромбоцитов и лейкоцитов в крови под воздействием тромбина, липополисахаридов бактерий, других полианионных молекул, как и гемолиз — приводят к эксцессам в работе клеточного звена гемостаза и способствуют распространённому и системному тромбо- и сгусткообразованию. Причины тромбоцитоза обсуждались выше. Отметим повышенное тромбообразование при остром миелобластном лейкозе М7 (мегакариобластный лейкоз) и МЗ (промиелоцитарный лейкоз). В последнем случае пролиферируют промиелоцитарные клетки, исключительно богатые прокоагулянтными фосфолипидами («кровяным тромбопластином»). Тромбоцитоз сопровождает и некоторые варианты хронического миелолейкоза. Избыточная работа гемостатических механизмов при активации клеток крови и эндотелия цитокинами рассматривается в следующем разделе при обсуждении ДВС-синдрома. Перед рассмотрением фибринового гемостаза и коагулопатий, приводим основные критерии дифференциальной диагностики геморрагического синдрома (табл.9).

НАРУШЕНИЯ ГЕМОСТАТИЧЕСКИХ И АНТИГЕМОСТАТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМОВ ПЛАЗМЫ

Плазма крови содержит неактивные предшественники протеолитических ферментов, в основном, относящиеся к фракций в-глобулинов, которые способны при контакте с полианионными поверхностями и молекулами, а также под влиянием других протеаз, входящих в сторожевую полисистему плазмы крови (см. раздел «Патофизиология воспаления»), переходить в активное состояние путём ограниченного ступенчатого протеолиза, последовательно самособираться в комплексы и, в итоге, обеспечивать формирование стабильного полимерного фибрина, армирующего тромб. [259]

Эта часть процесса тромбообразования называется свёртыванием крови (гемокоагуляцией), и для его осуществления на всех этапах, кроме первых двух реакций внутреннего каскада, необходим ионизированный кальций. Это позволяет предупреждать фибринообразование in vitro с помощью таких агентов, как цитрат, оксалат и ЭДТА. Помимо кальция каждый шаг в ступенчатом механизме свёртывания предусматривает участие проактиватора, протеазы, ее кофактора и фосфолипидного ложа, предоставленного для реакции сосудистой стенкой, тканями и тромбоцитарно-лейкоцитарным тромбом. В табл.10 представлены краткие сведения о плазменных факторах свёртывания.

Образование фибрина происходит в три этапа Вначале образуется мембранносвязанный комплекс протеаз и белковых кофакторов, обладающий свойствами протромбиназы (рис.61). Нарушения этого этапа носят название тромбопластинопатии.

Затем протромбиназный комплекс превращает белок-предшественник протромбин в тромбин. Дефекты этого этапа свёртывания — тромбинопатии. Тромбин, в свою очередь, действуя как фермент на фибриноген, превращает его в фибрин-мономер. Полимеризация мономера в фибрин-полимер и образование в фибрин-полимере перекрёстных сшивок под действием XIII фактора ведут к формированию фибриновой части тромба. Патология завершающего этапа фибринообразования относится к фибринопатиям.

Образование протромбиназного комплекса — наиболее сложный и длительный этап фибриногенеза.

Он осуществляется как в ответ на повреждение тканей (внешний каскад), так и в ответ на контакт компонентов плазмы с полианионами (внутренний каскад).

Реакции внешнего каскада более быстро приводят к формированию протромбиназы, особенно, при выраженном повреждении тканей. При размозжённых ранах фибринообразование может закончиться в пределах 1 минуты. Внутренний каскад осуществляется более [260] Рис.61. Механизмы фибринообразования и способы его контроля.  [261] медленно, за 2-6 мин., но при минимальных травмах сосудов, например, хирургических разрезах, эффективное фибринообразование без него невозможно. Отчасти, именно поэтому для пациентов с гемофилией А и В ушибленные и размозжённые раны могут представлять меньшую опасность в смысле профузных кровотечений, чем простые порезы. При активации внешнего каскада роль мембранной подложки играет сосудистая стенка, а при реакциях внутреннего каскада — фосфолипиды мембран форменных элементов крови.

Оба каскада сходятся на ключевом этапе — активации X фактора.

Как показано на рис.61, во внешнем каскаде VII фактор присоединяется к отрицательно заряженным фосфолипидам тканевого тромбопластина за счёт хальций-фиксирующего участка, содержащего остатки уникальной ди-γ-карбоксилглютаминовой кислоты. Это ведет к активации VII фактора. VIIa фактор в дальнейшем контактирует с X и IX фактором и активирует их. IХа фактор способствует дальнейшей активации X, формируется фактор Ха.

При работе внутреннего каскада свёртывания на поверхности повреждённого сосуда, содержащей коллаген, самособирается комплекс из трёх белков сторожевой полисистемы плазмы крови; высокомолекулярного кининогена, прекалликреина и XII фактора. При этом XII фактор превращается в XIIa, действуя как фермент на прекалликреин и XI фактор, преобразуя их в калликреин и ХIа. Калликреин усиливает процесс, подвергая протеолитической активации дополнительные порции XII. Одновременно, концевой пептид, потерянный фактором Хагемана, запускает процесс фибринолиза. ХIа протеолитически активирует фактор IX, который в присутствии антигемофильного глобулина VIIIa-С переводит X в Ха. Фосфолипидную подложку могут создавать клетки формирующегося белого тромба.

Наконец, активный Ха расщепляет на поверхности тромбоцитов (в присутствии их 3 фактора и Va-кофактора плазмы) протромбин с образованием тромбина.

Тромбин оказывает мощное обратное усиливающее влияние на активацию тромбоцитов, агрегацию, частичный протеолиз V, VIII и X факторов, но основной его функцией является преобразование I фактора в фибрин. Он также активирует XIII фактор, трансглютаминазу, сшивающую фибриновые нити, и запускает ретракцию. Тромбин — медиатор воспаления (вазоконстриктор, хемоаттрактант и активатор лейкоцитов).

Система внутреннего каскада может быть запущена лизосомальными протеазами и протеолитическими факторами комплемента при воспалении и аллергических реакциях. Это показано на рисунке 62, отражающем интегральную схему гемостаза.

Наследственные и приобретенные нехватки факторов коагуляции выражаются в виде коагулопатий — геморрагических проявлений гематомного характера, с отсроченным началом кровотечения и поражением суставов, глубоких тканей, полостей. Нередко опасные длительные кровотечения провоцируются оперативными вмешательствами и ранами.

Наследственные дефекты рассмотрены в таблице10. Любопытно, что дефицит фактора Хагемана не ведет к серьёзной кровоточивости in vivo, хотя in vitro время коагуляции удлиняется. Это может свидетельствовать о существовании в крови и стенке сосуда доселе неизвестных альтернативных активаторов образования протромбиназы или говорит о взаимозаменяемости белков начального комплекса активации внутреннего каскада свёртывания.

Приобретённые нарушения этой фазы тромбообразования, чаще всего, связаны с дефицитом витамина К, печёночной недостаточностью и приемом антикоагулянтов. Иногда наблюдаются блокирующие аутоантитела к прокоагулянтам.

Естественный витамин К (X.Дам, Э.А.Дойзи, 1943) жирорастворим, синтезируется кишечной микрофлорой и поступает в организм с зеленью и молочными продуктами. Его дефициту способствует дисбактериоз, состояние новорожденности с неустановившейся кишечной микрофлорой, стеаторрея и энтерит. [262]

Таблица10. Плазменные факторы свертывания и их наследственные дефекты.

[263]

Витамин контролирует активность печеночной гамма-карбоксилазы, которая после трансляции, но перед секрецией вставляет во II, VII, IX, X факторы (а также и в антитромботические белки S и С) блоки из 10-12 остатков необычной ди-γ-карбоксилглютаминовой кислоты. Именно данный домен позволяет этим факторам связывать кальций и, через кальциевый мостик, прикрепляться к полианионной поверхности. Следовательно, при авитаминозе К будет проявляться комплексная коагулопатия, с нарушением как образования протромбиназы, так и тромбина. Крысиные яды варфарин и, особенно, новая надежда дератизаторов — бродифакоум, ингибируют восстановление витамина К из его неактивной эпоксидной формы.

При острой и хронической печёночной недостаточности, особенно, протекающей с выраженным цитолизом гепатоцитов, снижается продукция витамин К-зависимых факторов, а также фибриногена и фактора Розенталя, что нарушает все три этапа фибринообразования. Коагулопатия смешанного характера может возникнуть и при передозировке гепарина или дикумарина, особенно, в сочетании с нестероидными противовоспалительными лекарствами. Аутоиммунные коагулопатии возникают при системной красной волчанке (причина — аутоантитела к фосфолипидам и к VIII фактору), при лечении трансфузиями факторов коагуляции (причина — иммунизации, не менее, чем у 1/5 реципиентов) и даже вез первичных заболеваний — у лиц, наклонных к аутоиммунитету.

Для дифференцирования этих нарушений необходимо исследование некоторых коагулологических показателей. Наиболее общие и ленные из них помечены на схеме фибринообразования (рис.63).

Частичное тромбопластиновое время (в норме 40-50 сек) — время, необходимое для фибринообразования в плазме in vitro после добавки каолина. Характеризует скорость внутреннего каскада (факторы XII-VIII, V, II, I).

Протромбиновое время (в норме около 11 -14 сек) — требуется для фибринообразования in vitro в плазме после добавки готового тканевого тромбопластина с кальцием, контролирует внешний каскад (факторы X, VII, V, II, I).

Тромбиновое время (в норме 11-18 сек) — характеризует скорость образования фибрина при добавлении готового тромбина (зависит ещё и от уровня и типа фибриногена).

Стоит сказать несколько слов о плазменных механизмах антикоагуляции.

Антигемостатические факторы плазмы могут подразделяться на несколько групп.

Во-первых, это физиологические факторы: разведение коагулянтов током крови, клиренс коагулянтов при прохождении крови через макрофагальные органы.

Во-вторых, это ингибиторы протеаз и блокаторы факторов свёртывания, постоянно существующие в плазме или появляющиеся в зоне тромбоза. К ним относятся антитромбины, в частности, рассмотренный выше антитромбин III, инактивирующий тромбин и факторы с XII по IX, при наличии гепарина. Антитромбином I является сам фибрин, адсорбирующий тромбин. Различными авторами выделяется до шести антитромбинов, некоторые из которых, безусловно, известны под разными синонимическими названиями (А.А.Маркосян, 1966). Выше уже шла речь о белках С и S, которые инактивируют путём протеолиза V и VIII факторы свёртывания в присутствии тромбомодулина и предупреждают, таким образом, избыточное действие тромбиновой петли обратной связи, которая может резко активировать коагуляционные процессы. Принципиально важно, что лишь неповреждённый эндотелий экспрессирует значительные количества тромбомодулина, активирующего молекулы поверхностного протеина С. Поэтому, площадка тромбообразования окружена антигемостатической зоной. Как уже говорилось при обсуждении тромборезистентности сосудов, триггером всей системы белков С и S выступает сам тромбин, образующий комплекс с тромбомодулином.

Наследственный дефицит антитромбина III при гомозиготности несовместим с жизнью, у гетерозигот возникает тромбофилетический [264] синдром. Наследственные дефекты протеинов С и S у детей вызывают так называемую лёгочную пурпуру — форму ДВС-синдрома с геморрагическими некрозами кожи. Приобретённый дефицит белка С возникает при применении N-метилтиотетразоловых антибиотиков.

В плазме крови содержатся С'1-инактива-тор комплемента, распространяющий своё действие и на внутренний каскад свёртывания, α2-макроглобулин и β1-антитрипсин, являющиеся ингибиторами протеаз широкого спектра действия а также другие естественные антикоагулянты, не требующие активации.

В-третьих, мощная система фибринолиза вступает в активное действие по ходу развития тромбоза, под влиянием активаторов, генерируемых самими механизмами гемостаза.

Активация фибринолитических свойств сыворотки была установлена уже более 100 лет назад (А.Дастр, 1893). Но только в 60-е годы нашего столетия стало ясно, что фибринолитическая система также основана на ступенчатом протеолизе, а в 80-е годы её стали рассматривать как равноправный и синхронно активируемый компонент единой контактной системы плазмы крови — наряду с системой фибрина, кининами, комплементом.

Профибринолизин или плазминоген выделяется в плазму крови макрофагами. Этот трипсиноподобный фермент включается в состав тромба в неактивной форме. Тромбин, лизосомальные протеазы лейкоцитов, калликреин, концевой пептид фактора Хагемана, тканевой и урокиназный активаторы, выделяемые эндотелием и тромбоцитами, а также некоторыми [265] органами, например, почками и кожей они способны активировать плазминоген. При инфицировании тромбов в этом принимают участие бактериальные протеазы, например, стрептокиназа, являющаяся для микробов фактором противодействия барьерной роли тромбов. Активный плазмин расщепляет не только фибрин, но и ряд факторов коагуляции (I, II, V, VIII, XII), способствуя растворению тромбов и торможению тромбогенеза.

Продукты деградации фибрина — фибрин-пептиды — служат хемоаттрактантами и опсонинами для лейкоцитов и, в свою очередь, обладают тромбинсвязывающим антикоагулянтным действием, а также ускоряют фагоцитоз элементов тромба. Поскольку они связываются с протамин-сульфатом, это вещество используется для оценки интенсивности фибринолиза.

Плазма содержит систему «сдержек и противовесов» для фибринолизина. К ним относится, в частности, α2-антиплазмин и упоминавшийся выше эндотелиальный ингибитор тканевого активатора плазминогена (EPI). При наследственном дефиците α2-ингибитора плазмина у больных наблюдаются рецидивные кровотечения из затромбировавшихся ран.

Приобретённую форму кровоточивости из-за избыточного фибринолиза можно наблюдать при циррозе печени, когда активаторы плазминогена не подвергаются клиренсу, проходя через повреждённую печень.

ДИССЕМИНИРОВАННОЕ ВНУТРИСОСУДИСТОЕ СВЁРТЫВАНИЕ

Тромбина, образованного из протромбина, содержащегося всего в 10 мл крови, было бы достаточно для полного её свёртывания во всех сосудах, если бы этот процесс Не сдерживался антигемостазом.

Нарушение равновесия гемостаза и антигемостаза приводит к утрате локальности тромбоза и свёртывания и их системному характеру. [266]

Это принимает особенно опасные формы при синдроме диссеминированого внутрисосудистого свёртывания (ДВС). Данное нарушение давно известно медицине и было описано еще средневековым персидским врачом Дисурджани у жертв змеиных укусов, как свертывание крови в сосудах и сердце с последующим кровотечением из всех отверстий. Но только во второй половине XX века медицина оценила всю распространенность обсуждаемого синдрома и его исключительную роль при экстремальных состояниях.

Патогенез ДВС связан с лавинообразным нарастанием количества активного тромбина в системном кровотоке.

Этиология ДВС сводится, несмотря на разнообразие конкретных диагнозов, к нескольким типовым ситуациям (П.Дж.Геффни, 1980):

1.Распространенные и/или массивные повреждения тканей (ожоги, обморожения, множественные механические травмы, внутрисосудистый гемолиз, синдром длительного раздавливания). В крови оказывается много тканевого тромбопластина и коллагена. Кроме того, на большом протяжении, в различных сосудах стенки становится тромбогенными. Последнее происходит при системном повреждении и активации эндотелия (системные васкулиты, риккетсиозы, тяжелая дегидратация, гиперпродукция и системное распространение активирующих эндотелий цитокинов и медиаторов, скажем, фактора некроза опухолей и катехоламинов). Около 15% случаев ДВС, а на войне и при катастрофах — гораздо большая их доля, связаны с этой этиологической категорией.

2.Экстренная акушерская патология (замершая беременность, разрыв плаценты, эмболия околоплодными водами). В этом случае речь идет о распространении тканевого тромбопластина и других прокоагулянтов из плаценты и провизорных органов плода, где они содержатся в огромном количестве. Вне экстремальных условий, до половины больных с ДВС принадлежит к этой группе.

3.Полианионные молекулы в крови (бактериемия, сепсис, токсинемия с попаданием в кровь липополисахаридов бактерий, феномен Санарелли-Шварцмана). В этом случае полианионы провоцируют коагуляцию в системном кровотоке, а липополисахариды еще и активируют лейкоциты, эндотелий и тромбоциты, в результате чего эти клетки выделяют цитокины и факторы свёртывания, становятся клейкими, агрегируют. Лейкоциты и эндотелий, вследствие действия липополисахаридов, экспрессируют тканевой тромбопластин. До 15% случаев ДВС относятся сюда.

4.Злокачественные новообразования (особенно, муцинозные аденокарциномы и промиелоцитарный миелобластный лейкоз). В этом случае бластные клетки являются источником прокоагулянтов и проагрегантов, например, муцина, активирующего фактор X, или компонентов тромбопластина, а противоопухолевые цитокины иммунной системы, например, фактор некроза опухолей, провоцируют активацию эндотелия, кровяных пластинок и лейкоцитов. Сходный механизм действует при бурном отторжении трансплантата. До 1/3 больных с ДВС относятся к этой группе.

5.Генерализованная активация кининовой системы и комплемента (при действии яда некоторых змей и пауков, остром панкреатите, анафилактическом шоке)

Очевидно, что ДВС-синдром представляет характерное осложнение всех состояний, протекающих с системной циркуляцией медиаторов воспаления. Особенно важна системная активация кининов и классического пути комплемента. Поэтому, он закономерно наблюдается в структуре прогрессирующего декомпенсированного шока различной этиологии.

ДВС-синдром характеризуется фазностью течения.

В первой фазе преобладают тромбозы и тромбоэмболии, застойные и ишемические явления в органах. Это — тромботическая фаза.

Во второй (геморрагической) фазе сказываются последствия утилизации факторов свёртывания (особенно, I, II, V, VIII, X, XII) и тромбоцитов в сгустках и тромбах. Проявляется коагулопатия и тромбоцитопения потребления [267]. Возможно возобновление кровотечений на месте уже было затромбировавшихся ран.

В третьей фазе нарастают фибринолиз и концентрация продуктов деградации фибрина. Это знаменуется резко положительной протамин-сульфатной пробой. Так как пептиды деградации фибрина обладают сами антиагрегантными и антикоагулянтными свойствами, то усиленный фибринолиз не всегда ведёт к разрешению и компенсации состояния гемостаза. Клинические проявления стадий накладываются друг на друга. При быстром развитии синдрома преобладают геморрагические, а при подостром — тромботические симптомы. Большое значение имеет эмболия микросгустками, нарушающая повсеместно микроциркуляцию.

В случае успешного лечения или нетяжёлого течения наступает фаза реконвалесценции, при которой сохраняются остаточные окклюзивные явления и недостаточность функций различных органов.

Поскольку ДВС-синдром — это «борьба защиты и защиты от защиты», он имеет очень упорное и тяжелое течение, трудно поддается лечению. Фактически, осуществляются две конфликтующие защитные программы — и обе опираются на сильнейшие эволюционно закрепленные стереотипы. Не случайно в гематологии и реаниматологии бытует образная характеристика ДВС-синдрома, как Сциллы и Харибды гемостаза. Утрачивая сбалансированность, местные защитные механизмы тканей наносят организму опасные разрушения, так как начинают действовать нелокально (рис.64).

ЭМБОЛИЯ

Эмболией (от греч. εμβαλλω — вбрасываю) называется типовой патологический процесс, обусловленный циркуляцией в крови и лимфе частиц и конгломератов, несвойственных нормальному кровотоку. Сами заносные пробки именуют эмболами. [268]

Эмболия — важный фактор нарушения барьерности в развитии местного ответа ткани на повреждение. Из-за эмболии патологический процесс вовлекает новые очаги или «реплантируется» на новое место. Эмболия чаще всего возникает вследствие тромбоза.

Поэтому, в контексте задач данной книги требуется краткая характеристика эмболии, непосредственно вслед за обсуждением тромбоза.

По-видимому, впервые возможность эмболии «кусочками сердечных полипов» предположил ещё в 18-м столетии Ш.Бонне.

В ХIХ-м веке Р.Вирхов (1853) подробно описал эмболию и эмболические окклюзии сосудов и установил законы распространения эмболов при их путешествии по току крови (ортоградная эмболия). Законы эти базировались на уверенности, что никакие эмболы, кроме жировых и малых бактериальных, не проникают через капиллярные сети.

Поэтому, в большинстве случаев:

•эмболы из венозной системы большого круга кровообращения и правого сердца попадают в сосуды малого круга кровообращения;

•эмболы из легочных вен, левого сердца и аорты заносятся в артерии большого круга (коронарные, церебральные, внутренних органов, конечностей);

•эмболы, порождённые в непарных органах брюшной полости застревают в портальной системе.

Позже Ф.Реклингхаузен (1885) описал ретроградную, а Г.Цаан (1889) парадоксальную эмболию.

При ретроградной форме эмбол движется против тока крови под действием силы тяжести. Это происходит в венозных сосудах, идущих снизу вверх, при плотности эмбола существенно выше плотности плазмы, или если кровоток в них сильно замедлен, например, при повышении внутригрудного давления.

Парадоксальная эмболия ортоградна. Но из-за наличия дефектов межпредсердной, либо межжелудочковой перегородки и при других пороках сердца с право-левым шунтом, эмболы, распространяющиеся по току крови, получают возможность миновать разветвления лёгочной артерии и оказаться в большом круге, не застревая в капиллярах малого.

Эмболия может быть одиночным и множественными эмболами.

Описана эмболия твёрдыми частицами, газами и жидкостями. По природе эмболов выделяют следующие виды эмболии:

Тромбоэмболия, то есть эмболия оторвавшимися от внутренней сердечной или сосудистой поверхности тромбами или их частицами. Гораздо более 90% всех случаев эмболии относятся к этой подгруппе. Практически, чаще всего встречается и нередко вызывает тяжелые последствия тромбоэмболия малого круга кровообращения (лёгочного ствола, лёгочной артерии и её ветвей, а также мелких лёгочных сосудов).

Значение этой формы эмболии определяется её распространённостью. Тромбоэмболы в лёгочном круге кровообращения могут быть обнаружены почти у половины всех умерших в клинике пациентов, подвергаемых аутопсии. Конечно, далеко не всегда они служат причиной смерти. Тем не менее, считается, что этим видом эмболии только в США вызвано не менее 100 000 случаев смерти ежегодно. Тромбоэмболия лёгочных сосудов является главной причиной смерти не менее чем у 1% больничных пациентов, а для больных с травматическим шоком, ожогами, переломом бедра эта фатальная цифра поднимается до 8-10% всех летальных исходов. Считается, что это главная устранимая причина внутрибольничной летальности. Коварство данной формы эмболии заключается в сложности её распознавания, особенно, если поражению подвергаются некрупные ветви лёгочной артерии. Частота лёгочной эмболии, как и других тромбоэмболии, неуклонно возрастает. Среди причин называют увеличение частоты и агрессивности хирургических и иных инвазивных медицинских процедур, массовое использование эстрогенсодержащих противозачаточных Средств, которые серьёзно смещают баланс тромбогенных и антигемостатических механизмов [269] в сторону избыточного гемостаза, неблагоприятные тенденции в эпидемиологии атеросклероза, гиподинамию.

Лёгочные сосуды обладают очень высокой тромборезистентностью и редко поражаются первичным тромбозом.

Источником лёгочных эмболов являются, чаще всего, глубокие вены нижних конечностей при флеботромбозе (см. с.249). Так как в основе флеботромбоза часто лежат описанные наследственные причины (лейденская мутация), то тромбоэмболия лёгочной артерии имеет тенденцию рецидивировать у одного и того же пациента. Реже эмболы возникают в подвздошных венах и в венах тазовых органов.

Последствия тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) зависят от калибра окклюзированного сосуда, скорости процесса и резервов фибринолиза (рис.65).

При окклюзии малых ветвей артериального русла коллатеральное кровоснабжение предупреждает инфаркт, а фибринолитические механизмы растворяют тромбоэмболы за несколько часов. Поэтому такая тромбоэмболия [270] может протекать бессимптомно или проявиться незначительным кашлем и болями в груди.

Закупорка функционально концевых малых ветвей a.pulmonalis приводит к ишемическим инфарктам, что сопровождается выделением из тромбоэмбола тромбоксанов и лейкотриенов, вызывающих бронхоспазм и вазоконстрикцию. Это приводит к увеличению вентиляционно-перфузионного коэффициента. В самой области тромба участок лёгкого не перфузируется, но вентилируется. Нарушение равновесия перфузии и вентиляции способно вызвать выраженную дыхательную недостаточность. Повышение сопротивления лёгочного артериального русла ведёт к лёгочной гипертензии и гиперфункции левого желудочка. Рефлекторный и гуморальный бронхоспазм способствует кашлю, асептическое перинекротическое воспаление лёгкого вблизи плевры — болевому синдрому, из-за дефектов микроциркуляции вторично нарушается продукция сурфактанта, что способствует спадению альвеол. А.Б.Фохт и В.К.Линдеман (1903) описали висцеро-висцеральный рефлекс, приводящий к нарушению коронарного кровообращения при эмболии лёгочных сосудов и инфаркте лёгкого (пульмо-коронарный рефлекс).

При окклюзии более центрально расположенных артериальных ветвей среднего калибра не происходит инфаркта, если только нет сопутствующих нарушений кровообращения в a.bronchialis. Коллатеральное кровоснабжение через анастомозы a.bronchialis и a.pulmonalis спасает ткань лёгкого от ишемии, но развиваются лёгочные кровотечения per rexin и per diapedesin. Как правило, имеется гемоптоэ и выраженная дыхательная недостаточность, так как внутрилегочное мертвое пространство, составляемое неперфузируемыми альвеолами, быстро увеличивается, но болевого синдрома может не быть, так как очаги расположены вдали от плевры. При тяжёлом поражении развивается острая недостаточность правого сердца. Острое лёгочное сердце манифестирует коллапсом или даже кардиогенным шоком, так как резко падает сердечный выброс и артериальное давление в большом круге (см. рис.65).

Наконец, очень большие тромбоэмболы, в частности, седловидные, могут закупорить магистральный лёгочный ствол или его бифуркацию и вызвать молниеносную смерть при явлениях острейшего легочного сердца без повреждения лёгких и до развития симптомов, описанных выше. Это наблюдается при одномоментном выключении 60 и более процентов суммарного диаметра легочного артериального русла (А.Сантоликандро и соавт. 1995).

Рецидивы несмертельной лёгочной тромбоэмболии могут, в случае организации тромбов, привести к формированию стеноза лёгочных артерий, лёгочной гипертензии и хронической гиперфункции правого сердца.

Системная тромбоэмболия сосудов большого круга кровообращения наступает при возникновении эмболов в левом сердце (эндокардиты, инфаркты, митральный стеноз, фибрилляция, сердечная аневризма) или в аорте (аневризмы, атеросклероз). Этот вид эмболии обусловливает инфаркты внутренних органов, ишемические инсульты и ишемию конечностей.

Жировая эмболия наступает при закупорке сосудов эндогенными липопротеидными частицами, продуктами агрегации хиломикронов или, реже, экзогенными жировыми эмульсиями и липосомами. Её следует дифференцировать с эмболией жировой тканью или адипоцитарной эмболией. Последняя представляет собой эмболию клетками жировой ткани, частный случай тканевой. Эндогенная, истинно жировая эмболия наблюдается при гиперлипопротеинемии I типа, когда из-за дефекта эндотелиальной липопротеиновой липазы хиломикроны не расщепляются лёгкими и персистируют в плазме. Считается, что хило-микроновая эмболия вносит вклад в патогенез панкреатита при гиперлипопротеинемии 1 типа, закупоривая сосуды поджелудочной железы. Правда, наиболее тяжёлая форма жировой эмболии — жироэмболический синдром, очевидно, имеет смешанный патогенез и происходит не только от диссеминации элементов жировой ткани после травм костей и подкожного жира, но и от слияния хиломикронов, для которых адипоцитарные эмболы [271] служат «затравкой». При адипоцитарной и истинной жировой эмболии имеется высокий уровень свободных жирных кислот в крови, чему способствует травматический стресс. Показано, что это повреждает эндотелий капилляров и способствует нарушению обмена сурфактанта лёгких. К тому же, избыток свободных жирных кислот обладает аритмогенным действием, а аритмия способствует внутрисердечному тромбообразованию.

В условиях жироэмболического синдрома в крови появляется избыток тромбогенных фосфолипидов, активируется эндотелий сосудов, что ведет к потреблению фибриногена и тромбоцитов, как при ДВС. Таким образом, жироэмболический синдром — своеобразное нарушение в ходе ответа организма на травму. Так как хиломикроны и мелкие жировые эмболы проходят через капиллярные сети, данное нарушение характеризуется уникальным сочетанием клиники эмболии лёгочных сосудов и очаговой ишемии головного мозга.

Тканевая эмболия — понятие, которое включает экзогенную амниотическую и эндогенную — опухолевую или адипоцитарную (см. выше) формы эмболии. Эмболия околоплодными водами провоцируется при любых акушерских состояниях и манипуляциях, сопряженных с разрывом маточных и шеечных вен. Она приводит к закупорке лёгочных сосудов конгломератами клеток, взвешенных в амниотической жидкости и тромбоэмболами, образованными под воздействием прокоагулянтов, содержащихся в ней. Дело не только в механической закупорке. Химическое прокоагулянтное действие оказывают липиды, содержащиеся в первородной смазке, желчь мекония, муцин, выделяемый плодом, тканевой тромбопластин плаценты и, возможно, простагландин F2α. Проявления этого вида эмболии напоминают молниеносную форму тромбоэмболии лёгочной артерии на фоне элементов ДВС-синдрома и нарушений обмена лёгочного сурфактанта.

Опухолевая эмболия — не просто результат отрыва злокачественных клеток от поверхности опухоли. Она представляет собой сложный процесс, обеспечивающий гематогенное

И лимфогенное метастазирование злокачественных новообразований. Опухолевые клетки, благодаря продукции муцинов и других адгезивных поверхностных белков, образуют в кровотоке конгломераты между собой и с тромбоцитами. Тромбоциты создают для опухолевых элементов экран, изолирующий их от действия факторов иммунной защиты. Только в составе такого конгломерата — опухолевого тромбоэмбола малигнизированные клетки имеют шансы избежать атаки лимфоцитов и антител и реплантироваться на новом месте, тем более, что активированные тромбоциты высвобождают факторы роста, помогающие пролиферации метастатических клеток. Опухолевые эмболы распространяется по законам, отличным от классических вирховских правил эмболии. Они «могут хотеть» закрепиться в том или ином предпочтительном месте. Так, опухоли, практически, никогда не метастазируют в скелетные мышцы и селезёнку, хотя гемодинамические условия этого не запрещают. Многие опухоли облюбовывают для метастазирования специфические адреса: так, бронхогенные карциномы предпочитают надпочечники. Установлено, что в опухолях имеются субклоны с тенденцией метастазировать, исключительно, в те или иные органы. Это свидетельствует о наличии специфических цитоадгезивных рецепторных взаимодействий, закрепляющих опухолевые клетки лишь в определённых тканях. Особенно значительные по размеру опухолевые тромбоэмболы формируются почечными карциномами — в бассейн нижней полой вены.

Тканевая эмболия может быть результатом травм. А.И.Абрикосов описал даже случай эмболии коронарных артерий веществом головного мозга при тяжелой травме головы.

Микробная и паразитарная эмболия представляет занос живых экзогенных эмболов и наблюдается при сепсисе, бактериемии и инвазии кровяных паразитов. Поскольку эти эмболы содержат элементы, способные расти на новом месте, данный процесс тоже характеризуется [272] как метастазирование. В результате тромбоэмболии инфицированными эмболами и бактериемии возможна септикопиемия — возникновение очагов инфекции на новом месте, например, метастатические абсцессы. Так, при амебиазе кишечника и сальмонеллёзе возможно возникновение абсцессов печени путём эмболии воротной вены. Примером паразитарной эмболии служит занос яиц шистосом в лёгкие при шистоматозе. Инфекционная эмболия идёт на фоне септицемии — системного действия бактериальных токсинов и медиаторов воспаления, что резко усиливает тромбогенные свойства сосудов и тромбоцитов.

Воздушная эмболия — экзогенными пузырьками атмосферного воздуха наблюдается при ранении лёгкого и пневмотораксе, искусственном кровообращении, ранении крупных зияющих вен и синусов мозговой оболочки, не спадающихся в момент повреждения. Тяжёлые исходы наблюдаются при попадании в вены большого количества воздуха (десятки миллилитров). Кролики погибают при введении в яремную вену 10-15 мл воздуха. По-видимому, десятые доли миллилитра воздуха, вводимые в вены при неаккуратной инъекции, не способны, сами но себе, вызвать фатальные последствия, хотя подобные роковые ошибки медработников принадлежат к числу устойчивых профессиональных легенд-страшилок. По данным И.В.Давыдовского, одномоментное попадание в вену 10-20 мл воздуха для человека безвредно.

Газовую эмболию — эндогенными пузырьками азота (или азота и гелия) при резком понижении их растворимости в крови можно наблюдать при кессонной болезни и высотной болезни — у подводных рабочих, глубоководных ныряльщиков, аквалангистов, лётчиков, подводников и даже альпинистов при быстрой декомпрессии, связанной со всплытием или подъёмом вверх, а также аварийной разгерметизацией летательных и космических аппаратов. На строительстве тоннелей под Гудзоновой рекой в Нью-Йорке смертность от этой формы эмболии у кессонных рабочих достигала 25%. При дыхании под повышенным давлением дополнительные количества азота и гелия растворяются в крови и жировой ткани. Декомпрессия ведёт к освобождению газов из растворённой фазы. Пузырьки могут сами закупоривать сосуды и вдаваться. Описана даже окклюзия правого предсердия громадным сливным газовым пузырём. При этом большое значение имеет биофизический эффект, наблюдаемый при деформации газового пузыря в токе крови. Образуются две вогнутые поверхности разного диаметра — проксимальная и дистальная, по отношению к сердцу. Как правило, радиус кривизны последней больше, что способствует созданию вектора сил, действующего против направления кровотока. Биохимический аспект газовой эмболии связан со способностью азотных пузырьков активировать систему фибрина и тромбоциты, провоцируя, вдобавок к газовой, ещё и тромбоэмболию. Кессонная болезнь бывает острой и хронической и проявляется в костно-мышечных болях, костных некрозах, дыхательной недостаточности, а иногда и острых нарушениях центральной и мозговой гемодинамики. Селезёнка отфильтровывает газовые эмболы, препятствуя их распространению.

Патофизиологически оправданным способом первой помощи считается рекомпрессия и гипотермия, ограничивающая распространение эмболов. Редкой разновидностью газовой эмболии является эмболия гнилостными газами при анаэробной гангрене.

Эмболия инородными телами наступает изредка при ранениях и медицинских инвазивных процедурах. Некоторые ее случаи крайне экзотичны, например, эмболия «потерянным» подключичным катетером. Отличительная особенность таких эмболий, в ряде случаев, их ретроградный характер. Сообщалось о высокой частоте эмболии аспирированными инородными телами в лёгочных сосудах у маленьких детей.

Обсуждённые в разделах Нарушения микроциркуляции», «Тромбоз» и «Эмболия» события представляют собой лишь часть более широкого «батального полотна», описывающего ход и результаты воспаления повреждённых тканей.

следующая глава
предыдущая глава
содержание

ответы на викторину poker strategy .|| бухгалтерская компания в москве, высокий уровень бухгалтерских услуг по доступной цене