[354]

Глава 13.
ПРЕИММУННЫЙ ОТВЕТ И ПРОДРОМАЛЬНЫЙ СИНДРОМ

Воспаление способствует перестройке системной нейроэндокринной и иммунной регуляции. Поэтому, в целостном организме оно дополняется системным ответом на повреждение, складывающимся из стресса и ответа острой фазы, переходящего в иммунный ответ и реализуемого иммунной системой.

Все эти процессы нуждаются в отдельном обсуждении.

Логика этой книги требует вначале описать ответ острой фазы или преиммунный ответ, так как он формируется немедленно вслед за повреждением и тесно связан с механизмами и участниками воспаления.

Участвуя в воспалении, клетки иммунной системы, включая лимфоциты, макрофаги различной локализации и эндотелий сосудов, вырабатывают пептидные медиаторы — цитокины, с помощью которых сигнализируют остальным соматическим клеткам о повреждении и агрессии.

Эти сигналы адресованы нервной и эндокринной системам, соединительной ткани, печени и другим внутренним органам. В результате такой гуморальной коммуникации, любое вторжение в организм чужеродного агрессора и любое повреждение, еще до выработки каких — либо специфических антител и до окончания селекции клонов специфических лимфоцитов, вызывает быструю координированную перестройку обмена веществ, нейроэндокринной регуляции и функций различных органов и систем.

Цель перестройки — интенсифицировать использование энергии, сдержать масштабы альтерации, создать неблагоприятные условия для размножения патогенов, потенцировать действие стрессорных и иммунных стереотипов защиты.

Этот комплекс изменений, управляемых цитокинами, известен как ответ острой фазы или преиммунный ответ. Клинически ему соответствуют неспецифические проявления, наблюдающиеся при очень широком круге болезней в их начальной фазе и носящие наименование продромального синдрома. Если количество цитокинов очень велико, то ответные реакции органов и систем настолько интенсивны и разбалансированы, что наблюдаются гиперергические формы ответа острой фазы, клинически соответствующие шокоподобным состояниям и септицемии.

Сама идея о существовании универсального компонента, некоей «болезни вообще», проявляющейся при самых разных недугах и, по крайней мере, при всех заразных заболеваниях — не нова. Среди компонентов преиммунного ответа первой привлекла внимание врачей лихорадка, как его наиболее яркое и демонстративное типовое проявление. Гиппократ считал, что лихорадка универсальна, так как это — процесс сжигания болезнетворных ядов, и учил: «Когда разгорячаются желчь и слизь, через их посредство разгорячается и все остальное тело — это-то и есть то, что называется «лихорадка». Т.Сиденгем называл данный симптомокомплекс «мощной машиной, которую Природа даёт нам в этом мире для борьбы с врагами». Блестящее наблюдение А.Закуто (1575-1642), что лихорадка [355] может существовать и без избыточной теплоты, не привлекло внимания современников, и более двухсот лет неспецифический компонент системного ответа на агрессию сводили к лихорадке, а её саму — к повышению температуры тела. Понятие «лихорадка» было чисто нозологическим и целиком совпадало с понятием «лихорадочные болезни». Только во второй половине прошлого столетия патологи выделили нетемпературные симптомы общего ответа организма при заразных болезнях, составляющие продромальный и фоновый компонент лихорадок.

Л.Крель (1898) описал ряд нетемпературных реакций, связанных с лихорадкой:

•Изменение дыхания и, отчасти, кровообращения;

•Уменьшение аппетита;

•Увеличение азотистого распада.

С.П.Боткин (1885) неоднократно подчеркивал, что при лихорадочных болезнях возникают расстройства функций ЦНС, независимые от уровня температуры тела, так у больного может быть при невысокой температуре бред (при сыпном тифе), но полная ясность сознания при более высокой температуре сопутствует туберкулёзу. Затем патологи поставили вопрос о расширительном толковании понятия «лихорадка» и пришли к выводу, что, подобно тому, как лихорадка — не синоним болезни, гипертермия — не синоним лихорадит и не исчерпывает всей сложности неспецифических проявлений заразных и иных острых заболеваний.

Историческое значение в становлении концепции ответа острой фазы имели взгляды русского патофизиолога В.В.Подвысоцкого (1905), сформулировавшего парадоксальный подход к лихорадочному синдрому: «Лихорадки не есть только гипертермия... можно было бы говорить о лихорадке без гипертермии. В патологии человека встречаются подобные парадоксальные случаи, когда известное заболевание, которое, обыкновенно, сопровождается лихорадкой в полном смысле этого понятия, протекает иногда без привычного повышения температуры, меж тем, как остальные явления, присущие лихорадке, т. е. изменения сердечной, нервной и пищеварительной деятельности и изменения всего обмена веществ обнаруживаются во всей силе. Одним словом, получается лихорадочная болезнь без привычного повышения температуры тела ... как реакция всей экономии организма на циркулирующие в крови фебригенные сильнодействующие вещества».

Двадцатью годами позже студент Немецкого Университета города Праги Ганс Селье, сидя на своих первых лекциях по внутренним и инфекционным болезням, был, по его собственным словам, глубоко ошеломлён неожиданной мыслью;

«При разборе каждого случая профессор тщательно обращал наше внимание на болезненный вид и плохое самочувствие больного, обложенный язык, жалобы на более или менее разлитые боли в суставах, расстройство функции желудочно-кишечного тракта с потерей аппетита и похуданием (с повышенным выведением из организма азота, фосфатов и калия). Не всегда, но очень часто отмечалась лихорадка (с признаками эйфории, возбуждения или угнетения психики), увеличение селезёнки и печени, протеинурия… однако, всему этому не придавалось большого значения.

Затем перечислялось несколько «характерных» симптомов, которые, проявившись только впоследствии, могли помочь диагностировать специфическое заболевание… Профессора, видимо, не интересовали многие изменения, которые были уже налицо, ведь они были «неспецифическими» и, следовательно, «бесполезными» для врача. »

Селье пишет, что на него, как новичка, лишённого предвзятости ходячего медицинского мышления, большое впечатление произвело то обстоятельство, что: «...лишь несколько признаков действительно характеризуют любую частную болезнь; большинство же симптомов являются общими для многих совершенно различных заболеваний или даже для всех болезней».

Синдром становления болезни, о котором задумался Селье (1925), настолько реален и [356] делает начало болезней, особенно, инфекций и иммунопатологических расстройств, столь похожим, что трудно отличить разные заболевания в их ранней стадии. Практически, с одной стороны, догадка о синдроме становления болезни, в дальнейшем дала импульс исследованиям самого Селье, приведшим к открытию стресса (см. ниже).

Другое направление исследований «болезни вообще» отталкивалось от идеи, сформулированной в микробиологическую эру развития общей патологии. Поскольку, согласно монокаузальной доктрине, причиной всех лихорадок, а, может быть — и всех приобретённых внутренних болезней могут быть микробы, общность их клинической картины можно объяснить тем, что каждый их возбудителей выделяет или содержит яды, вызывающие «общую интоксикацию». В.В.Подвысоцкий прямо рассматривал общий компонент заразных болезней, как результат микробной интоксикации. Но уже тремя годами позже А.В.Репрев отмечает замечательную эволюцию этого взгляда (1908), согласно его трактовке, лихорадка — результат интоксикации, но не чисто микробными ядами, а веществами, образованными от взаимодействия микроорганизмов и клеток.

В 1930 году шотландский диетолог Д.П.Катбертсон выполнил классические исследования на крысах с экспериментальными переломами, доказавшие, что острофазный ответ как на травму, так и на инфекцию, равно предусматривает активацию катаболизма и отрицательный азотистый баланс. Таким образом, стало ясно, что острофазный ответ подразумевает широкую типовую метаболическую перестройку..

Цитокины — и среди них ИЛ-1, названный поначалу эндогенным пирогеном или фактором активации лимфоцитов, были обнаружены в 1957 году. С появлением антисывороток к отдельным цитокинам и гибридомной технологии, позволившей выделять эти регуляторы в чистом виде, сформировались представления о селективных эффектах и взаимоотношениях участников интерлейкиновой сети.

Современная точка зрения на весь ответ острой фазы, как на результат системного действия цитокинов, сформировалась в 80-90-е годы нашего столетия. Большой вклад в развитие этой концепции внесли эксперименты и обобщающие работы Ч. Динарелло (1984, 1994), основанные на положении, что организм хозяина, а не характер внедрившегося микроорганизма, предопределяет основные черты острофазного ответа. Цитокины, как правило, действуют мест, но, вызывая аутокринные (самостимуляция) или паракринные (стимуляция соседей) эффекты. Цитокины обнаруживаются в кровотоке в дозах порядка пикограмм на миллилитр.

Синдром становления болезни, проявляющийся продромальным симптомокомплексом, ныне трактуется как комбинация из результатов активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (см. ниже «Стресс») и последствий системного эффекта цитокинов, выделяемых в значительных количествах при фагоцитозе и воспалении. Цитокины и стрессорные регуляторы активно взаимодействуют, а две стороны синдрома становления болезни — стресс и ответ острой фазы — хорошо координируются между собой.

Продромальный симптомокомплекс известен каждому студенту-медику. Это те проявления, которые бытовой язык характеризует, как общее недомогание. Именно элементы этого симптомокомплекса перечисляет не подготовленный к экзамену студент, стараясь избежать тягостного молчания, выиграть время и не сказать ничего грубо неправильного, когда вопрос касается манифестации какой-либо совершенно неизвестной ему инфекционной хворобы. Даже не прочтя ничего конкретного о какой-либо загадочной «лихорадке Цуцугамуши» можно некоторое время с успехом перечислять, что «в начале болезни пациент ощущает слабость, разбитость, головную боль, неопределённые боли в мышцах, костях или суставах, сонливость, вялость, нарушение аппетита, иногда тошноту, тревогу, депрессию, раздражительность». [357]

Если преподаватель Вас на этом не прервал — в запасе есть еще лабораторные симптомы — ускорение СОЭ, лейкоцитоз, понижение альбумин-глобулинового коэффициента Дойдя до повышения температуры, следует быть осторожным — может начаться специфика, связанная с типом температурной кривой. Но если Вы упомянете еще появление С-реактивного белка и сиаловых кислот в плазме крови, то весьма вероятно, что до обсуждения хотя бы начальных проявлений специфики болезни дело и не дойдет Хуже если вторым вопросом в билете стоит, например, грипп. Не повторять же, в самом деле, все снова!

За каждым из этих симптомов стоит действие конкретного биорегулятора на определённые мишени. Детальная характеристика цитокинов дается в разделе «Иммунный ответ». Здесь мы сосредоточим внимание, прежде всего, на тех цитокинах, которые вносят существенный вклад в координацию ответа острой фазы, сопровождающего инфекции, воспаления, травмы, злокачественные и иммунопатологические нарушения и осветим эффекты, оказываемые цитокинами на нелимфоидные клетки, в рамках преиммунной стадии реакции организма.

Во время преиммунного ответа, сразу же после контакта возбудителей, их липополисахаридов и/или медиаторов воспаления с макрофагами, лимфоцитами и эндотелием происходит освобождение и совокупное действие ряда пептидов.

Свои эффекты на многие клетки они реализуют через рецепторы, внутриклеточными посредниками стимуляции которых служат в большинстве, хотя и не во всех случаях, медиаторы арахидонового каскада.

Патофизиологическими результатами этого каскадного процесса служит опосредованное простагландинами резкое повышение в печени и макрофагах синтеза положительных глобулинов острой фазы — фибриногена, С-реактивного белка, амилоида А и Р, гаптоглобина, церулоплазмина, антигемофильного глобулина, VII и IX факторов коагуляции, антикоагулянтных белков С и S, антитромбина III, плазминогена, α_2‑макроглобулина, α₂-макрофетопротеина, компонентов комплемента, α₁-кислого гликопротеина, ингибиторов протеаз, транскобаламина-2, орозомукоида, ферритина Из нейтрофилов поступает лактоферрин. Некоторые из этих белков присутствуют в небольших концентрациях и в норме, но такие как С-реактивный белок и α_2‑макрофетопротеин вне острофазного ответа, практически, отсутствуют. При усилении синтеза перечисленных реагентов острой фазы, параллельно происходит уменьшение образования альбумина и трансферрина. Так как многие из реагентов острой фазы принадлежат к гликопротеидам и α- или β-глобулина, неспецифическим суммарным отражением этой реакции может служить диспротеинемия с увеличением при электрофорезе выхода этих белковых фракций, а также нарастание концентрации в плазме компонента гликопротеидов — сиаловых кислот. В результате этой реакции ускоряется СОЭ и увеличиваются агрегационные свойств форменных элементов крови. Несмотря на кажущееся разнообразие, глобулины острой фазы участвуют в обеспечении решения всего нескольких основных задач. Они обладают следующими свойствами:

1)Антиоксидантными, как церулоплазмин, амилоид, гаптоглобин, С-реактивный белок, транскобаламин и α₂-макроглобулин

2)Антимикробными, как С-реактивный белок, лактоферрин, факторы комплемента

3)Регулирующими гемостаз и антигемостаз, как факторы коагуляции и антикоагулянты

Белки острой фазы ограничивают поступление железа и цинка в ткани, снижают его доступность для микроорганизмов, улавливают и транспортируют в макрофаги эти микроэлементы (Здесь действуют гаптоглобин, лактоферрин, и крайне большое значение имеет понижение продукции трансферрина). Гипоферремия и гипоцинкемия, которые обязательно создаются при ответе острой фазы, очень существенны для повышения антибактериальной резистентности, так как цинк и, особенно, железо — ростовые факторы ряда [358] бактерий, в частности, Грам-отрицательных, обладающих белками-сидерофиллинами.

Ограничение доступности железа, как уже отмечалось в разделе «Механизмы свободнорадикального некробиоза», не только повышает противосептическую защиту, но и снижает интенсивность свободно-радикальных цепных процессов, повреждающих ткани.

Во время ответа острой фазы в ряде мезенхимальных клеток и тканей (остеокластах костей, суставной синовии, хряще, фибробластах и гистиоцитах соединительной ткани, скелетных мышцах) индуцируется синтез коллагеназ и активатора плазминогена. В эндотелии возникает усиление продукции прокоагулянтов и молекул клеточной адгезии, синовиоциты секретируют больше синовиальной жидкости, а мышцы освобождают протеазы. Эпителиальные клетки реагируют укреплением базальных мембран за счёт синтеза коллагена IV типа. Тем не менее, проницаемость капилляров и посткапиллярных венул растёт, так как стимулируется трансцитоз. Увеличивается общая протеолитическая активность плазмы, а при крайне интенсивной реакции утрачивается специфичность протеолиза (протеолитический взрыв), что соответствует активации сторожевой полисистемы плазмы.

Гранулоциты увеличивают интенсивность реакций пентозного цикла, продукцию и секрецию эндогенных окислителей и уже упоминавшегося лактоферрина. Активизируется миелопоэз и, особенно грануломонопоэз в костном мозге и возникает лейкоцитоз со сдвигом влево. В ряде случаев, в зависимости от спектра цитокинов, усиливается лимфопоэз. Даже если лейкоцитоз не носит лимфоцитарного-моноцитарного характера, происходит активация лимфоцитов, в частности, Т-хелперов и макрофагов, усиление их цитотоксических свойств, экспрессия рецепторов интерлейкина-2 и продукция ими ряда новых цитокинов, хемотаксис лейкоцитов к очагам продукции цитокинов

Важные изменения происходят в центральном звене нейроэндокринной регуляции. Усиливается Δ-волновая активность нейронов, способствующая медленному сну. Это вызывает угнетение работоспособности. Активируется микроглия. Безотносительно к продукции кортиколиберина, с помощью иммунозависимых механизмов, стимулируется продукция АКТГ и вазопрессина в гипофизе, что может провоцировать чувство тревоги и способствует стрессу. Меняется состояние центров терморегуляции и аппетита в преоптической и передней зоне гипоталамуса. Возбудимость центров аппетита и чувствительность холодовых нейронов к ингибирующему температурному сигналу падают, что сопровождается анорексией и ограничением теплоотдачи, в то время, как теплопродукция может возрастать. Развивается лихорадка (см. ниже). Взаимодействие цитокинов и ЦНС при ответе острой фазы отражает единство иммунной и нейроэндокринной систем, обоюдно несущих функции обучения, запоминания и пользующихся общими сигналами (см. выше раздел «Реактивность организма»).

Происходит усиление катаболизма, распад жира, гликогена, усиление глюконеогенеза, причём в скелетно-мышечной системе превалирует распад белков до аминокислот, которые транспортируются в печень и участвуют в образовании глюкозы и синтезе протеинов острой фазы. Ослабляется эффективность действия инсулина, на короткое время снижается его продукция, падает дыхательный коэффициент и развивается гипергликемия и состояние, напоминающее транзиторный псевдодиабет. Организм переходит на активное использование эндогенных источников энергии. Мышечная масса значительно уменьшается. При тяжёлых инфекциях и травмах мышцы могут потерять более половины веса. Возникают гипераминацидемия, отрицательный азотистый баланс, увеличивается потеря с мочой фосфатов, сульфатов, калия и аминокислот, креатина, креатинина и мочевой кислоты (см. рис.76 по М. Фрейну с изм., 1986). Однако, все эти изменения обратимы и не означают дегенерации мышц. Хорошее питание во время острой фазы реакции на повреждение не предотвращает этих изменений, которые носят [359] запрограммированный характер. Ч.Динарелло (1984) считает, что цитокины направляют поток пластических эквивалентов — аминокислот — в костный мозг и лимфоидную ткань, а также в печень. Метаболические нужды ЦНС и сердца при этом предохраняются гормонами стресса. В результате складывается перераспределение метаболических ресурсов в пользу наиболее активных участников острого ответа на травму и антигенную агрессию.

При ответе острой фазы организм сберегает внеклеточную воду и натрий, экскреция которого в мочу, слюну, нот и другие жидкости сильно уменьшается. Реабсорбция натрия растет и в почках, и в желудочно-кишечном тракте. Увеличивается выведение катионов водорода в мочу, в обмен на натрий. Задерживается бикарбонат, формируется тенденция к внеклеточному дыхательному алкалозу, который может смениться метаболическим [360] лактат-ацидозом, по мере развития относительной гипоксии.

Установлено, что решающим значением для реализации всей динамики преиммунного ответа обладают интерлейкин-6 (ИЛ-6), интерлейкин-1 (ИЛ-1), интерлейкин-8 (ИЛ-8), фактор некроза опухолей-α (ФНО-α), фактор некроза опухолей-β (ΦΗΟ-β), интерфероны α и γ (ИФН-α, ИФН-γ), а также симпатическая нервная система и гормоны, участвующие в стрессе.

Рассмотрим основные цитокиновые эффекторы ответа острой фазы:

1.Интерлейкин-1 представлен двумя полипептидами: ИЛ-1α (молекулярный вес — 33кД и ИЛ-1β (17,5кД). Последний у человека преобладает. Пептиды имеют гомологичными 26% аминокислот, обладают идентичным спектром биологической активности и связываются с одним и тем же рецептором, но являются продуктами двух различных генов и могут быть как мембранными интегральными, так и секреторными растворимыми молекулами. Стимуляторами выделения IL-1 являются:

•Компоненты клеточных стенок бактерий (липополисахарид и мурамилдипептид — бактериальный пептидогликан), действующие на клеточный рецептор CD14, присущий макрофагам, клеткам Лангерханса и, возможно, гранулоцитам.

•Медиаторы воспаления, выделямые активированными клетками.

Стимуляция липополисахаридом ведет поначалу к появлению мРНК внутриклеточного, мембранного, а затем — и секреторного ИЛ-1. Больше всего ИЛ-1 вырабатывают макрофаги. Но существенными источниками этого регулятора являются и макрофагоподобные дендритические и глиальные клетки, эндотелий, фибробласты, В-лимфоциты и некоторые эпителиальные клетки, например, кератиноциты. Принципиально, к экспрессии генов интерлейкина-1, по всей вероятности, способны любые ядерные клетки организма. Точно так же, на всех клетках организма есть его рецепторы. Это делает ИЛ-1 наиболее разнообразным, по спектру детерминируемых им эффектов, среди всех цитокинов, участвующих в формировании ответа острой фазы. Оба пептида ИЛ-1 — наиболее пирогенные из цитокинов: при внутривенном введении человеку они вызывают озноб и лихорадку до 39° С в течение 1 часа при дозах 10-30 нанограмм/кг массы тела. ИЛ-1 является пептидом медленного сна. Его снотворный эффект обусловливает снижение работоспособности и гиподинамию при продромальном синдроме. Установлено (Б.Матиассон, И.Ю.Громыкина, 1982, 1986), что интерлейкин-1 способен оказывать кортиколиберинподобное действие на гипофиз и стимулировать продукцию АКТГ и кортикостероидов. Это ведет к усилению стресса при преиммунном ответе. Есть сведения, что при стимуляции цитокинами сами лимфоциты (часть которых представлена циркулирующими апудоцитами) могут выделять АКТГ-подобные пептиды, дополняя адренокортикотропные функции гипофиза. (Дж.Блэлок, 1986). ИЛ-1β подавляет гипоталамическую секрецию соматолиберина и стимулирует выработку соматостатина, что вызывает ослабление анаболизма при ответе острой фазы (Й.Хонеггер, 1991) Протеолиз и освобождение аминокислот из скелетных мышц, а также усиление секреции синовиальной жидкости и резорбтивные изменения в костях и хрящах, проявляющиеся костно-мышечно-суставными болями, в значительной степени, зависят от ИЛ-1, индуцирующего синтез коллагеназ и активатора плазмина в этих тканях. ИЛ-1 в высоких дозах снижает продукцию инсулина островками Лангерганса. Это хемоаттрактант лейкоцитов и индуктор дегрануляции нейтрофилов, причём последний эффект он опосредует через ИЛ-8. ИЛ-1 — центральный «провокатор» всей системы цитокинов. Кроме ИЛ-8, он способен активизировать продукцию ИЛ-6 и колониестимулирующих факторов, обеспечивающих лейкоцитоз, а также фактора некроза опухолей, собственного мощного синергиста.

2.Фактор некроза опухолей (ФНО) известен в виде двух фракций — кахексина (ΦΗΟα), вырабатываемого макрофагами, [361] лимфоцитами, адипоцитами и тучными клетками, а также микроглией и лимфотоксина (ΦΗΟβ), продукта Т-лимфоцитов. Первый представляет собой мономер, а второй — тример одной и той же субъединицы с молекулярным весом около 17 кД. ФНОα вызывает озноб и лихорадку до 39°С через 1 ч. после внутривенного введения человеку в несколько больших дозах, нежели интерлейкин-1:50-100 нг/ кг массы тела. Помимо пирогенного, ФНО проявляет много других важных эффектов. Кахексин тормозит активность центра голода и стимулирует центр насыщения в гипоталамусе, являясь сильным анорексигеном. Гиперпродукция ФНО мононуклеаров и, возможно, глиальными опухолями, служит морфологической основой своеобразного синдрома, который характеризуется полной потерей аппетита и глубоким исхуданием. Ранее это состояние считалось психогенным и носит исторически сложившееся название «нейрогенная анорексия». Кахексия при инфекциях, особенно, хронических гранулёматозных процессах (см. выше, «Особенности хронического воспаления»), а также при опухолях и лейкозах, раневое истощение — связаны с продукцией во всех этих ситуациях ФНОα Именно этот цитокин вызывает анорексию и гиперкатаболизм в ходе ответа острой фазы. Он же является сильным контринсулярным фактором. ФНО это активатор эндотелия и всех видов лейкоцитов (в первую очередь, их цитотоксических функций), стимулятор клеточной адгезии. Он способствует переходу макрофагов в многоядерные гигантские клетки, синтезирующие ещё больше ФНО (см. ниже, раздел «Гиперчувствительность замедленного типа»). Под влиянием ФНО возможно усиление ангиогенеза, он участвует в запуске синтеза белков острой фазы печенью и усиливает экспрессию антигенов ГКГС и Fc-рецепторов на самых разных мишенях. Не детализируя иммунологических функций ФНО, которые рассмотрены ниже в главе «Иммунный ответ», хотелось бы привлечь внимание к его способности при высоких дозах индуцировать апоптоз гепатоцитов, клеток ЖКТ, эндотелиоцитов и даже нейронов ФНО и ИЛ-1 особенно токсичны при совместном действии. Они способны блокировать мембранное пищеварение и перистальтику кишечника, провоцировать рвоту и понос, вызывать деструкцию гепатоцитов, провоцировать гиперкалиемию и ацидоз. Совместное токсическое действие этих цитокинов, при их массированном освобождении и долгом нахождении в кровотоке может быть летально. Они стимулируют эндотелий к продукции коагулянтов, в частности, тромбоксана А₂ и лейкотриена Е₄ и способствуют ДВС-синдрому, увеличивают выработку фактора активации тромбоцитов, окиси азота и миокардиального депрессорного полипептида. Последний вырабатывается в поджелудочной железе и апудоцитарных клетках предсердий, вызывает вазоконстрикцию во внутренних органах и снижение сократимости миокарда.

Именно эти медиаторы ответственны за проявления токсико-септического шока, гипотензию, падение сердечного выброса и системные микроциркуляторные расстройства, вызывающие плюриорганную недостаточность при сепсисе и тяжелых инфекциях. Изолированное асептическое введение кахексина в вену крысам в дозах, соответствующих обнаруживаемым при септическом шоке количествам, вызывает у животных гипотензию, ацидоз, гемоконцентрацию, гипергликемию, гипокалиемию и смерть при явлениях дыхательной недостаточности. На вскрытии обнаруживаются проявления тромбогеморрагического синдрома и некротические изменения в почках, ЖКТ и лёгких (К.Дж.Трейси и соавт., 1986). ФНО тормозит экспрессию генов эндогенных опиатов — мощных противошоковых агентов. Именно поэтому поликлональная стимуляция лимфоцитов и массированная активация бактериальными липополисахаридами макрофагов ведут к такому гиперергическому ходу ответа острой фазы, который оборачивается шоком. Ниже, в главе «Иммунный ответ» это иллюстрируется при обсуждении эффекта так называемых суперантигенов, сверхактивных стимуляторов продукции ИЛ-1 и ФНО. [362] По некоторым данным, ФНО наиболее активный, ключевой для запуска продукции всех медиаторов шока агент, по крайней мере, антитела к ФНО резко ослабляют проявления септического шока. ФНО очень активно стимулирует продукцию различными клетками эндогенных окислителей, что и приводит к их некробиозу и/или апоптозу (см. раздел «Апоптоз»). Он вызывает с помощью оксида азота парез микрососудов с падением артериального давления и, активируя эндотелий, способствует ДВС‑синдрому. Выработанный в ответ на ФНО PgE₂ служит обратным отрицательным регулятором биосинтеза ФНО.

Для предупреждения токсико-септического шока организм располагает и другими ингибиторами действия ФНО и ИЛ-1, которые также входят в цитокиновый каскад (см. ниже).

•Интерлейкин-6 (ИЛ-6) синтезируется активированными моноцитами, фибробластами, эндотелиоцитами, Т-лимфоцитами и некоторыми В-клонами. Это важнейший индуктор синтеза «белков острой фазы», то есть, глобулинов, плазменная концентрация которых возрастает при любом воспалении, инфекции, иммунопатологическом процессе. Мишенью его действия служат гепатоциты, тимоциты и лимфоциты. Для миелоидных полустволовых клеток он служит ростовым фактором, способствуя продукции всех гранулоцитов, моноцитов, тромбоцитов и эритроцитов. Это дифференцировочный пептид для плазматических клеток, синтезирующих антитела, а также для злокачественного клона при миеломной болезни, стимулятор пролиферации кератиноцитов кожи и мезангиальных клеток почек. Есть данные о его роли в терморегуляции и индукции лихорадки, но как регулятор собственно температурного гомеостаза ИЛ-6 наименее пирогенен. если сравнивать его с другими цитокинами. Так. при внутривенном введении человеку он вызывает лихорадку до 39"С в достаточно большой дозе 1 микро-грамм на кг массы тела. По-видимому, этот сигнал, в основном, предназначен для осуществления нетемпературных компонентов ответа острой фазы. Синтез ИЛ-6 стимулируется ИЛ-1 и фактором некроза опухолей. ИЛ-6 гораздо более стабилен, чем его индукторы, поэтому считается, что именно этот цитокин вносит решающий вклад в осуществление ответа острой фазы при его нормергическом течении. Даже значительные позы ИЛ-6 не вызывают некроза или апоптоза клеток и. не являются летальными, в отличие от вышеописанных регуляторов. По-видимому именно данный цитокин направляет нормергический ответ острой фазы.

•Интерлейкин-8 представляет условное название семейства пептидов с молекулярной массой около 8 кД, которые вырабатываются макрофагами и клетками кожи, в частности, по сигналу ИЛ-1. Эти регуляторы обусловливают такие компоненты острофазного ответа, как активацию хемотаксиса и краевого стояния различных видов лейкоцитов. ИЛ-8 стимулирует освобождение дефензинов из нейтрофилов, и таким образом усиливает атаку «хозяина» на внедрившиеся микроорганизмы.

•Некоторые аспекты ответа острой фазы потенцируются интерферонами, которые обладают слабым пирогенным эффектом, препятствуют репликации и сборке вирусов, оказывают гормоноподобные эффекты. Интерфероны возникают в ответ на двуспиральную РНК и под влиянием других цитокинов, в частности, ИЛ-1, в фибробластах (ИФН-α). макрофатах (ИФН‑β), и лимфоцитах (ИФН-γ). Они подробнее рассматриваются в разделе «Иммунный ответ».

•Перестройка метаболизма при ответе острой фазы зависит не только от цитокинов, но и от активации симпатической нервной системы и стрессорных, нейроэндокринных механизмов. Возрастает продукция и действие катехоламинов, глюкокортикоидов, вазопрессина, альдостерона, глюкагона, парат-гормона. Подробно эти механизмы рассматриваются в главе «Стресс». Отметим, что цитокины стимулируют симпатоадреналовую и кортикостероидную активность. Вместе с тем, обнаружены надпочечниковые стероиды, которые способны, подобно ИЛ-1 и ИЛ-6 стимулировать синтез белков острой фазы и изменять установочную точку температурного [363] гомеостаза. Это подтверждает догадку Г.Селье о наличии провоспалительных кортикостероидов. Синтетические аналоги этих регуляторов — этиохолан, гидроксипрегнан, а также естественный печёночный метаболит андрогенов этиохолоналон в эксперименте провоцируют лихорадку и острофазный ответ у человека. Однако, основная часть гормонов стресса ингибирует и лихорадку, и ответ острой фазы, в целом. Глюкокортикоиды — мощные ингибиторы экспрессии интерлейкиновых генов и синтеза метаболитов арахидоновой кислоты, сдерживающие интенсивность острофазного ответа. Фактически, стресс и цитокиновый ответ находятся в неоднозначных взаимоотношениях, удерживая острофазную реакцию от чрезмерности.

Помимо глюкокортикоидов и других гормонов существуют и полипептидные тканевые ингибиторы цитокинового каскада, которые понижают интенсивность преиммунного ответа, не давая развиться шокоподобному состоянию. К ним относятся ингибиторы ИЛ-1, выделенные из мочи и плазмы крови:

•Гликопротеин с MB 30-35 ингибирующий ИЛ-1-зависимую пролиферацию лимфоцитов и так называемый «уромодулин» ( белок Тамма-Хорсфалла), высокоаффинно связывающий ИЛ-1.

•Гликопротеин 18 кД — конкурентный блокатор клеточных рецепторов для ИЛ-1 (IL-1Rα). Пик концентрации IL-1 Ra имеет место через 1 час после регистрации максимального уровня ИЛ-1β, на этом основании IL-IRα можно рассматривать как часть процесса восстановления спокойного состояния системы цитокинов. IL-IRα выделяется моноцитами, нагруженными иммуноглобулинами. [364]

•Ингибирующим действием характеризуются растворимые сывороточные антагонисты самих молекул интерлейкинов -1 и -6, а также рецепторов ФНО. Последние представляют собой оторвавшиеся от клеток домены рецепторов этого цитокина.

•Ингибиторными функциями обладают цитокины-блокаторы каскада — ИЛ-10, а также трансформирующий фактор роста-β. Интерфероны блокируют некоторые аспекты активации лимфоцитов при ответе острой фазы, например, пролиферацию иммунокомпетентных клеток (ИФН-α, β), синтез IgE (ИФН-γ) и экспрессию антигенов ГКГС II класса (ИФН-α, β).

•Обнаруживаемые в норме и при патологии аутоантитела к интерлейкинам и интерферонам, тоже могут обслуживать ингибиторные механизмы ответа острой фазы. По крайней мере, в эксперименте подобные антитела к ФНО и ИЛ-1 оказались очень эффективными сдерживающими факторами при развитии токcико-септического шока.

Итак, цитокиновый ответ, который начинается немедленно, после контакта ретикуло-эндотелиальных элементов и лейкоцитов организма с патогенами и их продуктами, позволяет осуществить координированную перестройку обмена веществ и физиологических функций ряда органов и тканей (см. рис.77 — по Г.Руку, с изменениями, 1994). Вместе с тем, эта форма системной защиты связана с определёнными издержками для организма: ухудшаются реологические свойства крови в микрососудах, возрастает вероятность тромбоза, уменьшается снабжение тканей железом и цинком. Избыточное функционирование цитохимического каскада ведет к шокоподобным состояниям и ДВС-синдрому. Хроническая гиперпродукция белков острой фазы, особенно, амилоида А и Е, является фактором риска амилоидоза, который может развиваться при затяжных инфекциях и воспалениях.

Наиболее хорошо изученной частью ответа острой фазы является лихорадка, в которую непосредственно переходят продромальные симптомы.

МЕХАНИЗМЫ ЛИХОРАДКИ

Теплота — важнейшая интегральная характеристика метаболизма. Фактически, скорость выделения тепла отражает скорость жизнедеятельности. По закону Т.Вант-Гоффа - С.Аррениуса, при повышении или при понижении температуры живого субстрата на 10°С интенсивность обмена веществ изменяется в 2 раза, что, при расчете температурного коэффициента Q10 , выражается следующей формулой:

Q10 = (K+10)/Kt,

где Kt — скорость протекания процессов при температуре t, K+10 — скорость протекания процессов при повышении температуры на 10 градусов.

Избегая существенных сдвигов метаболизма, человек, относящийся к гомойотермным животным, строго контролирует температуру тела.

Но в чрезвычайных условиях, в попытке быстрее прожить болезненный или травмагический эпизод своего онтогенеза, организм человека искусственно поднимает температуру тела и ускоряет метаболизм. Этот процесс, названный лихорадкой, по сути дела, может рассматриваться по В.И.Вернадскому, как запрограммированное ускорение хода субъективного биологического времени. Принципиально важно, что повышение температуры при лихорадке отражает общее ускорение жизнедеятельности.

Лихорадку следует отличать от другого случая повышения температуры тела — перегревания. Перегревание или гипертермия — не запрограммированный намеренный процесс, а результат декомпенсации или поломки механизмов гомойотермности, при стойкой недостаточности теплоотдачи, по отношению к теплопродукции. Его определяют, как экстремальное напряжение механизмов терморегуляции, при котором способность организма к теплоотдаче оказывается все-таки недостаточной, что приводит к патологическому повышению температуры. Гипертермия может быть экзогенной и возникает при действии на организм физических и химических факторов, [365] затрудняющих теплоотдачу и/или активирующих теплопродукцию. Например, действие высокой температуры окружающей среды в комбинации с высокой влажностью и отсутствием конвекции делает условия теплоотдачи крайне невыгодными, приводя к ее недостаточности.

Она может быть обусловлена и патологически высоким первичным рассеянием тепла, вызванным ядами-разобщителями дыхания и фосфорилирования, такими как динитрофенол (см. выше «Патология митохондрий»). В некоторых случаях происходит прямое повреждение гипоталамуса и утрата гомойотермности (тепловой укол Клода Бернара, гипертермия при инсультах и действии нейролептиков).

Считается, что гипертермия формируется без первичного инициирующего воздействия каких-либо сигналов, адресованных иммунной системе или исходящих от неё, хотя в ходе её развития, при глубокой дегидратации образуются и действуют те же цитокины и медиаторы воспаления, что и при лихорадке.

Даже начавшись как экзогенное, в фазу декомпенсации любое перегревание приобретает смешанный характер, за счёт присоединения эндогенного компонента, так как при срыве компенсации разогрев тела ускоряет метаболическую продукцию эндогенного тепла.

Перегревание не может длиться долго, так как приводит к необратимым нарушениям водно-солевого гомеостаза и интенсивной денатурации протеинов, не компенсируемой действием шаперонов и других защитных белков теплового шока (см. выше «Белки теплового шока»). Денатурация факторов свёртывания и белков эритроцитов ведёт к геморрагическому синдрому и гемолизу. Уже при температуре более 42,2°С наступают нарушениям работе нейронов, у пострадавшего нарушается ориентация, возникает бред, повышается внутриклеточное содержание кальция, развиваются судороги. Нейроны впадают в некробиоз. Крайняя степень декомпенсированного перегревания носит название теплового удара. Это понятие следует отличать от солнечного удара. Солнечный удар сопряжён с действием на непокрытую голову и кожу ультрафиолетовых лучей, а тепловой происходит при действии лучей инфракрасных и может наступить даже в полной темноте. При солнечном ударе ультрафиолетовая радиация вызывает свободнорадикальную альтерацию клеток кожи и более глубоких тканей и наблюдается раннее массивное освобождение цитокинов и простагландинов, особенно, в крови мозговых оболочек и тканях головы. Эти сигналы нарушают нормальную работу терморегуляторной области гипоталамуса и, в отличие от теплового удара, это наступает значительно раньше, чем произойдет истощение механизмов водно-солевого гомеостаза. Поражение мозга, наступающее при солнечном ударе, более стремительно, а при тепловом — более постепенно, но в обоих случаях оно приводит к нарушению центральных механизмов терморегуляции, в результате чего прекращается потоотделение, и это еще сильнее обостряет состояние. Температура тела 43,3°С при перегревании считается абсолютно смертельной.

Таким образом, в патогенезе гипертермии, кроме повышения температуры важны:

1.Обезвоживание и обессоливание, приводящее к набуханию клеток, в частности, в головном мозге.

2.Нарушение кровообращения (расстройства микроциркуляции вследствие сгущения крови в результате обезвоживания).

3.Гипоксия.

Ни одно из этих расстройств не наблюдается при нормергическом протекании лихорадки, в отсутствие сопутствующих ей патологических процессов.

Лихорадка, в отличие от гипертермии, может длиться достаточно долго и, при этом, наносит относительно минимальный и обратимый ущерб гомеостазу, так как её механизмы экономны и основаны на временном смещении равновесия теплопродукции и теплоотдачи, с последующим его восстановлением на новом уровне. В годы первой мировой войны немецкими военврачами, во время эпидемий в осаждённом русскими войсками Перемышле, была зафиксирована у больного температура тела выше 43,4°С — и пациент оставался в [366] сознании. Наибольшее повышение температуры при лихорадке, зафиксированное в истории медицины — 44,6°С. Перегревание может развиваться параллельно лихорадке, наслаиваясь на неё — как при столбняке.

Лихорадка — это этиологически неспецифический и патогенетически единый типовой патологический процесс. Пусковыми сигналами для реализации программы лихорадки служат пирогены. Экзогенными пирогенами называются компоненты инфекционных возбудителей, а эндогенными — цитокины самого организма.

Суть лихорадки состоит в таком ответе аппарата терморегуляции высших гомойотермных животных и человека на пирогены, который характеризуется временным смещением установочной точки температурного гомеостаза на более высокий уровень, при сохранении механизмов терморегуляции. Сущность лихорадки, как перенастройки механизма терморегуляции, впервые понял К.Либермейстер (1866), который высказал предположение, что фебрильная задержка тепла в организме происходит вследствие усиления теплопроизводства при отсутствии адекватного увеличения теплоотдачи.

Для понимания природы лихорадки необходимо вкратце рассмотреть эти механизмы.

Человек — тахиметаболическое, эндотермное живое существо (Блай, Джонсон, 1973), способное за счёт изменений скорости теплоотдачи и интенсивности метаболизма компенсировать колебания окружающей температуры. Органы и ткани теплового ядра — грудной и брюшной полости, таза, а также головной мозг — производят основную метаболическую теологу. Термическая оболочка организма — кожа, видимые слизистые, подкожно-жировая клетчатка, поверхностные мышцы — в покое производят гораздо меньше тепла, чем рассеивают. Циркулирующая кровь и контактная теплопроводность переносят тепло от ядра к поверхности. Температура поверхности определяется теплом, принесенным из глубины и температурой среды, с которой контактирует поверхность. Термическая оболочка выполняет функции как термоизолятора (главным образом, благодаря жировой ткани), так и излучателя тепла (благодаря возможности быстро создавать ненутритивную артериальную гиперемию или ишемию в сосудах кожи и сильно Изменять её температуру). Система терморегуляции обеспечивает поддержание на постоянном уровне лишь температуры ядра, тогда как температура оболочки зависит от температуры ядра.

Измерение температуры поверхности тела, впервые поставленное на систематическую основу немецким врачом XIX-го века К.Вундерлихом (1870) -- это, может быть, самый популярный и широко известный клинико-лабораторный тест. Нормальная температура a priori воспринимается бытовым мышлением, как надёжный критерий здоровья и ее среднесуточное значение при измерении в подмышечной впадине - 36, 6°С стало, прямо-таки, нарицательным символом нормы. На деле, нормальные показатели температуры в любой точке поверхности тела варьируют. Подмышечная температура находится у взрослых здоровых людей в пределах 36,4 -37,2°С оральная — в диапазоне 37,2-37,7°С, ректальная и вагинальная колеблются от 36,6 до 37,9°С (Л.Н.Карлик, 1936, Дж.А.Гельфанд и соавт. 1994). Суточный ритм температуры тела имеет минимум между 5 и 6 часами утра и максимум — ровно через 12 часов, вечером. Характерно, что суточный ритм сохраняется при лихорадке, но исчезает при перегревании. Это ярко свидетельствует в пользу описанных выше принципиальных отличий между ними. У некоторых здоровых людей центральная регуляция температуры идет менее плавно и для них. в отсутствие лихорадки, характерны большие суточные колебания этого параметра в 1 градус и более. Эта конституциональная особенность называется привычной гипертермией и иногда даёт повод для подозрений по поводу криптогенной лихорадки.

Температурный гомеостаз основывается на динамическом равновесии скорости теплопродукции и скорости теплоотдачи. Теплопродукция меняется в зависимости от интенсивности метаболизма в органах теплового ядра и [367] от мышечной работы. Теплоотдача складывается как сумма потерь тепла через термооболочку несколькими путями:

•Излучение инфракрасных лучей обеспечивает при комнатной температуре 60% тепловых потерь и зависит от температуры кожи. При температуре окружающей среды выше температуры тела тепловые потери путём излучения затруднены.

•Теплопроводность обеспечивает переход . тепла от более нагретого тела к более холодному при прямом контакте, скорость теплоотдачи при этом измеряется как линейная функция разности температур тел. Потери тепла теплопроводностью зависят от площади соприкосновения тела со средой, а значит — от позы.

•Конвекция обеспечивает замену воздуха или воды, прилегающих к телу и позволяет продолжить выведение тепла путём теплопроводности. При наличии конвекции, до 12% тепла теряется телом через теплопроводность. Тепловые потери путём теплопроводности и конвекции в воде происходят в несколько раз быстрее, чем в воздухе.

•Испарение уносит 580 калорий тепла на каждый грамм воды. Неощутимая перспирация, происходящая через кожу и слизистые, в основном, дыхательных органов, уносит до 600 г воды в сутки и является в покое мощным, хотя и нерегулируемым, каналом избавления от метаболического тепла. При повышении температуры среды выше кожной становятся неэффективными все вышеописанные пути тепловых потерь. Поэтому исключительное значение приобретает форсированная теплоотдача путём потения. Пресмыкающиеся и другие животные, лишённые потовых желёз, в этих условиях развивают перспирационную одышку типа тахипноэ. При врождённом агидрозе — отсутствии потовых желёз — пациенты могут избежать теплового удара, только проживая в холодном климате или находясь в кондиционированных условиях. Потоотделение позволяет эффективно регулировать тепловые потери путём испарения. Функция потовых желёз стимулируется симпатическими холинергическими нервами и катехоламинами надпочечникового происхождения. Только на кистях и стопах у потовых желёз имеется симпатическая адренергическая иннервация. Альдостерон надпочечников ограничивает осмолярность пота, экономя натрий.

•Тепловые потери с мочой и калом обеспечивают незначительную часть теплоотдачи. Температура свежевыпущенной мочи отражает температуру, термического ядра организма.

До сих пор в этой книге мы подробно рассматривали местные регуляторные механизмы, начиная от генетических программ клеток и кончая медиаторами воспаления, подчёркивая их автономию от центрального звена регуляции, там, где это действительно имеет место. У читателя могло даже создаться ложное впечатление о малой значимости при патологии центральных регуляторных механизмов. Рассматривая лихорадку, а в дальнейшем — иммунный ответ и стресс, мы убедимся, что центральные эндокринные и центральные лимфоидные органы, а также ЦНС в этих защитных процессах «берут реванш» и играют важнейшую роль. Система центрального контроля температуры тела является самой эффективной из всех наших регуляторных систем, основанных на принципе обратной связи (А.Гайтон, 1989). Терморегуляторные центры находятся в гипоталамусе. Перерезка мозга в любом месте ниже гипоталамуса, но выше грудных спинальных сегментов блокирует терморегуляцию и способность лихорадить (И.Чешихин, 1866).

Основы современного понимания организации терморегулирующих функций ЦНС были заложены К. Дрезелем в двадцатых годах (! 926), а затем подтверждены нейрофизиологическими экспериментами. Дрезель считал, что существует вегетативный мозговой центр, вводящий установочную эталонную температуру, а также центр теплоотдачи и центр теплопродукции. Особый регулировочный центр, по этой теории, выполняет указания эталонного и балансирует работу центров теплопродукции и теплоотдачи.

В настоящее время известно, что преоптическая область переднего гипоталамуса содержит термочувствительные серотонинергические [368] нейроны (центральные термосенсоры), реагирующие на температуру омывающей их крови. Большая их часть возбуждается теплом, некоторые — холодом. Холодовые нейроны имеются, кроме гипоталамуса, в перегородке и ретикулярной формации среднего мозга. В заднем гипоталамусе, с двух сторон возле сосцевидных тел находятся норадренергические нейроны, принимающие информацию о температуре кожи и некоторых внутренних органов, от периферических термосенсоров.

На периферии в коже имеются, в основном, холодовые рецепторы. Периферических тепловых во много раз меньше. В коже холодовые рецепторы находятся поверхностно — в эпидермисе и непосредственно под ним. Они представлены, главным образом, немиелинизированными нервными волокнами IV группы, хотя среди холодовых встречаются и миелинизированные волокна III группы, обеспечивающие более быструю реакцию на холодовую стимуляцию. Имеются неспецифические периферические терморецепторы, возбуждаемые не только холодом, но и давлением. Тепловые рецепторы лежат в верхнем и среднем слоях собственно кожи и представлены немиелинизированными нервными волокнами IV группы. Все эти рецепторы контролируют температуру оболочки.

Периферические внутриорганные терморецепторы контролируют температуру ядра. Они имеются в органах брюшной полости, дыхательных путях, крупных венах и в спинном мозге, где играют важнейшую роль в координации сократительной и метаболической теплопродукции. Все эти сенсоры также, в основном, холодовые.

Сигнал от всех периферических терморецепторов поступает в билатеральные центры заднего гипоталамуса и там интегрируется с [369] сигналом от нейронов преоптической области, чувствительных к температуре местной крови. Центры переднего гипоталамуса, чувствительные к температуре крови, контролируют эффекторные механизмы теплоотдачи. Центры заднего гипоталамуса, принимающие периферическую термосенсорную информацию, связаны с эффекторным звеном, контролирующим теплопродукцию.

В преоптической части переднего гипоталамуса имеются скопления холинергических нейронов — генераторов стандартного сигнала сравнения для термосенсоров. Над ними расположен сосудистый орган концевой пластинки. Это богато разветвленная сосудистая сеть, в области которой гематоэнцефалический барьер высокопроницаем. Именно через это окно цитокины и другие регуляторы могут вмешиваться в температурный контроль и влиять на положение установочной точки температурного гомеостаза, определяемой эталонными нейронами.

Установочная точка температурного гомеостаза — это та температура самого гипоталамуса, при которой теплопродукция и теплоотдача в организме уравновешены. Калориметрические исследования Н.Пратта, Т.Бенцингера и К.Китцингера показали (рис.78), что у здоровых людей возрастание температуры гипоталамуса выше этой точки ведёт к бурному росту (под влиянием переднего гипоталамуса) теплоотдачи и к потоотделению. Чем ниже этой точки упадёт температура гипоталамуса, тем активнее стимулируемая задним гипоталамусом теплопродукция, вплоть до мышечной дрожи. Нормальное положение точки — приблизительно, 37,1°С. С эталонной точкой сравнивается интегрированный сигнал центрального и периферического термосенсоров (рис.79). Поэтому, охлаждение кожи сдвигает порог потоотделения и дрожи: если температура кожи низкая, то дрожь начинается даже при достаточно высокой гипоталамической температуре. И наоборот; повышение гипоталамической температуры крови индуцирует потоотделение только при теплой коже. Внеклеточный натрий сдвигает эталонную точку вверх, а внутриклеточный кальций — вниз. Есть данные о зависимости настройки эталонных нейронов от содержания железа в ткани гипоталамуса. В этой связи любопытно напомнить, что лихорадка всегда сопровождается тенденцией к гипоферремии, а все вызывающие ее пирогены способствуют патере кальция эталонными нейронами. Ряд гормонов энтериновой системы, в том числе, вазоактивный интестинальный полипептид, способны смещать вверх эталонную температурную точку.

Эффекторные влияния гипоталамического термостата на систему теплоотдачи осуществляются через модуляцию кожного кровотока и потоотделения. Решающую роль играет тонус симпатических адренергических вазомоторных кожных нервов, кровоток через потовые железы вторично определяет их экскреторную активность.

Теплоотдача может модулироваться гипоталамусом с участием высших отделов ЦНС, через позно-тонические рефлексы и поведенческие автоматизмы (принятие эмбриональной позы, сберегающей тепло, укутывание и т. д.).

Эффекторные влияния на теплопродукцию могут осуществляться гипоталамусом через управление сократительным термогенезом (мышечная дрожь и другие формы мышечной активности), а также несократительным термогенезом (интенсификация метаболизма за счёт симпатоадреналовой реакции и гиперфункции щитовидной железы).

Мышечная дрожь — это автономная реакция на охлаждение кожи и/или крови, при которой одновременно, ритмически, с большой частотой сокращаются и сгибатели, и разгибатели.

Центр дрожи в дорзомедиальной части заднего гипоталамуса повышает тонус скелетных мышц. Если тонус превышает определённый пороговый уровень, спинальный механизм обратной связи, с участием мышечных веретён, приводит к появлению осцилляции, и начинается дрожь. Дрожь прекращается по достижении температуры порядка 39,5°С. Новорождённые включают механизм дрожательного термогенеза только при предельных охлаждениях, поскольку у них имеется существенно более [370] [371] высокий уровень постоянной тонической мышечной активности, который сам выполняет терморегуляционную функцию и повышает порог дрожательного рефлекса (И.А.Аршавский. 1969). Суммарно мышечные механизмы могут увеличить теплопродукцию в 4-5 раз.

Несократительный термогенез — это повсеместная активация метаболизма под влиянием гормонов надпочечников, щитовидной железы и глюкагона. Особенно важны метаболические изменения в печени, жировой ткани, мозге, а также в скелетных мышцах, которые участвуют в химическом термогенезе не менее активно, чем в сократительном.

•Катехоламины: увеличивают образование цАМФ в липоцитах белой и бурой жировой ткани и вызывают относительно быстрое усиление липолиза. Кроме прямого калоригенного действия, возникшее повышение концентрации свободных жирных кислот в крови и клетках способствует уменьшению сопряжения дыхания и фосфорилирования и увеличению доли первично рассеиваемого тепла. Этот эффект, в основном. Имеется в мышечной ткани. Катехоламины увеличивают гликогенолиз и аэробное окисление глюкозы в печени, при этом глюкокортикоиды способствуют глюконеогенезу и распаду новых порций эндогенной глюкозы. Гипоталамус активизирует выброс катехоламинов мозговым веществом надпочечников через парагипофизарные симпатические нервные механизмы, а продукцию глюкокортикоидов — транс-гипофизарно, благодаря механизмам стресса.

•При более затяжных терморегуляторных реакциях большое значение приобретает гиперфункция щитовидной железы. Её гормоны усиливают работу калий-натриевой АТФазы, которая, как уже подчеркивалось, обеспечивает генерацию тепла в объёме до 30% величины основного обмена. Кроме того, тироксин и 3-йодтиронин способствуют митохондриальному окислению, активируя НАД-зависимую электронтранспортную систему глицерофосфатдегидрогеназы, а также усиливают липолиз. Гипоталамус активирует щитовидную железу через систему тиролиберин-тиротропный гормон, трансгипофизарно.

Чертой реактивности новорожденных детей, как и детёнышей других млекопитающих, в течение первых недель после рождения является большая интенсивность недрожательного термогенеза в мышцах и, особенно, в клетках бурого жира.

Бурый жир располагается в межлопаточной области, в средостении, вдоль аорты и крупных сосудов, вдоль позвоночника и симпатического ствола, под мышками, в брюшной полости, за грудиной, вокруг почек и надпочечников и в комочках Биша — на щеках младенцев. Бурая окраска этого вида жировой ткани обусловлена как обильным снабжением кровеносными капиллярами, так и тем, что клетки бурой жировой ткани содержат большое количество митохондрий с их железосодержащими окрашенными цитохромами. Бурая жировая ткань — самый мощный генератор метаболического тепла в организме. Митохондрии бурых адипоцитов содержат белок термогенин, активатор нефосфорилирующего окисления, и особенно развитые кристы, органоиды расположены по нескольку рядом (батарейный тип локализации) и контактируют с мелкими множественными липосомами (мультилокулярный жир). Клетки бурого жира снабжены большим количеством норадреналовых рецепторов и на них даже обнаружены симпатические норадренергические нервные окончания . У новорождённых в буром жире вдоль позвоночника залегают парааортальные ганглии. Это скопления хромаффинной ткани, вырабатывающей норадреналин. Особенностью надпочечников плода тоже является превалирование в инкрете мозгового вещества норадреналина, что сохраняется в течение первых 3-4 месяцев внеутробной жизни (см. гл. 18). При необходимости, но сигналу гипоталамуса, симпатические нервы и хромаффинная ткань надпочечников и органа Цукеркандля, через синапсы и через кровь активируют залповый липолиз и термогенез в бурых липоцитах. Разогрев крови в крупных сосудах и системный эффект-свободных жирных кислот способствуют повышению температуры. Мало того, кровь от [372] скоплений паравертебрального бурого жира оттекает через уникальные венозные анастомозы новорожденных в спинномозговой венозный синус и подогревает спинальные термосенсоры в сегментах C5-Th1. Это и тормозит дрожательный термогенез у новорожденных, позволяя их мышцам продолжать тоническую активность (К.Брюк, Е.Вюнненберг, 1970). Остатки бурого жира вносят вклад в механизмы температурной адаптации детей вплоть до возраста 10-11 лет. Бурый жир, норадреналовый механизм стресса и способность высокоэффективному несократительному термогенезу представляют собой особый «концерн» эволюционных находок (см. также главу «Стресс»). Они филогенетически взаимосвязаны и присутствуют не только у плода и новорожденных, но и у ныряющих млекопитающих (кашалот, тюлень), а также зимнеспящих животных (медведь, степные грызуны). Все эти пользователи уникального эволюционного изобретения проявляют повышенную антигипоксическую и антигипотермическую резистентность — их метаболический ответ острой фазы чрезвычайно мощен.

Новорожденные особи многих видов млекопитающих (суслик, хомяк) не способны к терморегулирующей выработке тепла сразу после рождения; у них интенсивность метаболизма изменяется в зависимости от температуры так же, как у пойкилотермных организмов. Лишь через несколько недель соответствующие эффекторные механизмы этих новорожденных способны реагировать на температурные стимулы.

Другие виды млекопитающих (и среди них человек), в принципе, способны включить все терморегуляторные реакции (усиление термогенеза, вазомоторные, поведенческие) сразу после рождения, это относится даже к недоношенным плодам, масса которых при рождении составляет более 1кг. Широко распространено неточное представление, что новорожденные пойкилотермны, поскольку определенные структуры мозга, ответственные за терморегуляцию, у них, якобы, недоразвиты.

Эта ошибочная установка, возможно, возникла в связи с тем, что новорожденные обеспечивают свои потребности в термогенезе с помощью недрожательного механизма, который невозможно обнаружить без специальных измерительных средств.

На самом же деле выработка тепла у таких детей может, без участия механизма дрожи, повышаться на 100-200% и более по сравнению с уровнем выработки тепла в покое. Своеобразные механизмы температурной адаптации новорожденных очень мощны, но задачи, стоящие перед ними, особенно, при недоношенности, существенно сложнее, чем у взрослых, поэтому их гомойотермность ограничена.

Малый размер новорожденного, с точки зрения технологии терморегуляции, является недостатком. Соотношение между поверхностью и объемом тела, даже у доношенного новорожденного примерно в три раза больше, чем соответствующее соотношение у взрослого.

Кроме того, поверхностный слой тела не имеет большой толщины и изолирующая прослойка жира весьма тонка. Именно поэтому у новорожденного даже максимальное сужение сосудов не может ограничить перенос тепла из организма во внешнюю среду до такой степени, как у взрослых.

Нехватка бурого и белого жира при недоношенности (а его содержание у недоношенных — не более 2% массы тела, тогда как у доношенных — до 8%) создаёт особенно большие проблемы с терморегуляцией и делает температурный режим кювезов основой эффективного выхаживания недоношенных.

Для того, чтобы решать подобные проблемы, организм доношенного новорожденного должен был бы увеличить выработку тепла в 4-5 раз на единицу массы тела, а организм недоношенного ребёнка (при массе 1-1,5 кг) в 10 раз.

Максимальное терморегуляторное теплообразование и сужение сосудов у новорожденных возникают при более высокой температуре кожи, чем у взрослых (около 23°С). Здоровые новорожденные весьма устойчивы к переохлаждению и предел ректальной температуры, совместимой с жизнью, у них ниже, [373] чем у взрослых (22-23°С). Неустойчивость новорожденных к перегреванию определяется лимитирующими механизмами, связанными с, малыми ресурсами параметров водно-солевого гомеостаза.

Новорожденные выделяют цитокины и отвечают на них истинной лихорадкой, однако, как показано ниже, механизмы лихорадки в раннем детстве характеризуются своеобразием.

Своеобразна и температурная регуляция на другом полюсе онтогенеза — у стариков. С точки зрения вышеупомянутой концепции Вернадского, можно сказать, что их организм не спешит жить.

У многих пожилых людей температура гипоталамуса может опускаться до 35°С или ещё ниже, без включения механизма дрожи.

Система контроля температурного режима организма оказывается перенастроенной на более низкий уровень, при этом в других отношениях она продолжает нормально функционировать.

До некоторой степени этот феномен прямо противоположен лихорадке, однако сама способность лихорадить (на более низких абсолютных значениях температуры тела) сохраняется и в глубокой старости.

Этиология лихорадки связана с действием пирогенов. Основатель калориметрии человека К.Либермейстер полагал, что лихорадка есть интоксикация экзогенными ядами микробов (1875). Впоследствии были действительно открыты экзогенные пирогены — компоненты инфекционных возбудителей, стимуляторы продукции цитокинов и простагландинов. Наиболее сильными и распространенными экзогенными пирогенами служат капсульные термостабильные липополисахариды (ЛПС) Грам-отрицательных бактерий, которые составляют активное начало их эндотоксинов. Пирогенный эффект липополисахариды оказывают даже в микродозах — до 0,1 нг/кг массы тела.

Молекулярный вес различных ЛПС достигает 1000 кД. На 50-60 процентов молекула ЛПС состоит из фосфорилированного полисахарида, обращенного наружу. Стереотипное звено полисахаридной цепи в ЛПС повторяется несколько раз и в инфекционной иммунологии условно называется «О-антиген», так как распознается иммунной системой. Оставшиеся 30-40 процентов составляет гидрофобный компонент, липид А, погруженный в наружную мембрану бактериальной клетки. Это маловариабельная часть молекулы ЛПС. Она взаимодействует с поверхностным рецептором CD14 на макрофагах, других антигенпредставляющих клетках и гранулоцитах, вызывая их активацию и, в том числе, синтез ими эндогенных пирогенов. Кроме цитокинов образуются липидные аутокоиды и эндогенные окислители. Введение чистого синтетического липида А животным воспроизводит лихорадку, ответ острой фазы, а при больших дозах — токсический шок. ЛПС кроме того являются активаторами комплемента и сторожевой полисистемы крови (см. выше раздел «Воспаление»). Интересно что большие количества ЛПС находятся в зубном налёте. Его бляшки, по данным Дж.М.А.Уилтона и Т.Ленера (1983), содержат до 0,01% чистого ЛПС. За счёт ЛПС зубной налёт является активатором местных макрофагов, гранулоцитов и лимфоцитов, продукты которых разрушают зуб и десну в ходе кариеса и периодонтита. Нейтрофилы человека обладают специальным ферментом, разрушающим липид А — ацилоксиацилгидролазой, которая снижает активность этого вещества более чем в 100 раз. Именно этот фермент ответственен за дезинтоксикационную функцию гранулоцитов при инфекциях грам-отрицательной микрофлорой (Р.С.Мунфорд, К.Л.Холл, 1986). Грам-положительные бактерии, а также грибки являются не менее богатым источником экзогенных пирогенов, но термолабильных. Среди них липотейхоевая кислота, пептидогликан, различные экзотоксины и энтеротоксины, например дифтерийный, стрептококковый, стафилококковые. Токсин синдрома токсического шока (ТСТШ) выделяет S.aureus. Это суперантиген (см. ниже раздел «Иммунный ответ»), сильный стимулятор цитокинового каскада. Описаны случаи тяжелого шока от введения в рану или даже во [374] влагалище тампонов, обсемененных токсигенным штаммом золотистого стафилококка.

Суперантигены, например энтеротоксин энтеропатогеного стафилококка Е, могут рассматриваться, как сильные экзогенные пирогены. Особенность этих экзогенных пирогенов — их активное прямое взаимодействие с лимфоцитами. Вирусы, риккетсии и спирохеты не обладают липополисахаридами или экзо- и эндотоксинами, однако при попадании в макрофаги и взаимодействии с лимфоцитами активируют продукцию пирогенных цитокинов. Особенно активны в этом отношении вирусы, являющиеся поликлональными неспецифическими стимуляторами лимфоцитов, например вирус Эпштейна-Барр и вирус герпеса. Пирогенными и цитокин-стимулирующими свойствами обладают так называемые Т-независимые антигены. Помимо ЛПС, к этой группе принадлежат капсульные полисахариды бактерий (леван, декстран), а также полимерный флагеллин жгутиковых, фиколл и пептиды из правовращающих аминокислот. Все эти агенты непосредственно сшивают поверхностные иммуноглобулины В-лимфоцитов, активируют их различные клоны (поликлональная активация), а также стимулируют макрофагальную продукцию ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО.

Существуют неинфекционные экзогенные пирогены, вызывающие род асептической лихорадки. Это фармацевтические препараты с ЛПС и их компонентами. Пирогенал — безбелковый высокопирогенный ЛПС, получаемый из Pseudomonas aeruginosa и из Esherihia typhi abdominalis. Аналогичный препарат пирексаль — приготовлен из Salmonella abortus equi. Данные лекарства позволяют запустить ответ острой фазы, не рискуя спровоцировать инфекцию, и могут применяться при пиротерапии, как инфекционных болезней, не дающих выраженной лихорадки, так и неинфекционных недугов. История пиротерапии — лечения искусственно спровоцированной лихорадкой началась с рискованного поступка одесского психиатра А.С.Розенблюма (1876), намеренно заразившего возвратным тифом 12 больных со считавшимся неизлечимым прогрессивным параличом. К счастью, в 8 случаях был получен выраженный лечебный эффект. Как это ни удивительно, Нобелевская премия за пиротерапию прогрессивного паралича была вручена лишь через 52 года и, к тому же, не одесситу, а копенгагенцу Ю.Вагнер-Яуреггу, в 1887 году принципиально повторившему работу Розенблюма, с той только разницей, что использовалось заражение малярией. Пиротерапия применялась не без успеха в онкологии, в связи с противоопухолевым действием некоторых цитокинов-участников острофазного ответа, в частности, ФНО. До эпохи рекомбинантных цитокинов, которые сегодня составляют важную часть иммунотерапевтического арсенала онкологов и гематологов, это был один из немногих способов стимуляции естественного противоопухолевого иммунитета. Наиболее известные примеры такого рода — применение американским доктором Т.Кули (1893) токсинов гемолитического стрептококка для лечения опухолей головы и шеи, основывавшееся на наблюдениях об их регрессе после рожистого воспаления, а также история полученного в СССР Клюевой и Роскиным круцина — пирогенного препарата из Tpipanosoma cruzai, применявшегося для лечения рака молочной железы. В последнем случае толчком послужила информация, которую историки почерпнули в летописях конкистадоров, описывавших быт и нравы индейцев послеколумбовой Америки. Индейцы заражали трипаносомозом больных «язвой груди» женщин, и в некоторых случаях это помогало. Показано положительное действие пиротерапии при некоторых формах энцефалопатии у детей. Не исключено, что в данном случае используется влияние цитокинов на глиальные и нервные клетки. Определенно, большое значение при такой пиротерапии имеет способность цитокинов-пирогенов стимулировать коллагеназную активность и способствовать рассасыванию рубцовой ткани.

Итак, экзогенные пирогены действуют путём стимуляции выработки в макрофагальных [375] и иных мезенхимальных клетках пирогенов эндогенных. Экспериментальная алейкия и блокада фагоцитов тушью тормозят их действие. Так как эффект экзогенных пирогенов непрямой, он требует латентного периода: у человека порядка 15-40 мин. при внутривенном и вдвое больше — при подкожном введении пирогенов. Латентный период при введении эндопирогенов минимален. Повторное введение одного и того же экзогенного пирогена выявляет некоторую степень приобретённой толерантности к его действию (П.Н.Вeсёлкин, 1966), что не характерно для эндогенных пирогенов. Внутрицистернальное введение эндогенных пирогенов способно вызвать лихорадку наиболее быстро. Экзогенные пирогены при прямом действии на нейроны гипоталамуса непирогенны.

Принципиально важно, что эндотелий сосудистого органа пограничной пластинки высокочувствителен к ЛИС. Эти экзогенные пирогены, действуя на эндотелиоциты панной высокопронищаемой области гематоэнцефалического барьера, могут безо всякого участия лейкоцитарных эндопирогенов стимулировать продукцию клетками внутренней сосудистой выстилки простагландинов, которые проникают в гипоталамус и обеспечивают начало лихорадки (Дж.Гельфаид, Ч.А.Динарелло, Ш.М.Вольфф, 1994).

Эндогенные пирогены, в частности ИЛ-1, ИЛ-6, ФИО и интерфероны уже были охарактеризованы выше, в разделе «Преиммунный ответ и продромальный синдром...».

Не повторяясь, дополним, что около 2% пирогенной активности у человека связано с гранулоцитарными пирогенами. Это низкомолекулярные сульфгидрильные белки с молекулярным весом 10 — 20кД. Гранулоциты не содержат готовых пирогенов, а начинают продуцировать их за счёт энергии, поставляемой гликолизом, в ответ на действие: бактериальных агентов, компонентов воспалительного экссудата, комплексов антиген — антитело.

В последнее время обнаружена эндогенная пирогенная активность макрофагального воспалительного белка-1α. Уникальная особенность этого пирогена, секретируемого, в частности, при септицемии, — независимость его действия от простагландинов (В.Ю.Шанин, 1996). Данный цитокин способен связывать гепарин, что делает его участником гемостатических событий. Он ингибирует пролиферацию эмбриональных стволовых клеток, но способствует вступлению полипотентных стволовых клеток зрелого костного мозга в клеточный цикл и, таким образом, стимулирует, синергично с другими цитокинами, гемопоэз.

Остальные эндогенные пирогены действуют, очевидно, путём запуска продукции простагландинов в эталонных нейронах преоптической области переднего гипоталамуса. Главными медиаторами действия пирогенов служат простагландины Е₁ и, особенно, Е₂. Кроме простагландинов во внутриклеточном опосредовании эффекта эндопирогенов могут принимать участие цикло-АМФ и белковые трансмиттеры, поскольку действие пирогенов тормозят блокаторы белкового синтеза, а уровень циклонуклеотида в клетках возрастает под влиянием блокирующих фосфодиэстеразу простагландинов. Простагландины, заставляют нейроны эталонного центра терять кальций, отчего паттерн их импульсации меняется и они повышают установочную точку температурного гомеостаза. От этого нормальная температура начинает восприниматься гипоталамусом, как пониженная. Активизируются симпатические центры, ограничивающие теплоотдачу и стимулирующие сократительный и несократительный термогенез. В истории учения о лихорадке конкурировали противоположные точки зрения: Граубе и Йохманн (1855) считали, что разогревание тела при лихорадке происходит за счёт ограничения теплоотдачи, но К.Либермейстер отстаивал ведущую роль повышения теплопродукции. В итоге было установлено, что у взрослых механизм подъёма температуры при лихорадке экономен и предусматривает, в основном, консервацию теплоты — то есть, ограничение теплоотдачи. У грудных детей наиболее значительную роль, в связи с причинами, изложенными выше, играет усиление недрожательного термогенеза. [376]

Ограничение теплоотдачи происходит путём кожной симпатической вазоконстрикции с прекращением потоотделения. Больной бледнеет и температура кожи, а с ней и скорость тепловых потерь через излучение, понижаются. Происходит пиломоторный рефлекс, заставляющий мышцы волосяных луковиц сокращаться, а шерсть млекопитающих вздыбливаться. Рудиментарные кожные волосы человека при этом приподнимаются, вызывая симптом гусиной кожи. Температура кожи снижается, что вызывает афферентную импульсацию Холодовых термосенсоров и субъективное чувство замерзания — озноб. Гипоталамус сигнализирует о ситуации на кортикальный уровень, формируя соответствующее поведение — укутывание, принятие теплосберегающей позы. Тонус мышц повышается центром дрожи, спинальный осциллятор осуществляет дрожательный рефлекс. Суммарная теплоотдача падает в несколько раз. При этом происходит и повышение на 20-60% сократительного и несократительного термогенеза, вначале за счёт симпатических рефлексов и стимуляции надпочечников, а позже — и щитовидной железы.

Механизм запуска лихорадки у грудных детей характеризуется значительным усилением термогенеза в буром жире и других органах под катехоламиновым влиянием. Подогрев области спинального осциллятора теплой кровью, оттекающей от соседней бурой жировой клетчатки, предупреждает дрожь. Можно сказать, что лихорадка для ребёнка более расточительное мероприятие, чем для взрослого. Не случайно, маленькие дети, при лихорадке быстрее худеют и буквально с первых её часов могут казаться осунувшимися, так как уменьшаются комочки Биша. Столь интенсивный липолиз повышает риск кетоацидоза, аритмий, часто наблюдаются фебрильные судороги и рвоты, в связи с чем тактика лечения лихорадки у пациентов этой возрастной группы намного более агрессивна.

При ряде болезней и у взрослых роль повышения теплопродукции в подъёме температуры очень велика. Такова, например, ситуация при брюшном тифе и столбняке.

Описанные изменения составляют первую стадию лихорадки — statum incrementi (повышения температуры или восходящую). При типичном течении и средней тяжести она длится не более 3-4 часов (рис.80).

Statum fastigii или ακμε — стадия стояния температуры, означает, что новая установочная точка достигнута. На высоте этой стадии терморегуляция осуществляется по механизмам, аналогичным норме. Теплопродукция и теплоотдача уравновешены, больному ни жарко, ни холодно. Кожные сосуды расширены, дыхание учащено, температура кожи увеличилась, а озноб и дрожь исчезли. Диурез в эту стадию ограничен.

По высоте температуры во время акматической фазы лихорадки различают:

• субфебрильная — до 38°С

• слабая — до 38,5°С

• умеренная — до 39°С

• высокая — до 41°С

• гиперпиретическая — свыше 41°С.

Длительность акматической фазы бывает от нескольких часов до недель (при сыпном тифе и бруцеллёзе). [377]

Statum decrementi наступает при исчерпании экзогенных пирогенов, прекращении продукции эндогенных и под действием естественных или ятрогенных антипиретиков.

В эту стадию резко усиливается теплоотдача, так как установочная точка смещается вниз и кожная температура, а также температура крови воспринимаются гипоталамусом как повышенные. Стимулируется кожная вазодилятаторная реакция и интенсивное потоотделение. Увеличивается перспирация и диурез. Поведение больного способствует потерям тепла. Теплоотдача сильно превышает теплопродукцию.

Падение температуры может быть постепенным — литическим (в течение нескольких суток), и быстрым — критическим (за час-два). В последнем случае обычно наблюдается настолько резкое расширение кожных кровеносных сосудов, что это может осложниться коллапсом. Указанный цикл из трёх фаз характерен для нелеченой лихорадки и в аспириново-антибиотическую эру наблюдается в менее яркой форме. Критические падения температуры стали редкостью. Падение температуры не является простым следствием исчерпания ресурса пирогенов, а имеет характер активной реакции, управляемой естественными антипиретиками. В этом смысле ситуация полностью аналогична завершению воспаления (см. выше) — необходимо не только прекращение действия причинного агента, но и активный сигнал на окончание программы!

Естественными антипиретиками служат некоторые гормоны.

При изучении течения лихорадки, вызванной эндотоксином, у овец и новорожденных ягнят было показано, что овца, за 4 дня до и через 4 дня после родов, резистентна к вызываемой эндотоксином лихорадке. Естественным антипиретиком, ответственным за эти события, оказался нейропептид аргинин-вазопрессин. Далее было показано, что уровень температуры при лихорадке у овец обратно пропорционален местным концентрациям этого пептида в промежуточном мозге, Аргинин-вазопрессин выделяется и у человека при ответе острой фазы.

Помимо аргинин-вазопрессина, способностью понижать ответ на пирогены обладают и другие эндогенные антипиретики, в частности, принадлежащие к гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси: адренокортикотропин — АКТГ (1-39) — первый пептид с доказанной антипиретической активностью; α-меланоцитстимулирующий гормон, септальные концентрации которого возрастают при лихорадке; кортиколиберин и сами глюкокортикоиды. Многие аспекты ответа острой фазы ингибируются соматостатином и эндогенными агонистами опиоидных и барбитуровых рецепторов (см. ниже главу «Стресс»). Эндорфины, энкефалины и соматостатин во многих аспектах можно рассматривать, как естественные замедлители скорости жизнедеятельности, смысловые антагонисты эндогенных пирогенов.

Температурные кривые при лихорадке характеризуются особенностями, в зависимости от дозы и цикла образования пирогенов, жизнедеятельности возбудителей, лечения, индивидуальной реактивности. В практике медицины выделяют определённые типы лихорадочных кривых:

•Преходящего типа (febris ephemera) — однократная кратковременная «свечка» температуры продолжительностью несколько часов. Этот тип описан, например, при нетяжёлом течении псевдотуберкулёза и при задержке молока у некормящих родильниц (молочная лихорадка).

•Постоянного типа (febris continua): Температура, поднявшись до высоких цифр, держится на них более или менее долго, без резких суточных колебаний (не более 1 градуса). Примеры — крупозная пневмония, брюшной и сыпной тиф.

•Послабляющая (febris remittals): Сходна с температурной кривой постоянного типа, но имеет несколько более выраженные размахи суточных колебаний (1-3 градуса), причем до нормы температура не опускается. Так происходит в конце брюшного тифа, а иногда — на протяжении всей болезни. Подобным образом могут протекать бронхопневмония, туберкулез, экссудативный плеврит, многие вирусные инфекции и асептические лихорадки. [378]

•Перемежающаяся (febris intermittens) — форма, имеющая большие размахи со снижением утренней температуры до нормы и ниже. Встречается при острых гепатитах, при туберкулезе и сепсисе. Часто характеризуется отдельными кратковременными приступами повышения температуры — это пароксизмы, отделенные друг от друга периодами апирексии. При малярии приступы могут повторяться каждый день (febris quotidiana), или наступать через день на третий (febris tertiana) — при заражении Pl. vivax, через 2 дня на четвёртый (febris quartana) — при заражении Pl. malariae.

•Возвратного типа (febris recurrens): Периоды пирексии и апирексии длятся несколько суток. Пример — возвратный тиф: в этом случае хорошо видна зависимость температурной кривой от возбудителя. Спирохета Обермейера фагоцитируется макрофагами и размножается в них. Со временем размножившиеся спирохеты прорывают фагоцитарный барьер и наводняют кровь этому соответствует очередной приступ лихорадки, который длится 6-8 дней, после чего температура критически снижается и наступает период апирексии, который тоже длится 6-8 дней. Возвратные лихорадки сопровождают и бореллиозы. Асептическая возвратная лихорадка Пеля-Эбштейна наблюдается при лимфогранулематозе, когда фебрильные и апиретические периоды чередуются и длятся по 3-10 дней. Периодическая нейтропения сопровождается эпизодами лихорадки каждые 3 недели.

•Истощающая, изнуряющая, гектическая (febris hectica) — форма с длительным течением и большими суточными колебаниями температуры (до 3 -5 градусов) встречается при сепсисе, глубоких очаговых и системных инфекциях, например, тяжелом прогрессирующем туберкулезе, злокачественных опухолях. Нередко при гектической лихорадке происходит извращение суточного ритма с утренними пиками и вечерним спадом температуры.

•Неправильная, атипическая (jebris atypica): с неравномерным беспорядочным чередованием высоких подъемов и падений (ремиссий) температуры — встречается главным образом при сепсисе.

Из-за применения противоинфекционной . химиотерапии и антипиретиков классические температурные кривые встречаются всё реже и перестали обладать былым дифференциально-диагностическим значением.

Изменения обмена веществ при лихорадке характеризуются значительной активацией окислительных процессов и всеми характерными гормонально-метаболическими особенностями ответа острой фазы (см. предыдущий раздел).

В деятельности органов и систем наступают серьёзные перемены. По Либермейстеру, на каждый градус повышения температуры приходится учащение сердечного ритма на 8-10 ударов в минуту. Однако, при многих процессах это не выполняется, из-за индуцированной микробными токсинами брадикардии (брюшной и возвратный тифы), а при гиперпиретических лихорадках сердцебиение учащается гораздо, быстрее, чем предсказывает это правило. Местное согревание синоатриального узла — водителя ритма сопровождается учащением сердечных сокращений. Тахикардии способствуют катехоламины, тироидные гормоны и парат-гормон, уровень которых повышен при ответе острой фазы. Увеличиваются ударный и минутный объемы сердца. В первой стадии лихорадки может повышаться артериальное давление, происходит сужение сосудов кожи и расширение сосудов внутренних органов. В третьей стадии при критическом падении температуры резкое снижение сосудистого тонуса артерий может привести к острой сосудистой недостаточности.

В первой стадии внешнее дыхание несколько замедляется. На высоте лихорадки дыхание учащается иногда в 2-3 раза. При этом легочная вентиляция существенно не изменяется, т. к. параллельно с учащением дыхательных движений уменьшается их глубина (тахипноэ).

Деятельность желудочно-кишечного тракта, включая секрецию и моторику всех его отделов — от полости рта до кишечника — под влиянием цитокинов острофазного ответа угнетается, включал торможение мембранного [379] пищеварения. Кахексин, как медиатор острофазного ответа, вызывает при лихорадке анорексию.

Обсуждая закономерности лихорадки, нельзя обойти еще один аспект — об асептических лихорадках. Повышение температуры далеко не всегда свидетельствует об инфекции. Выше уже шла речь о возможности неинфекционной лихорадки, вследствие действия стерильных экзогенных пирогенов ятрогенного происхождения или при экспериментах. Определенные вещества немикробного происхождения способны прямо перестраивать установочную точку температурного гомеостаза. К ним относятся ДДТ и некоторые яды скорпионов. Лучевая лихорадка развивается при облучении гипоталамуса, вероятно, из-за образования простагландинов. Целый ряд асептических процессов, напоминающих лихорадку, обусловлен действием эндогенных пирогенов без предварительного участия пирогенов экзогенных. Молочная лихорадка связана с содержанием в молоке и, особенно, молозиве лейкоцитов с их эндогенными пирогенами. При застое молока, даже в отсутствие мастита, разрушение этих лейкоцитов может приводить к освобождению эндопирогенов. Определённый вклад в повышение температуры и лейкоцитоз после приема пищи — пищевую лихорадку — вносят процессы, связанные с её специфическим динамическим действием («динэнтериновый эффект» по А.М.Уголеву). В настоящее время установлено, что они сводятся к суммарному действию ряда гормонов энтериновой системы. Пищевую лихорадку связывают, в частности, с действием на гипоталамус синтезируемых в кишечнике при пищеварении вазоактивного интестинального полипептида и нейротензина. Ранее широко применялись термины «солевая лихорадка» и «стрессорная лихорадка», а также «мышечная лихорадка». В настоящее время не все авторы признают правомочность употребления термина «лихорадка» в этих ситуациях, считая такие повышения температуры формами эндогенного перегревания. При стрессе большое значение имеет прямое увеличение термогенеза и сокращение теплоотдачи подвоздействием активации симпатоадреналового механизма. При гиперосмолярных состояниях дегидратация лейкоцитов, макрофагов и эндотелиальных клеток, возможно, ведёт к неспецифической активации освобождения эндогенных пирогенов и простагландинов. Кроме того, фебрильные центры гипоталамуса чувствительны к повышению уровня натрия. Своеобразной формой стрессорно-солевой лихорадки считается транзиторная гипертермия новорожденных (И.П.Шабалов, 1984). Это пограничное состояние, связанное с неонатальной адаптацией к внеутробной жизни. Обычно оно проявляется подъёмом температуры тела до 38,5-39,5°С на 3-й -5-й день жизни, чаще у детей с большой убылью массы тела.

Считается, что генез этого переходного явления связан с несколькими факторами, включая гиперосмолярную дегидратацию и родовой стресс. Нельзя исключить и участие реакции на экзогенные пирогены Е. coli, заселяющей кишечник новорождённого (см. с.542).

Асептические лихорадки развиваются при иммунопатологических неинфекционных процессах, аллергических реакциях, травмах и онкологических заболеваниях, потому что при всех этих состояниях присутствует немикробная стимуляция выделения эндогенных пирогенов. Термин «сенная лихорадка», относящийся к атопическому риниту, неточен, так как при этой анафилактической реакции, как правило, нет повышения температуры тела.

П.Н.Весёлкин (1966) подчёркивал, что лихорадка — генетически детерминированный стереотип и поэтому не может быть совершенной, как форма приспособления. Безусловно, этот процесс имеет большой защитный потенциал. Возникновение и закрепление лихорадки в филогенезе — самое убедительное доказательство ее приспособительного значения.

Сотни миллионов лет назад начала реализовываться идея использования теплового фактора и ускорения жизнедеятельности при болезни.

Так, рыбы после инъекции бактериального эндотоксина или Грам-отрицательных бактерий поднимают температуру тела, просто переплывая в более теплую воду. [380]

Ящерицы после инъекции пирогенов или бактерий греются на солнце, наращивая температуру «ядра» до фебрильного уровня. В условиях заражения их патогенной микробной культурой дифтероидов 100% особей гибнут при температуре внешней среды 34°С к четвертому дню после заражения. При 40°С во внешней среде до 7 дней доживают 70 процентов ящериц. Поразительно то, что при свободном выборе помещения с различной температурой ящерицы предпочитают температуру 42°С.

Усиление противоинфекционного иммунитета при лихорадке доказано многочисленными яркими опытами.

Имеются факты угнетения жизнедеятельности микробов при повышенной температуре. Установлено, в частности, что микобактерия Коха в 100 раз более чувствительна к действию стрептомицина при 42°С, чем при 37°С (З.Ваксман, 1952). Репродукция вируса полиомиелита резко тормозится при 40°С и т. д. Далеко не все микроорганизмы термочувствительны, но угнетающее влияние высокой температуры на рост гонококков, бледной трепонемы и пневмококков, особенно III типа, является хорошо подтвержденным фактом. В настоящее время установлено, что гипертермия ингибирует на рост многих бактерий опосредованно, через ограничение доступности железа и цинка при лихорадке. Попытка коррекции гипоферремии, сопровождающей лихорадку и гипертермию ящериц, снимает практически весь антибактериальный эффект. На период острой лихорадки лучше временно прекратить терапию сопутствующих анемий железом.

При лихорадке увеличивается, за счет сопровождающего стресса, антигипоксическая резистентность организма, ускоряется фагоцитоз и образование иммуноглобулинов, генерируются интерфероны и интерлейкины, стимулирующие цитотоксические и иные защитные функции макрофагов, лимфоцитов и гранулоцитов, ускоряется окислительная нейтрализация токсинов.

Платой за эти приспособления являются понижение доставки железа в ткани, которое приводит у длительно и часто лихорадящих больных к анемии и железодефициту, кроме того в скелетных мышцах развивается дистрофия, повышается потребление кислорода, увеличенная нагрузка ложится на сердечно-сосудистую систему, создается риск ряда осложнений — кетоза, судорог, аритмий, коллапса. Имеется понижение местного иммунитета полости рта из-за подсыхания слизистой, что дает возможность развиваться оральной микрофлоре, вызывающей стоматиты и ангины. Лихорадка снижает умственную активность и может привести к делирию и ступору. Очень опасна лихорадка у беременных, особенно, в первом триместре. Она может нарушить плацентацию и пагубна для формирования нервной трубки эмбриона. Даже однократное повышение температуры выше 37,8°С удваивает риск появления дефектов этой закладки у зародыша. (Т.П.Баккал, 1961, А.Милунски, 1992).

Таким образом, будучи очень эффективным механизмом мобилизации ресурсов иммунной системы и метаболизма на защиту от агрессии, лихорадка, как и другие типовые патологические процессы, отмечена печатью несовершенства. Вопрос о «пользе» и «вреде» лихорадки и объёме необходимой антипиретической терапии в каждом конкретном случае индивидуально решает врач, у постели больного.