[418]

Глава 15.
АЛЛЕРГИЯ ИЛИ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ

Аллергия (от греч. αλλοσ — иной, εργον-цействую) или так называемая гиперчувствительность — это собирательное название группы типовых иммунопатологических процессов, развивающихся в сенсибилизированном организме генетически предрасположенных индивидов, в режиме вторичного иммунного ответа, при контакте с антигеном, вызвавшим сенсибилизацию. Каждый из таких процессов, чаще всего, имеет своим итогом гиперергическое воспаление. Антигены, провоцирующие аллергию называются аллергенами.

О гиперчувствительности (аллергии) говорят в тех случаях, когда чрезмерно сильная или качественно необычная иммунная реакция имеет патологические последствия.

Если аллергические реакции направлены на аутоантигены, говорят об аутоаллергических реакциях, которые в известных условиях способны привести к аутоиммунным заболеваниям. Аллергию как экспериментальный феномен впервые описали Ш.Рише и Э.Портье (1902), во время своего романтического плавания по Средиземному морю на яхте Гримальди, князя Монако, в виде необычайно сильной реакции при повторном контакте с «анафилактогеном» морских лилий. Еще ранее в работах Ф.Мажанди и даже в древнеегипетских хрониках описывались клинические случаи аллергии. В начале столетия аллергия принципиально рассматривалась, как редкое явление. Об этом свидетельствует и этимология самого термина, введенного К.фон Пирке (1906) для обозначения «другой», то есть не обычной, а исключительной реактивности. Однако, в наше время аллергия, увы, перестала быть редкой. ВОЗ считает, что до 10% населения планеты страдает от тех или иных аллергических болезней, среди детей этот процент еще выше — до 30%. Аллергия это проблема организма, который генетически предрасположен к необычной реакции на заурядный для многих других индивидов антигенный раздражитель, а не следствие злобного нрава самого аллергена. Впрочем, к некоторым антигенам, например компонентам крестовника (амброзии) аллергичны особенно большие группы людей. По отношению к антигенам гельминтов анафилактически реагируют, практически, все. Так или иначе, по всей видимости, существенный процент генетически предрасположенных к аллергии людей всегда был в человеческих популяциях. Речь может идти о том, что раньше такие лица выявлялись редко, а ныне почти все они имеют возможность на протяжении жизни так или иначе проявить свою особую реактивность. Причина такой сплошной выявляемости — многократно возросшая антигенная и гаптенная нагрузка на современного человека.

С одной стороны, это следствие экологических проблем. По данным министерства здравоохранения Австралии, в этой стране в середине 70-х годов на одного человека в год потреблялось 23 килограмма (!) различных чужеродных для организма непищевых веществ (консервантов, антиоксидантов, вкусовых добавок, красителей, поллютантов и, конечно же, лекарств). Относительно последней [419] категории гаптенов и антигенов Е.М.Тареев как-то сказал, что страсть глотать таблетки — такое же имманентное свойство современного человека, как прямохождение. Наши предки проводили всю жизнь в антигенно-привычном окружении, но современный человек, путешествуя, меняет свою антигенную среду, а любой супермаркет предоставляет жителю Средне-Русской равнины возможности контакта с антигенами шести континентов и пяти океанов, включая воздушный. Особенно опасна аллергия к нитрофенолам, которые повсеместно распространены и провоцируют перекрестный иммунный ответ против аутоантигенов мозга, собственных антител и белков.

Не будем забывать и вторую сторону, не упомянуть о которой было бы для медиков несамокритично. Аллергичными и наклонными к аутоиммунным заболеваниям выросли во всём мире те поколения, которые прошли через национальные программы массовой иммунизации, вакцино- и серопрофилактики. Авторы являются убеждёнными сторонниками применения вакцин и сывороток в борьбе с инфекциями. С тех пор, как в 1796 году Э.Дженнер разработал активную иммунизацию против натуральной оспы, эта болезнь была, в первую очередь, благодаря вакцинации, искоренена и история сохранила имя последнего переболевшего оспой — повара из Сомали. Эффективные вакцины существуют и рутинно применяются во многих странах для предупреждения полиомиелита, кори, свинки, краснухи, коклюша, дифтерии, столбняка. В некоторых государствах с успехом проводится массовая иммунизация против туберкулёза, а в эндемичных регионах мира — и против брюшного тифа, холеры, жёлтой лихорадки, гепатита В. Всем известна спасительная роль вакцинации против бешенства при риске заражения. Вакцины и средства пассивной иммунизации — сыворотки (антидифтерийная, антистолбнячная, антигепатитный гамма-глобулин) спасли миллионы жизней и изменили историю человечества. Их создатели по праву остались в истории медицины, а некоторые — и в Нобелевских анналах (Э.Беринг, 1901; М.Тайлер; 1951). Развивающиеся страны, где, по данным ВОЗ, наблюдается до миллиона случаев смерти детей от столбняка в год демонстрируют нам, как катастрофичны, по-прежнему, могли бы быть последствия инфекций без массовых прививочных программ {19}.

Тем не менее, не забудем: для того, чтобы быть эффективной, вакцина должна восприниматься иммунной системой всерьёз. Поэтому, несмотря на то, что вакцина не вызывает болезни, против которой она прививает, для иммунной системы введение, например, АКДС, означает необходимость вести себя так, как если бы в организме одновременно протекали коклюш, дифтерия, да впридачу ещё и столбняк. Нет сомнения, что это — тяжёлое испытание. Антигенный вызов такого рода позволяет иммунной системе проявить свои потенции, включая и скрытую наклонность к аллергии. Несовершенны не только естественные, но и ятрогенные способы защиты от болезней. Поэтому иммунизацией следует пользоваться осторожно.

Кроме вакцинации, за последние 50-70 лет многократно расширилась практика парентерального введения различных антигенных препаратов, не проходящих инактивацию и обезличивание в желудочно-кишечном тракте, прежде всего, иммунных сывороток.

Именно параллельно этим медицинским изменениям нарастала во всём мире волна аллергии. Знаменательно, что анафилаксия и иммунокомплексная аллергия в клинике впервые в мире были описаны в Австрии К.фон Пирке и О.Шиком (1902) как раз у детей, получавших курсы серотерапии.

Практический вывод отсюда — необходимость детального соблюдения всех тех ограничений, которые прививочные инструкции вводят при отборе контингентов прививаемых и важность выполнения медотводов и противопоказаний. Например, нельзя прививать детей, имеющих острые инфекционные заболевания, страдающих аллергическими и аутоиммунными болезнями, при многих формах патологии разрешено лишь использование митигированных вакцин и т. д. Иными словами, недопустимы сплошные «прививки ради [420] прививок». Чем хуже практическая педиатрия соблюдает эти ограничения — тем ярче сияет оборотная сторона медали, которой благодарное человечество могло бы наградить медиков за решение проблемы контроля вышеназванных инфекций. И на этой оборотной стороне написано «аллергия».

Для того, чтобы проводить в этом вопросе разумную линию, врачу необходимо располагать широкой эрудицией в вопросах разнообразия иммунопатологических болезней. Поэтому, ниже описываются не только общие закономерности нарушений иммунного ответа, но и многочисленные конкретные формы иммунопатологических поражений различных органов и систем.

КЛАССИФИКАЦИЯ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ

Соответственно двум основным формам иммунного ответа иммунопатологические реакции могут иметь следующие механизмы:

•Преимущественно гуморального типа — реакции гиперчувствительности немедленного типа (ГНТ);

•Преимущественно клеточного типа — реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ).

Первичный иммунный ответ на аллерген, по традиции, называется в аллергологии сенсибилизацией.

Реакции гиперчувствительности немедленного типа быстро возникают при повторном контакте с антигеном (в сроки от нескольких минут до 4 ч) после окончания сенсибилизации, хотя период сенсибилизации при них требует не только экспансии специфического клона В-лимфоцитов, но и наработки достаточно большого количества циркулирующих иммуноглобулинов, поэтому сам он длится в течение несколько большего времени (7-12 дней). Эти реакции могут пассивно переноситься сывороткой и вызываются иммуноглобулинами (антителами). Антитела комплементарны клеточным и растворимым антигенам, как экзогенным, так и эндогенным, в т. ч. и аутоантигенам.

Реакции ГНТ подразделяются на три основные категории:

I тип. Анафилактические;
II тип. Цитотоксические;
III тип. Иммунокомплексные;

Реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ или IV тип) обычно возникают при повторном контакте сенсибилизированного организма с антигеном позднее (48-72 ч), несмотря на более короткий срок, необходимый для самого процесса сенсибилизации, заканчивающегося формированием специфического Т-лимфоцитарного клона и требующего всего 3-6 суток. Они могут пассивно переносится лимфоцитами (адоптивный перенос от англ. to adopt — усыновлять), в них основную роль играют клетки — в основном, сенсибилизированные Т-лимфоциты.

Реакции ГЗТ включают: некоторые бактериальные, грибковые и паразитарные аллергии, некоторые аутоаллергии, позднюю реакцию отторжения трансплантата и пр. Общей чертой всех этих реакций является длительное персистирование аллергенов в антигенпредставляющих клетках, в результате чего аллергены ГЗТ презентируются как эндоцеллюлярные. ГЗТ свойственно и постепенное развитие воспаления под действием набора цитокинов.

По П.Дж.X.Джиллу (1975) выделялись еще две дополнительные формы:
V тип. Иммунологическая блокада или стимуляция антителами клеточных рецепторов;
VI. Антителозависимая клеточная цитотоксичность (АЗКЦ).

Но впоследствии эта модификация не привилась, так как упомянутые механизмы — не отдельные категории аллергии, а варианты протекания ее цитотоксической разновидности.

Более поздние классификации (А.Руа, Дж.Бростофф, Д.Мэйл, 1994) отказались от признания двух последних подтипов, возвратившись к классическому делению.

Реальные иммунопатологические процессы у конкретных больных часто представляют собой сложную комбинацию различных механизмов аллергии. [421]

Так, синдром бронхиальной астмы может быть результатом действия любого из описанных выше механизмов гиперчувствительности, их комбинации, а также результатом аллергоидных реакций и активации бронхолегочных элементов диффузной эндокринной системы, вообще без участия аллергии. Подобная мозаичность некоторых синдромов, традиционно ассоциируемых только с аллергией будет показана ниже на примерах.

ПАТОГЕНЕЗ АЛЛЕРГИИ

Аллергия, как и любой типовой патологический процесс, обладает стадийностью. В патогенезе аллергических реакций различают три стадии:

•Иммунологическую;

•Патохимическую;

•Патофизиологическую.

Иммунологическая стадия охватывает период от первичной до вторичной встречи с аллергеном включительно. Вторичной встрече предшествует период сенсибилизации, суть которого состоит в том, что в ответ на изначальную встречу с антигеном-аллергеном, в ходе первичного иммунного ответа, иммунная система организма вырабатывает достаточное (для последующего развития аллергии) количество специфических иммуноглобулинов (при ГНТ) и сенсибилизированных Т-лимфоцитов (и при ГЗТ, и при ГНТ). При постоянном контакте с антигеном после первой встречи (при персистировании чужеродных антигенов или в случае эндогенных антигенов, в т. ч. аутоантигенов) иммунологическая стадия длится до тех пор, пока не разовьется сенсибилизация. Таким образом, аллергическую сенсибилизацию можно рассматривать как частный случай чрезмерно сильного, либо недостаточно отрегулированного первичного иммунного ответа.

Иммунный ответ участвует и при реализации неаллергических воспалений. Разница является прежде всего количественной и рассматривается с прагматически относительных позиций. Кроме того, аллергическое воспаление запускается иммунологическим взаимодействием, что не всегда имеет место при иных формах воспаления. Иммунологическая стадия — специфическая стадия аллергии.

Патохимическая стадия характеризуется освобождением, активацией и синтезом биологически активных веществ (БАВ) — медиаторов аллергии. Сигналом для ее начала служит взаимодействие антигена (аллергена) с антителами (ГНТ) или с сенсибилизированными Т-лимфоцитами (ГЗТ).

Далее к действию первичных медиаторов аллергии присоединяются вторичные медиаторы воспаления. Подчеркнем, что не обнаружено медиаторов, которые опосредовали бы, исключительно, аллергическое воспаление, не участвуя в нормергическом. Следовательно, данная стадия аллергии — неспецифическая.

Патофизиологическая стадия представляет собою результат действия медиаторов на клеточные рецепторы: ответную реакцию на повреждение — гиперергическое воспаление и/или нарушение информационных взаимодействий клетки с биорегуляторами (дизрегуляторные процессы).

Сходные с аллергическими патофизиологические проявления имеют аллергоидные реакции. Отличие состоит в том, что механизм освобождения медиаторов в этом случае не связан с иммунными процессами (иммунологическая стадия отсутствует), но имеет место связь с другими процессами, вызывающими активацию, освобождение или синтез медиаторов гиперергического воспаления.

Аллергоидные реакции могут провоцировать неиммунологические триггеры, вызывающие дегрануляцию тучных клеток и базофилов (например, изоцианаты, содержащиеся в синтетических клеях, герметиках и нитроэмалях, дегранулируют тучные клетки через простагландиновый рецептор, обуславливая аллергоидный астматический бронхит). АКТГ, кодеин, морфин, витамин РЕ, нейропептиды, интерлейкины и другие биорегуляторы способны активировать тучные клетки через соответствующие рецепторы. Аллергоидные реакции вызывают неиммунологические [422] активаторы сторожевой полисистемы плазмы крови (например, липополисахариды Грам-отрицательных бактерий, действуя как эндотоксины, активируют комплемент, кинины, свертывание и фибринолиз альтернативным путем). Выделение БАВ приводит к проявлениям патофизиологической стадии уже при первичном контакте с провокатором аллергоидной реакции.

Аллергоидные реакции при патологии встречаются не реже аллергических. Согласно данным эпидемиологов, во Франции, например, 40% случаев бронхиальной астмы у городских детей обусловлены аллергоидными механизмами. Аллергоидный патогенез имеют многие экзантемы при инфекциях и такое распространенное экстремальное состояние, как септический шок. Хорошо известная крапивница в ответ на употребление в пищу клубники в большинстве случаев является, строго говоря, не пищевой аллергией, а аллергоидной реакцией, вызванной неспецифической дегрануляцией мастоцитов в ответ на клубничный лектин, действующий на реагиновые рецепторы.

ЭТИОЛОГИЯ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Причина аллергии состоит в аномальном взаимодействии иммунной системы с антигеном. При этом имеет значение и вид антигена, и путь внедрения, срок его персистирования в АПК, и его доза при первом и повторном контакте, а также и общее состояние иммунной системы, но прежде всего — индивидуальная реакция на конкретный антиген. Аллергия как явление, в большинстве случаев, складывается из усиленного и плохо отрегулированного иммунного ответа и последующего усиленного и плохо отрегулированного воспаления. Антиген-провокатор является только запускающей причиной, и процесс невозможен без генетически детерминированных особенностей реакции организма на данный антиген, делающих у конкретного индивида реакцию избыточной и плохо отрегулированной.

Существует множество классификаций аллергенов, большинство из них серьезно устарело. Мы приводим здесь оригинальную классификацию (Таблица26).

ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ НЕМЕДЛЕННОГО ТИПА

Медицинская терминология содержит немало традиционных парадоксальных названий, сильно затрудняющих студенту жизнь. Термин «немедленная гиперчувствительность» связан с более коротким латентным периодом ответной реакции при попадании аллергена в уже сенсибилизированный организм. Однако, сами сроки, необходимые для сенсибилизации, при реакциях, опосредованных антителами, существенно длиннее, чем при клеточной гиперчувствительности. Типичными ГНТ являются, прежде всего, анафилактические реакции (реакции I типа).

Анафилаксия

Анафилаксия была исторически первым типом аллергии, описанным еще в древнеегипетских папирусах — согласно этим источникам, от анафилактического шока после укуса пчелы скончался один из фараонов. Это первая категория аллергии, полученная экспериментально Ш.Рише и Э.Портье, вводившими повторно собакам экстракты морских лилий. (1902). Термин «анафилаксия» означает «защита наоборот». Уже в первой работе, посвященной экспериментальному воспроизведению этого феномена, авторы выражают в самом его названии, в концентрированной форме, основное противоречие патофизиологии как науки — противоречие между защитой и поломом.

Большую роль в изучении механизма анафилаксии сыграла тесная дружба двух немецких исследователей — К.Праустница и X.Кюстнера. Разделяя общую любовь к пиву, друзья, однако, придерживались различных традиций в области закуски. Кюстнер не переносил рыбу, которая вызывала у него зудящие волдыри. Взяв сыворотку крови у Кюстнера и введя её Праустницу, друзья сумели показать, что кожа [423] последнего в месте введения сыворотки приобрела способность к образованию таких же зудящих волдырей при внутрикожной инъекции рыбной вытяжки. Реакция Праустница-Кюстнера (1921) доказала, что анафилаксия зависит не от нервной системы, а от наличия в сыворотке растворимого «анафилактогена» и легла в основу кожно-диагностических проб при анафилаксии. Через 2 года А.Ф.Кока и Р.А.Кук (1923) описали атопическую («странную») болезнь, как комбинацию из проявлений сенной лихорадки, экземы, астмы и крапивницы, причём они подметили семейный характер наклонности к этим, до того казавшимся разнородными, заболеваниям и перекрёстную встречаемость их симптомов у предрасположенных индивидов. Таким образом, было описано разнообразие анафилаксии и отмечена роль генетической предрасположенности в её формировании. Важной вехой явилась идентификация «анафилактогенов» или «реагинов» как иммуноглобулинов класса E (К.Ишизака, 1966). По современным данным, в системе регуляции продукции анафилактических антител, решающую роль играет взаимодействие антигенпредставляющих клеток с Т-лимфоцитами (И.С.Гущин, 1993). Основные регуляторные взаимодействия, контролирующие продукцию IgG₁ и Е, были описаны выше. Ниже мы возвратимся к детальной характеристике этих процессов.

В зависимости от вида антигена, его дозы и пути введения, а главное — индивидуальных особенностей иммунной системы и, прежде всего, генов ГКГС при ответе на антиген образуются Т-хелперы преимущественно 1-го или 2-го типа. Если в процессе первичного иммунного ответа на антиген образуется достаточно большое число Т-хелперов 2-го типа (способных при активации выделять наряду с ИЛ-2 существенное количество факторов переключения на синтез Е-изотипа иммуноглобулинов — ИЛ-4 и ИЛ-13), то многие из В-лимфоцитов, образовавшихся в результате стимуляции такими Т-хелперами будут после плазматизации (превращения в плазматические клетки) продуцировать, вместо IgG_2a, иммуноглобулины G₁ (у человека G₄) и Е. Эти иммуноглобулины служат при повторном контакте с аллергеном триггерами ранней стадии анафилактической реакции. ИЛ-13 действует слабее, но дольше ИЛ-4. Т-хелперы 2-го типа практически не секретируют ИФНγ и ΤΦΡβ, зато вырабатывают кроме вышеупомянутых индукторов реагинового синтеза еще и ИЛ-5 (промотор роста, созревания, хемотаксиса и активации эозинофилов) и ИЛ-9 (фактор роста мастоцитов).

Установлено, что дифференцировке Т-хелперов 2-го.типа способствуют сами интерлейкина и интерлейкин-13. Дифференцировке Т-хелперов 1-го типа, препятствующих развитию иммунного ответа по анафилактическим «рельсам», способствует интерлейкин-12, выделяемый мононуклеарными фагоцитами при обработке антигенов. Не исключено, что баланс ИЛ-12 и ИЛ-13/ИЛ-4 играет в судьбе процесса решающую роль. Целый ансамбль других [424] цитокинов обеспечивает развитие анафилактического ответа. Как уже отмечено выше, выделение ИЛ-5 вызывает продукцию и активацию эозинофилов, обеспечивающих механизмы поздних стадий анафилактической реакции, а ИЛ-10 препятствует развитию иммунного ответа по нормергическому пути. Интерфероны (особенно, ИФНγ и, в малой степени — ИФНα) сильно тормозят продукцию анафилактических антител. Добавим, что по современным данным продукция анафилактических антител подавляется супрессорными влияниями и требует кратковременного прямого контакта В-лимфоцитов и Т-хелперов 2-го типа. Предполагается, что начальное звено реагиновой антителопродукции стимулируется таким контактом и ИЛ-4, а затем ИЛ-4 усиливает экспрессию на В-лимфоцитах низкоаффинного рецептора IgE — FcεRII. Этот рецептор отщепляет растворимые фрагменты, являющиеся сывороточными IgE-связывающими факторами (IgE-СФ). Последние аутокринно действуют на В-лимфоциты и поддерживают продукцию IgE, вероятно, при участии ИЛ-13, ИЛ-5 и ИЛ-6.

У человека молекулярные механизмы действия IgE-СФ не выяснены, но на грызунах К. Ишизака и соавторами (1989) получены сведения, что СФ, усиливающий продукцию иммуноглобулинов Ε — это высокогликозилированный гликопротеид, а СФ, тормозящий этот процесс — аналогичный, но низкогликозилированный гликопротеид. Степень гликозилирования определяет направление влияния этих биорегуляторов на В-клетки памяти, несущие поверхностные IgE. Степень гликозилирования снижается фрагментами тканевого посредника иммуносупрессивного эффекта кортикостероидов — липомодулина. Под влиянием кининовых медиаторов, выделяемых Т-лимфоцитами, возможно повышение степени гликозилирования. Баланс всех этих регуляторов определяет уровень продукции анафилактических антител. В свете старых представлений об обострении атопических заболеваний при избытке сладкого в диете, новые сведения о роли высокогликозилированных гликопротеидов в неспецифическом усилении анафилактической готовности выглядят вполне уместными. По-видимому, большое влияние на спектр активируемых Т-хелперов и набор выделяемых цитокинов может оказать соотношение доз антигена и антител: показано, что анафилаксия хорошо воспроизводится при небольшом избытке антигена — 5:3 или 3:2, но при соотношении 2:1 — тормозится. А.М.Безредка предложил способ снижения анафилактической готовности — десенсибилизации, путем дробного внутри-кожного и, затем — подкожного введения малых доз анафилактогенного аллергена (1928). Это — так называемая специфическая десенсибилизация (антигеном). При других ГНТ она малоэффективна, а при ГЗТ — не работает совсем. Очевидно, подобное дробное введение меняет субпопуляционный состав активируемых Т-хелперов.

Таким образом, анафилактические реакции это местные или системные проявления гиперергического воспаления, развивающиеся вследствие выделения короткоживущих биологически активных веществ из специальных клеток, поверхность которых снабжена цитофильными иммуноглобулинами, присоединяющими поливалентные Т-зависимые антигены. При анафилаксии, в сенсибилизированном организме, в реакцию с аллергеном при повторной встрече вступают IgE, прочно и длительно связанные своими Fc-фрагментами с мастоцитами, гранулоцитами (базофилами, эозинофилами) и тромбоцитами. В меньшей степени и на более короткий срок (до 24 ч) сенсибилизацию собственных клеток — резервуаров медиаторов способны у человека обеспечивать поверхностно фиксированные не активирующие комплемент IgG₄. Обе субпопуляции иммуноглобулинов носят наименование гомоцитотропные антитела или реагины.

Генетические основы предрасположенности к анафилаксии

Семейная предрасположенность к анафилаксии обусловлена мультифакториальным наследованием и контролируется несколькими генами, действующими аддитивно и [425] подверженными пороговому эффекту, связанному с рядом внешних и внутренних условий.

Предрасположенные индивиды дают более интенсивный синтез IgE при меньшей степени воздействия провоцирующих аллергенов. Конкордантность для однояйцевых близнецов по анафилаксии составляет около 60%; риск при наличии анафилаксии у одного из родителей — 30%, у двух — 50%.

Способность к иммунному ответу на аллергены, вызывающие анафилаксию, контролируется, во-первых, Ir-генами, тесно ассоциированными с ГКГС. Во-вторых, доля анафилактических антител среди иммуноглобулинов, вырабатываемых при первичной иммунной реакции, зависит от ряда других генов, контролирующих выработку всех вышеназванных регуляторов продукции IgE. Установлено, что цитокины, управляющие развитием иммунного ответа по анафилактическому, либо нормергическому руслу, кодируются генами 5-й хромосомы (локус 5q31.1). Большое значение придаётся генетически детерминированной степени экспрессии CD₄₀ на В-лимфоцитах, который может быть рецептором сигналов, запускающих синтез реагиновых антител (Р.С.Шеймс, Д.Эйделмен, 1997).

У «гиперреакторов», предрасположенных к анафилаксии, могут быть повышены: эффективность ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6 и ИЛ-13, гликозилирование IgE-СФ, действие кининогенов и/или понижены: эффективность действия ИФН-α и, особенно, секреция ИФН-γ и/или функции супрессорных лимфоцитов, а также кортикостероидов и липомодулина, продукция ИЛ-12 макрофагами. Большое значение в переходе порога пенетрантности придается таким условиям, как высвобождаемость анафилактических медиаторов и степень проницаемости барьерных тканей для аллергенов у разных индивидов.

В то же время, известно, что низкий уровень продукции IgE зависит у человека от доминантного гена. При низкой общей продукции IgE уровень реагинового ответа на отдельные малые эпитопы аллергенов тесно связан с генами ГКГС I и 2 классов: в частности, для эпитопов амброзии — с аллелями А₂, В₇, D₂, D₃ и, особенно, В₈ (К.Бростофф, Т.Холл 1994). Предполагают, что последний аллель связан с уровнем супрессии и поэтому он предрасполагает и к цитотоксическим аллергическим реакциям.

Аддитивно-полигенное наследование анафилаксии с пороговым эффектом вызвало к жизни концепцию «аллергического прорыва», согласно которой анафилактический ответ помимо присутствия аллергенов и измененной реактивности, требует перехода определенного общего порога активации иммунной системы. Неспецифические факторы (поликлональные иммуностимуляторы, суперантигены, воздействия, подавляющие активность супрессии и синтез IgA, повышающие проницаемость естественных барьеров и уровень гистамина, подавляющие активность аденилатциклазы) могут способствовать снижению этого порога или его переходу и играть роль универсального повода для реакции, причиной которой является специфический аллерген. Классическим примером служит провоцирующая роль герпетической инфекции, вируса Эпштейна-Барр, некоторых аэрополлютантов при развитии широкого спектра аллергических и аутоиммунных процессов в ответ на разные антигены. Так, окислы серы, оксид азота, сигаретный дым, продукты сгорания дизельного топлива, не будучи сами антигенами, при определенном уровне загрязнения воздуха способствуют проявлению астматического бронхита, вызванного аллергическими, аллергоидными и нейроэндокринными механизмами за счет неспецифического повреждения слизистой бронхов, и/ или адъювантного эффекта.

Иммуноглобулины E и их рецепторы

Среди свойств IgE, важных для понимания течения анафилактических реакций, наиболее существенны:

•Способность сенсибилизировать собственные клетки к аллергенам — гомоцитотропность;

•Неспособность активировать систему комплемента по классическому пути (лишь очень [426] большие количества иммунных комплексов с участием IgE активируют комплемент альтернативным путем);

•Неспособность проходить через неповрежденную плаценту.

Гомоцитотропность обеспечивается способностью прочно связываться с определенным типом собственных клеток — мастоцитами и базофилами. Fc-фрагмент IgE может очень надёжно и длительно (на сроки до 1 года) связываться с Fcε-I рецепторами тучных клеток (мастоцитов) и базофилов. Плазматическая мембрана мастоцита имеет до 500 тыс рецепторов для Fc — фрагмента IgE.

Синтезированные в ответ на первичную встречу с аллергеном, IgE выходят из крови в рыхлую соединительную ткань кожи, бронхов, желудочно-кишечного тракта и фиксируются на клетках.

Для фиксации реагинов имеется 2 типа рецепторов — высокоаффинный Р1 и низкоаффинный Р2.

Только мастоциты и базофилы снабжены у человека высокоаффинным Р1. Однако, низкоаффинный Р2 имеется на В-лимфоцитах, или индуцируется ИЛ-4 на эозинофилах, моноцитах, Т-лимфоцитах и кровяных пластинках, альвеолярных макрофагах, а у больных атопическим дерматитом (эквивалентный традиционный отечественный термин — нейродермит) — и на кожных клетках Лангерганса

Р1 — основной рецептор дегрануляции и ранней фазы анафилаксии. Р2 играет значительную роль в самоподдержании процесса синтеза реагинов, так как способен к аутопротеолизу и освобождению фрагментов, регулирующих синтез IgE (см. выше). Активируя эозинофилы и тромбоциты, Р2 играет существенную роль в реализации поздней фазы анафилаксии и разрешении гиперергического воспаления.

Мастоциты и их гетерогенность

Происходя из общего костномозгового предшественника, мастоциты по расселении приобретают существенные различия под влиянием микроокружения разных тканей. Базофилы имеют иной костномозговой предшественник.

Две основных субпопуляции мастоцитов — это соединительнотканные мастоциты (СТМ) и слизистые мастоциты (СЛМ). СТМ повсеместно населяют окрестности сосудов и нервных окончаний в соединительной ткани всех органов, особенно — в коже и проксимальной части ЖКТ. СЛМ локализованы в слизистой дистальной и, особенно, средней части ЖКТ и слизистой дыхательных путей и легких. Они, возможно, рециркулируют в пределах ассоциированной со слизистыми лимфоидной ткани.

Созревание СЛМ контролируется Т-клетками через стимуляцию ИЛ-3, а СТМ зависят, по-видимому, от нейропептидов или секреторных продуктов диффузной эндокринной системы, с которой тесно связаны и не контролируются действием ИЛ-3. СТМ — более долгоживущая форма и имеют гораздо больше гистамина, химазы и триптазы, а также вырабатывают при стимуляции преимущественно гепарин и простагландины. Напротив, СЛМ менее богаты гистамином и протеазами и живут меньше, но имеют в 5-8 тыс. раз больше реагиновых рецепторов, а в их медиаторном спектре преобладают хондроитинсульфаты D и Ε и лейкотриены. Эти особенности делают реакцию СЛМ более острой и позволяют СТМ обеспечивать более пролонгированную сенсибилизацию и более длительное воспаление. Базофилы беднее протеазами, гликозаминогликанами и гистамином, чем мастоциты, содержат хондроитинсульфаты А и С.

Дегрануляция клеток, сенсибилизированных реагинами

Специфическая дегрануляция происходит после фиксации на сенсибилизированных клетках аллергена (рис.92). Анафилаксия вызывается почти исключительно растворимыми аллергенами с молекулярной массой, достаточной для сшивания соседних реагиновых молекул на поверхности сенсибилизированной клетки (>10кД), но позволяющей проникать через барьерные ткани (<70 кД). Впрочем, при специальных условиях — например, парэнтеральном введении, и крупномолекулярные антигены дают выраженную [427] анафилаксию. Последовательность событий, которая приводит к дегрануляции мастоцита, представляется следующим образом:

1.Две рядом лежащие молекулы Ig E на поверхности мастоцита связываются двумя эпитопами молекулы поливалентного аллергена (рис.92). В молекуле иммуноглобулина открывается ранее скрытый «тканеактивирующий центр» (Д.Стэнуорт, 1971) Этот процесс через цитоплазматический хвост FcRI — рецептора активирует молекулу — предшественник серинэстеразы. Серинэстераза запускает цепь реакций, в результате которых образуется фосфатидилхолин.

2.В то же время мембрана мастоцита становится проницаемой для ионов кальция (Са⁺⁺), которые, проходя плазматическую мембрану (ПМ), активируют фосфолипазу А₂. Фосфолипаза А₂ запускает дальнейший метаболизм фосфатидилхолина до лизофосфатидил-холина и арахидоновой кислоты (рис.93).

3.Арахидоновая кислота, образовавшаяся в нарушенной ПМ, претерпевает дальнейшее превращение по двум основным путям:

•простагландиновому (при активации циклооксигеназы);

•лейкотриеновому (при активации липооксигеназы).

Важно, что и иные стимулы (не только опосредующие аллергический ответ IgE), такие как лектины, гормональные сигналы, травмы, инфекции, антирецепторные антитела могут начать каскад. Т. е., простагландины и лейкотриены — важные факторы и во многих неаллергических (аллергоидных) состояниях (см. раздел «Повреждение плазмолеммы»). При анафилаксии (и других аллергиях и аллергоидных реакциях) их действие дополняется медиаторами, высвобождающимися из гранул мастоцитов.

Перекрестное связывание реагиновых рецепторов и координированный эффект кальциевого и липосомного пострецепторных посредников вызывают изменение соотношения цАМФ/цГМФ в сторону снижения и циклонуклеотид-зависимую активацию протеинкиназы А с параллельной фосфатидилинозитолзависимой активацией протеинкиназыС. [428]

Вследствие этих событий увеличивается концентрация кальция в цитозоле, что запускает кальмодулинчувствительную протеинкиназу.

Совокупное действие этих протеинкиназ приводит к фосфорилированию и активации цитозольного белкаР и родственных ему белков семейства кальэлектринов. Эти белки служат фъюзогенами, расплавляющими перигранулярные мембраны и обеспечивающими слияние гранул с медиаторами в крупные вакуоли.

Параллельно этому, ионы кальция, попадая в цитоплазму, индуцируют сокращение микрофиламентов, реорганизацию микротрубочек; гранулы и вакуоли клетки начинают движение к плазматической мембране, под влиянием фъюзогенов плазматическая и перивакуольные мембраны сливаются и содержимое выделяется во внеклеточное пространство.

Сложность внутриклеточного посредникового механизма, с одной стороны, создает возможности для неспецифической десенсибилизации путем фармакологической блокады дегрануляции в разных точках. Так, интал (натрия хромогликат) действует, как блокатор повышения внутриклеточной концентрации кальция, теофиллин влияет на цАМФ-зависимую часть механизма и т. д. Однако, с другой стороны, из-за дублирования и перекрывания посредниковых эффектов, как правило, ни один из неспецифических блокаторов не в состоянии радикально снять весь эффект (принцип эквифинальности). [429]

Патохимическая стадия анафилаксии. Ранняя реакция

Патохимическая стадия анафилаксии представлена ранней и поздней фазой. Ранняя фаза является результатом реагин-зависимой дегрануляции СЛМ, СТМ и базофилов. Она развивается в пределах первого часа после разрешающего контакта с аллергеном.

Подробная характеристика многих медиаторов анафилаксии представлена нами выше, в разделе «Воспаление».

Простагландиновый путь преобладает в СТМ и, как уже отмечалось выше (с.155 и далее), начинается с того, что циклооксигеназа превращает арахидоновую кислоту в две циклические эндоперекиси, PgG₂ и PgН₂. Эти простагландины модифицируются синтетазами в биологически активные простагландины D₂, Е₂, F_2а, I₂ (простациклин) и тромбоксан А₂. Простагландин D₂ является уникальным продуктом мастоцитов, его не изготавливают даже близкие к тучным клеткам базофилы. Он очень важен для сосудисто-секреторных изменений в раннюю стадию анафилаксии и не участвует в поздней фазе ответа (Р.С.Шеймс, Д.Эйделмен, 1997).

Простагландин F_2a и тромбоксан А₂ — потенциальные (но короткоживущие) констрикторы гладкой мускулатуры бронхов. Простагландин Е₂ — расширяет бронхи. Тромбоксан А₂ вызывает быструю агрегацию тромбоцитов и активирует коагуляцию. Кроме того, члены семейства простагландинов усиливают активность слизистых желез и вязкость их секрета, склеивание тромбоцитов и угнетают экспрессию клейких молекул на эндотелиоцитах.

Лейкотриеновый путь преобладает в СЛМ. Липоксигеназа (с. 155 и далее) превращает арахидоновую кислоту в 5-НЕТЕ (гидропероксиэйкозотетраеновую кислоту), которая превращается в лейкотриен А₄ (цифра указывает на количество двойных связей в молекуле). Лейкотриен А₄ при добавлении воды превращается в лейкотриен В₄, а при добавлении глутатиона — в лейкотриен С₄.Отщепление глутаминовой кислоты превращает лейкотриен С₄ в лейкотриен D₄; отщепление глицина формирует из лейкотриена D₄ — лейкотриен Е₄.

Смесь лейкотриенов С₄, Е₄, D₄ составляет медленно реагирующую субстанцию анафилаксии (МРСА): в сокращении мельчайших воздухопроводящих путей бронхиального дерева лейкотриены действуют в 100-1000 раз сильнее, чем гистамин. Лейкотриен В₄ — мощный хемоаттрактант нейтрофилов. Лейкотриены С₄ и D₄ — резко усиливают отделение слизи (слизь, содержащая лейкотриены, парализует личинки нематод и выводит их из организма).

Дополнительную информацию о липидных медиаторах аллергии можно найти выше (см. главу «Патофизиология воспаления», часть «Липидные медиаторы»),

В силу бронхолитического действия простагландина Е₂ и бронхоспастического эффекта лейкотриенов, метаболиты двух основных линий превращения арахидоновой кислоты до известной степени альтернативны по своему действию на бронхи. В обычных условиях это не проявляет себя, но у индивидов с конституционально пониженной активностью простагландинсинтетазы (а таких, по данным американских аллергологов, немало) эти взаимоотношения определяют развитие чрезвычайно интересного по своим механизмам и важного в дифференциально- диагностическом отношении синдрома непереносимости салицилатов (синдром Видаля - см. также с.158).

Данный синдром проявляется приступами бронхоспазма и астмоподобного кашля с экспираторной одышкой, наступающими после приема аспирина или любых салицилосодержащих препаратов. Другие блокаторы простагландинсинтетазы (индометацин) также вызывают у больных описанные явления. Диагностическое коварство данного синдрома заключается в том, что он часто трактуется врачами как анафилактическая бронхиальная астма или лекарственная аллергия, а поскольку салицилаты принимаются часто по поводу ОРЗ — ставится диагноз «инфекционно-аллергической астмы». Ситуация еще больше осложняется тем, что распространенная [430] пищевая добавка тартрозин (компонент лимонадов, фруктовых конфет, леденцов, сухих кексов и печенья, естественная составная часть черной смородины, малины и некоторых сортов яблок) действует на больных аналогично салицилатам. Это порой ошибочно трактуется, как пищевая анафилактическая «аллергия на сладости или фрукты».

На деле салициловый астмоподобный синдром — аллергоидная реакция, связанная с тем, что у лиц с конституционально сниженным уровнем продукции PgE₂ прием блокатора простагландинсинтетазы смещает арахидоновое равновесие в сторону гиперпродукции бронхоспастических липооксигеназных продуктов. По данным М.Гершвина (1984) около 20% взрослых больных с диагнозом бронхиальная астма и не менее 2% детей-астматиков в США, фактически, имеют салицилатный аллергоидный синдром. Диагностике помогает частое сочетание этого нарушения, поражающего, в основном, пациентов мужского пола, с хроническим синуситом и аденоидами.

При анафилаксии продукция активных метаболитов арахидоновой кислоты дополнительно усиливается освобождаемым из мастоцитов простагландингенерирующим полипептидом и гистамином, что представляет элемент положительной обратной связи в развитии процесса.

Большое значение в патохимии анафилаксии принадлежит фактору активации тромбоцитов (1-алкил-2-ацетилглицеро-3-фосфохолин, ФАТ). Это самый мощный из известных активаторов тромбоцитов и нейтрофилов и активный констриктор гладких мышц. Считается, что он подключает к развитию анафилаксии медиаторы тромбоцитов и нейтрофилов и играет центральную роль в таких проявлениях анафилаксии, как бронхиальные астматические приступы, коронароспазмы, волдырно-гиперемическая кожная реакция (см. также «Липидные медиаторы» выше).

В ответе ранней фазы анафилаксии непременно участвуют и полипептидные медиаторы.

В последние годы установлено огромное значение мастоцитарных протеаз и эстераз в развитии анафилаксии и даже обнаружены специфические протеазы мастоцитов и базофилов — триптаза и химаза (см.с.286 также раздел «Воспаление»).

•Триптаза — маркерный фермент мастоцитов, в которых сосредоточено 99% этой нейтральной протеазы. Еще 1% приходится на базофилы. Иммуноферментный метод определения содержания свободной триптазы в крови дает характеристику уровня активации мастоцитов (И.С.Гущин 1993). Триптаза лизирует С₃- фрагмент комплемента, образующийся С_3а пептид является анафилотоксином и вызывает вместе с С новую волну дегрануляции мастоцитов, активацию нейтрофилов и макрофагов, вазодилатацию, усиление экссудации и отек. Триптаза активирует кининовую систему, а через нее — сторожевую полисистему плазмы. Базофилы крови выделяют при анафилаксии кинин-активирующую протеазу — аналог триптазы.

•Химаза — химотрипсиноподобный фермент мастоцитов, является мощным усилителем экссудации, так как разрушает протеогликаны и увеличивает проницаемость сосудов и базальных мембран. Показано выраженное стимулирующее действие химазы на продукцию бронхиальной слизи. Триптаза и химаза расщепляют вазоактивный интестинальный полипептид, лишая бронхи основного дилатирующего пептидного медиатора. Это нарушает при анафилаксии нормальную регуляцию просвета бронхов местными диффузными эндокринными клетками.

•Мастоцитарно-базофильная эстераза — N-α-р-тоцил-L-аргининметилэстераза (ТАМЭ) считается важным медиатором, способствующим спазму гладких мышц и повышению проницаемости сосудов при анафилаксии.

•Анафилаксия сопровождается освобождением из мастоцитов и базофилов пептидных хемотактических факторов, привлекающих и активирующих, прежде всего, Эозинофилы и базофилы, а кроме этого — нейтрофилы и лимфоциты. Эти пептиды охарактеризованы в разделе «Патофизиология воспаления».

•Существенную роль в ранней фазе анафилаксии играют биогенные амины. При [431] дегрануляции за пределами клетки оказываются гистамин и серотонин, имеющий особенно большое значение при анафилаксии у грызунов.

Эти БАВ (см. с.337-338) обусловливают сокращение гладкой мускулатуры воздухоносных путей или кишки, расширение мелких кровеносных сосудов и возрастание их проницаемости для воды и белков плазмы, секрецию густой вязкой слизи. В коже происходит стимуляция свободных полимодальных ноцирецепторов, возникает боль, зуд. Детальное рассмотрение их медиаторной активности приведено выше. Еще раз подчеркнём здесь, что в последние годы несколько по иному оценивается роль гистамина, который ранее рассматривали, как классический провоспалительный медиатор. Установлено, что через Н₂-рецепторы гистамин может вызывать у нормальных индивидов ряд противовоспалительных эффектов — торможение хемотаксиса нейтрофилов и эозинофилов, угнетение реагин-опосредованной дегрануляции мастоцитов кожи и базофилов, снижение лимфоцитотоксичности и стимуляцию супрессорной активности лимфоцитов, угнетение экзоцитоза полиморфонуклеаров. Все эти эффекты опосредуются цАМФ и служат звеном обратной понижающей регуляции в развитии нормергического воспаления. У многих лиц, страдающих анафилаксией, противовоспалительные Н₂/цАМФ-зависимые эффекты гистамина ослаблены. По мнению А. и И.Сент-Иваньи (1985), дефект в механизмах, опосредующих противовоспалительное действие гистамина, может быть важной основой для возникновения предрасположенности к гиперергическим реакциям.

Поздняя фаза анафилаксии и ее механизмы

Поздняя фаза анафилаксии, чаще всего, порождается ранней и следует за ней, но может присутствовать и как изолированная реакция. Поздний ответ наблюдается в сроки 4-48 ч после введения аллергена, достигает максимума к 6-12ч и характеризуется участием медиаторов второго порядка, противовоспалительных регуляторов, а также важной ролью эозинофилов. Мастоциты, видимо, менее важны для его реализации, так как в поздних феноменах не участвует их маркерный продукт — простагландин D₂. Наиболее типично для этой стадии участие эозинофилов и мононуклеаров, инфильтрирующих очаг анафилактического воспаления.

Роль эозинофилов в анафилаксии — прежде всего, регуляторная, что особенно выражено в позднюю стадию: привлеченные и активированные хемотактическими факторами, эозинофилы фагоцитируют выделяемые тканевыми базофилами секреторные гранулы, содержащие гистамин, нейтрализуют гистамин посредством гистаминазы, что снижает интенсивность воспаления и препятствует дальнейшему привлечению эозинофилов в очаг. Кроме того эозинофилы выделяют вещества (возможно, это Pg Ε₁ или Pg E₂), тормозящие дегрануляцию тканевых базофилов. Эозинофилы содержат фосфолипазы В и D, которые разрушают ФАТ (фактор активации тромбоцитов). Кристаллы Шарко-Лейдена, типичные для атопической бронхиальной астмы, состоят целиком из лизофосфолипазы, выделяющейся при распаде эозинофилов. Арилсульфатаза, пероксидаза, перекись водорода, выделяющиеся при стимуляции эозинофилов, инактивируют лейкотриены. Таким образом, эозинофилы — понижающие регуляторы анафилактического воспаления (см. также с.321). Не случайно, при многих анафилактических заболеваниях с приступообразным течением эозинофилия предшествует приступу, а в послеприступный период наблюдается эозинопения (А.Б.Кей, 1983). В фазу выхода из анафилактической реакции, помимо эозинофильных медиаторов, большое значение имеют выделяемый соединительнотканными мастоцитами гепарин, а также хондроитинсульфаты А, С, D и Е, секретируемые СЛМ и базофилами. Они тормозят экссудацию и активность сторожевой полисистемы плазмы, связывают гистамин, способствуют репарации.

В то же время, эозинофилы (скорее всего, их специализированные субпопуляции) [432] играют и противоположную, промоторную роль в патогенезе поздней фазы анафилаксии. Эозинофилы являются исключительным источником основного эозинофильного белка и эозинофильного катионного белка, которые обладают прямой токсичностью для тканевых паразитов, например, шистосомул (см. также «Иммунный ответ на инфекционные агенты»). У них имеется особая цианид-резистентная эозинофильная пероксидаза, оказывающая цитотоксическое действие на глистов. Это делает их мощными эффекторами защитного ответа на макропаразитов, в особенности — гельминтов, в отношении которых они работают как К-клетки. Решающую роль в противопаразитарном иммунитете играют так называемые эозинофилы пониженной плотности. Их количество минимально в норме, но именно эта субпопуляция эозинофилов становится основной при анафилаксии и гельминтозах. Это активированные IgE, ИЛ-3 и ИЛ-5, а также ГМ-КСФ клетки, активно освобождающие основной протеин и катионный белок, токсичные для паразитов, экспрессирующие много рецепторов реагинов и участвующие в антителозависимой клеточной цитотоксичности против гельминтов. Они выделяют наибольшее количество фактора активации тромбоцитов.

В высоких концентрациях основной белок эозинофилов токсичен также для эпителиальных клеток хозяина, так например, он и аналогичные цитотоксические эозинофильные белки могут индуцировать апоптоз эпителия дыхательных путей и кожи, что очень отягощает астматические приступы и течение нейродермита. Фактор активации тромбоцитов способен активировать все клетки-участники воспаления и развязать гиперергическое воспаление. Это делает эозинофилы пониженной плотности основными повреждающими эффекторами реакций поздней фазы анафилактического ответа. Итак, поздняя фаза анафилаксии решает судьбу анафилактического воспаления и определяет его быстрое затухание или пролонгированное течение. Это зависит от баланса противовоспалительных и провоспалительных сигналов эозинофилов разных субпопуляций.

Разнообразие анафилактических реакций

Анафилаксия может проявляться в виде местной реакции (на коже и слизистых), причём, в соответствии с локализацией, может обнаруживаться крапивница, вазомоторный ринит, атопическая бронхиальная астма, желудочно-кишечные расстройства, отек Квинке и пр. Анафилаксия может проявляться и в виде системной реакции — анафилактического шока.

Поллиноз или аллергия к пыльце растений, то есть, их мужским половым клеткам, является одной из наиболее распространенных атопий (в Европе она наблюдается у 0,4-2%, а в США — у 5-10% населения). Клиническую картину составляют, прежде всего, реакции слизистых верхних дыхательных путей (сенной насморк) и конъюнктивы. Эти расстройства можно рассматривать, как предастматические, поскольку, со временем, приблизительно у 20% больных развивается бронхиальная астма (атопического характера). В единичных случаях реакция протекает с повышением температуры тела (сенная лихорадка). Как правило, процесс осложняется атопическим синуситом, евстахиитом и часто — серозным отитом. Кроме чихания и серозного отделяемого из носа, богатого эозинофилами, весьма демонстративным косвенным симптомом служит появление стойкого пери-орбитального цианоза («мешки под глазами»).

Более редкими проявлениями пыльцевой аллергии или поллиноза являются дерматиты, нарушения ЖКТ, ревматоидные заболевания.

Среди аллергенов в Средней Европе на первом месте — злаковые (тимофеевка, ёжа, овсяница, райграсс, лисохвост, пырей), в районе Средиземноморья — постенница, в Северной Америке лидируют амброзиевые (например, крестовник). Впрочем, и в России — Краснодарском и Ставропольском крае, на Северном Кавказе этот карантинный сорняк американского происхождения широко распространён. Поллинозы вызываются не любой пыльцой. За два года в больнице Св. Марии (Лондон) по поводу аллергии к пыльце трав лечилось 3 тыс. пациентов, но ни один из них (!) не имел [433] аллергии к пыльце крапивы или подорожника. В то же время, А.Д.Адо сообщает о наличии аллергии к злакам, чаще всего, тимофеевке — у 68 из 72 обследованных пациентов с поллинозом (1975). Вероятно, аллергогенность, в значительной степени, определяется до конца неизвестными свойствами аллергенов. Любопытно, что у некоторых аллергенных растений, гельминтов шистосомул и аллергенов домашних клещей выявлены перекрестно реагирующие эпитопы.

Если приступы анафилаксии не имеют отчётливой сезонности, либо преобладают в холодный сезон, когда нет пыльцевых аэроантигенов, а пациент проводит больше времени дома, уместно предположить, что наблюдается аллергия к домашней пыли. Некоторые больные «круглогодичными ринитами», которые иногда переходят в астму, аллергичны к домашним животным и птицам (шерсть кошек и собак, перья канареек), членистоногим (дафнии и сухой корм из ракообразных для рыбок и других животных, моль, домашние тараканы и их экскременты — особенно много свидетельств против американского таракана, к родному пруссаку население Старого Света, в целом, куда более толерантно). В США часто регистрируется аллергия на антигены ручейников и поденок. В клинике глазных болезней известен упорный и тяжёлый аллергический блефарит, вызванный у предрасположенных к анафилаксии пациентов микроскопическим клещом-кератофагом домашних животных и человека угрицей железистой (Demodex) — демодекоз.

Однако, эти членистоногие, всё же, провоцируют атопию сравнительно редко.

Наиболее часто, как это впервые установил голландский учёный Р.Вурхорст (1966), источником домашних аллергенов является мелкий клещ семейства Dermatofagoides, который живет в домашней пыли, и кормится, как это и следует из его названия, чешуйками эпидермиса и покровов животных. Очень часто вышеназванные домашние антигены животного происхождения вызывают аллергию не сами, а за счёт предоставления клещу питательной среды. Это же можно сказать и о «мучной астме», при которой анафилаксию провоцируют амбарные клещи, а не сама мука.

В Старом Свете преобладает D. pteronyssinus, в Америке — D. farinae. Клещ домашней пыли часто встречается в пыли матрацев, ковров, подушек. Те, у кого симптоматика развивается во время сна на перовой подушке, порой думают, что они аллергичны к перу (но, в большей степени, они обязаны своими симптомами микрофауне, обитающей в перьях). Аллергия к книжной пыли также связана с продуктами жизнедеятельности мельчайших членистоногих, обитающих в корешках старых книг. Особенно аллергенны экскременты клеща Dermatofagoides, содержащие концентрат его основного Р-антигена и способные к глубокому проникновению в дыхательные пути из-за своей мелкодисперсности. Сам клещ туда не попадает. Любопытно и практически важно, что клещ устойчив к инсектицидам. Только холод (вымораживание) тормозит его жизнедеятельность. В этой связи, вспомним добром распространенную русскую традицию зимой чистить ковры и дорожки снегом.

Большое беспокойство способна причинить и пищевая аллергия. Истинную частоту этой разновидности аллергии установить трудно вследствие меньшей очерченности симптомов, чем у сенной лихорадки или астмы, вызываемых воздушными аллергенами: Показателем возможного аллергического ответа может быть быстрое развитие крапивницы или ангионевротического отёка после приема пищи. Но многие симптомы менее очевидны и могут маскироваться рядом других неаллергических нарушений: так, боли в животе и диарея — наиболее частый результат бактериальной или вирусной инфекции кишечника. Но когда подобные симптомы становятся частыми и хроническими, и при этом не удается обнаружить инфицирующие организмы, следует подумать о других причинах, в частности, аллергическом гастроэнтерите, проявляющемся коликами и водянистым поносом.

Интересным наблюдением пищевой аллергии является описание П.Бюссере (1977) [434] больных, которых в течение 30 лет лечили по поводу язвенного колита комбинацией сульфапиридина и 5‑аминосалициловой кислоты (аналог аспирина).

И лишь случайно выяснилось, что этих больных можно столь же успешно лечить одними салицилатами. В это время авторы уже знали, что эффекты аспирина могут быть связаны с его действием на простагландины. Более того, на группе добровольцев было показано, что принятый до еды аспирин позволяет избежать диареи и колита, неизбежно возникающих после принятия аллергена. Было показано далее, что потребление аллергенной пищи сопровождается повышением уровня простагландинов в кишке и в кровотоке, сопутствуя колиту и диарее. И секреция простагландинов, и симптоматика предотвращались аспирином или его аналогами. Однако, доказательств, что аллергические реакции другой локализации, кроме кишечной аллергии, могут быть облегчены аспирином или его аналогами нет. Напротив, как было показано выше, возможна аллергоидная имитация анафилактической симптоматики, в частности, бронхоспазма, при непереносимости салицилатов. Пищевая аллергия может поражать и органы, не относящиеся к ЖКТ. Описаны аллергические отиты и конъюнктивиты в ответ на аллергены рыбы и мяса.

Следует отметить, что пищевая аллергия может иметь и неанафилактические механизмы — иммунокомплексные, цитотоксические и типа ГЗТ. Пищевая перекрёстная сенсибилизация альбумином коровьего молока может вызывать в катамнезе аутоиммунные цитотоксические реакции против поверхностных антигенов β-клеток островков Лангерганса и ювенильный сахарный диабет.

Палитра анафилактической аллергии весьма широка. Встречаются анафилактические реагин-зависимые формы мигрени и стенокардии, связанные с аллергической активацией тромбоксан-лейкотриеновых вазоконстрикторных и тромбогенных механизмов.

Отметим, что анафилаксия — это аллергия, преимущественно, к чужеродным антигенам.

Описан всего один случай периодической крапивницы у пациентки, механизм которой оказался связан с аутоанафилаксией против собственного прогестин-связывающего белка.

Для диагностики анафилактических реакций применяются накожные волдырные пробы с антигенами, прямая реакция Шелли — дегрануляция реагин-сенсибилизированных мастоцитов в присутствии аллергена, а также основанные на конкурентном иммуноферментном или радиоиммунологическом принципе радиоиммуносорбентный тест, (определение общего IgE) и радиоаллергосорбентный тест (определение специфических, по отношению к избранному аллергену, IgE).

Анафилаксия как результат несовершенной защиты

Для того, чтобы лучше понять суть анафилаксии, полезно выяснить физиологическое значение и смысл реакций, опосредованных IgE. В норме в ответ на некоторые антигены в организме обязательно образуются IgE, обычно присутствующие в ничтожных количествах. IgE синтезируются в небольшом количестве в ответ на антигены, при том условии, что антигенов этих мало.

В чем же состоит общебиологический смысл анафилаксии и для какого физиологического процесса необходим анафилактический механизм? Процесс должен происходить при контакте с небольшим количеством антигена. Единственный широкоизвестный пример участия IgE в целесообразном иммунном ответе — иммунологическое реагирование на внутритканевых паразитов — гельминтов и их личинок. Согласно представлениям А.Б.Кея и Р.Незлина(1983, 1987), анафилаксия — эволюционная плата за повышение у высших млекопитающих и птиц иммунитета к гельминтам. Она появилась в филогенезе позже других форм аллергии. Интересно, что только у представителей вышеупомянутых таксонов имеются хорошо морфологически дифференцируемые эозинофилы.

Гиперергическое воспаление гораздо эффективнее действует на паразитов, которые [435] приобрели антигенную мимикрию и ускользают от прямого действия других эффекторов иммунитета. Эпидемиологические исследования в Папуа-Новой Гвинее показали, что при сплошной распространенности гельминтозов, лица с наклонностью к анафилаксии поражались анкилостомой менее тяжела (Д.Гроув, А.Дж.Форбс, 1975). Предполагается, что растворимые антигены кишечных паразитов попадают в региональные лимфоузлы, где вызывают продукцию реагинов. Базофилы и тучные клетки мигрируют из слизистых кишечника в лимфоузлы, приобретают поверхностные реагины и возвращаются к месту инвазии, где запускают гиперергические анафилактические реакции с участием эозинофилов и их противоглистных белков, а также тромбоцитов и бокаловидных клеток, выделяющих вязкую слизь. Следует отметить, что эозинофилы способны оказывать выраженное, гораздо более сильное, чем у других лейкоцитов, антигельминтное действие и без участия IgE, через свои Fcγ-рецепторы, IgG и комплемент. При анафилаксии иммунная система слизистых, зачастую, имеет пониженную способность к продукции неанафилактических антител IgA и IgG. Интересно, что при дефиците IgA введение экзогенных IgA вызывает анафилактический ответ через IgE.

Связь между гельминтозами и анафилаксией через IgE-зависимые эозинофильно-базофильные реакции имеет не только общебиологическое, но и большое практическое значение в дифференциальной диагностике бронхиальной астмы.

Значительную роль в генезе астмоподобных состояний играет так называемый LMS-синдром (синдром миграции личинок нематод). У детей младшего возраста, подверженных геофагии, и пожилых пациентов со сниженным иммунитетом значение этого синдрома трудно переоценить. Хотя паразит кошек и собак Тохосаrа во взрослом состоянии не обитает у человека, личиночные формы Тохосаrа canis нередко заносятся в организм детей и транзитом мигрируют, попадая в бронхи. Аналогично ведет себя личиночная форма человеческого паразита Ascaris hominis и тропические филярии. В процессе миграции личинки провоцируют IgE-зависимый эозинофильный ответ, что проявляется картиной, трудноотличимой от атонического астматического бронхита. При дифференцировании следует помнить, что личиночные формы не размножаются, поэтому анализ кала на яйца гельминтов, традиционно применяемый при скрининге на глистную инвазию, в данном случае дает ложноотрицательные результаты. Важная деталь механизма этого синдрома — персистирующий характер поздней анафилактической реакции, поэтому, в отличие от классической атопической бронхиальной астмы, с ее чистыми легочными полями при рентгене грудной клетки и колеблющимся уровнем эозинофилов (эозинопения после приступов, эозинофилия — перед приступами), при LMS-синдроме могут отмечаться персистирующая «большая эозинофилия» и легочные эозинофильные инфильтраты, динамически меняющие свою форму и локализацию — «летучие». Разновидностью данного синдрома у пожилых считается ранее выделявшийся в самостоятельную форму бронхиальной астмы синдром Гаркави. При стронгилоидозе и анкилостомидозе аналогичный патогенез имеют зудящие ползучие кожные сыпи.

По мнению А.Б.Кея, так как многие инфекции на стадии выздоровления в доантибиотическую эру давали закономерную эозинофилию (скарлатина, пневмококковая пневмония, инфекция Haemophilus influenzae), можно предполагать, что антигенами, общими с гельминтами и обращающимися к системе анафилактического реагирования, обладают и бактерии. С точки зрения филогенетического подхода, анафилаксия может трактоваться, как результат ошибок иммунной системы, путающей сходные или идентичные антигены гельминтов и других вышеописанных экзоаллергенов.

По Дж.Хортону и Н.Рэтклиффу (1994), только у плацентарных млекопитающих существуют IgE; У самок высших млекопитающих [436] во время беременности регистрируются относительно более высокие титры IgE. Беременность — явление, которое окружено в культуре и искусстве высоким жизнеутверждающим пафосом. Инерция этого общегуманистического отношения к беременности способствовала тому, что в медицине долго бытовало ни на чём не основанное представление о том, что нормальное развитие взаимоотношений матери и плода должно предусматривать полное отсутствие каких бы то ни было иммунологических конфликтов. Однако, биологическая сторона беременности очень прозаична. Плод — «трансплантат», содержащий унаследованные от отца антигены, чужеродные для материнского организма. Рискуя навлечь на себя упрёк в медицинском цинизме, У.П.Фолк и П.М.Джонсон (1983) убедительно показали, что черты ответа иммунной системы матери на антигены плода, во многом напоминают реакцию на антигены макропаразитов и, очевидно сформировались на основе филогенетической модификации стереотипов противопаразитарного иммунитета.

Материнскому организму необходимы механизмы, которые бы избирательно обеспечили ослабление иммунной атаки против антигенов эмбриона. Партеногенетическое развитие яйцеклеток у человека прекращается в момент, когда должна начать формироваться плацента. При браках партнеров, очень близких или совпадающих по набору гликопротеидов ГКГС, плацентогенез нарушается. Это свидетельствует о том, что умеренная степень антигенной чужеродности матери и плода необходима для контролируемого конфликта между ними, запускающего процесс образования плаценты. В связи с этим, анафилактические реакции матери и плода и механизмы ГЗТ, считаются важными для самого формирования плаценты, которое, как это ни парадоксально, можно рассматривать, как филогенетическую модификацию механизмов продуктивного воспаления. Один из простейших механизмов — экранирование эмбриональных антигенов. Плацента представляет собой своего рода колодец, улавливающий определенные виды материнских антител и иммунные комплексы. Почти все медиаторы анафилаксии усиливают тромбообразование, приводящее к отложению фибрина, участвующего в экранировании. Эмбрион формируется в условиях, благоприятных для развития анафилактических реакций:

•При беременности матка, изначально богатая мастоцитами, содержит их еще больше; особенно много их вблизи эмбриона.

•Плацента выделяет в кровь матери гистамин — в местах соприкосновения материнской крови с тканью эмбриона образуется слой вещества, близкий по своему составу к тромбам. На границе тканей матери и эмбриона протекают анафилактические реакции, приводящие к образованию микротромбов, экранирующих эмбриональные антигены от иммунной системы матери.

С этой точки зрения аллергические реакции анафилактического типа — лишь сбой в работе системы, экранирующей эмбриональные антигены; система синтеза IgE включается в ответ не на эмбриональный антиген, а на контакт с чужеродным агентом; если процесс этот происходит в тканях с высокой чувствительностью к медиаторам аллергии — возникает гиперергическая реакция. Нечто общее происходит во взаимоотношениях организма хозяина и опухоли. Еще П.Эрлих указал в 1879 г. на скопление мастоцитов вокруг опухоли. На границе опухолевой и здоровой тканей развиваются анафилактические реакции, в результате которых образуются микротромбы, экранирующие опухолевые антигены (которые организм принимает за эмбриональные). Показано, что при увеличении числа тучных клеток рост опухоли усиливается.

ЦИТОТОКСИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ

Цитотоксические реакции (реакции II типа) опосредованы антителами к поверхностным антигенам клетки или антителами к антигенам, вторично связанным с клеточной поверхностью. Решающую роль играют антитела, способные активировать комплемент (IgG, [437] IgM). При цитотоксических реакциях, в отличие от других форм ГНТ, антитела взаимодействуют с клетками своей иммуноспецифической частью — F(аb)₂-фрагментами (рис.94). Если при анафилаксии антитело само играет роль рецептора, то при данной разновидности реакций иммуноглобулин, наоборот, часто имеет мишенью клеточный рецептор.

Таким образом, под реакциями II типа понимают комплемент-зависимую, антителами обусловленную цитотоксичность. Однако, механизмы повреждения клеток-мишеней при цитотоксических реакциях не ограничиваются иммуноглобулиновой активацией комплемента, а вовлекают антителоопосредованную активацию различных клеток-эффекторов.

Механизмы альтерации при цитотоксических реакциях, в основном, были рассмотрены выше (см. с.284-288). Кратко напомним их:

•Активация иммунным комплексом на поверхности клетки-мишени комплемента.

•Опсоническое действие цитотоксических антител и фрагментов активированного комплемента, в частности С_3b и C_3d, запускающее фагоцитоз клеток-мишеней или, для крупных и фиксированных в ткани объектов — фрустрированный фагоцитоз с экзоцитозом медиаторов.

•Цитотоксические антитела способны опосредовать прикрепление больших гранулярных лимфоцитов и других К-клеток к клеткам-мишеням и вызывать повреждение путем антителозависимой клеточной цитотоксичности (АЗКЦ). При АЗКЦ антитела первично специфически связываются Fab-фрагментами с соответствующими детерминантами клеточной мембраны; это специфическая стадия. Во второй — неспецифической стадии клетки, несущие рецепторы к Fc-фрагменту антител (макрофаги, лимфоциты, моноциты, гранулоциты) активируются, причем макрофаги и К-клетки, а при противоопухолевых реакциях — и NK-клетки (нуль-клетки — лимфоциты, которые проявляют активность в АЗКЦ, но не несут маркеров, типичных для Т- и В-лимфоцитов) способны оказать цитотоксический эффект на клетку, помеченную антителами с помощью перфориноподобного механизма, не поглощая мишень. Механизм АЗКЦ может иметь значение при ряде аутоиммунных заболеваний (хронический прогрессирующий гепатит, язвенный колит, тироидит, и пр.), антиопухолевом иммунитете, паразитарных и вирусных заболеваниях, а также реакциях отторжения трансплантата. [438]

Разнообразие деструктивных цитотоксических реакций

Многие цитотоксические реакции представляют собой элементы аутоаллергии, при которой мишенью служит неизмененный аутоантиген. Но к этому же механизму относятся и изоиммунные реакции против чужеродных клеточных антигенов, а также гетероиммунные реакции —- против чужеродных антигенов, находящихся на собственных клетках или против измененных собственных антигенов. Традиционно большое значение для клиники имеют гуморальные цитотоксические реакции, которые затрагивают эритроциты. Гемолитические реакции могут быть аллоиммунными (изоиммунными) — когда реакция направлена против эритроцитов другого индивида, а также аутоиммунными (когда реакция направлена против собственных эритроцитов). При этом собственно аутоиммунными считаются лишь те реакции, при которых антитела комплементарны нормальным эритроцитарным антигенам. Такие реакции возможны при срыве аутотолерантности. Те реакции, при которых антитела вызывающие гемолиз, комплементарны патологическим или поврежденным эритроцитарным антигенам, маркерам старения, или аллогенным антигенам, фиксированным на поверхности эритроцитов (в т. ч. лекарственным веществам), по механизму практически ничем не отличаются от аллоиммунных реакций. Вместе с тем, ранее они традиционно обозначались как аутоиммунные. Во избежание путаницы мы будем употреблять этот термин только в отношении истинно аутоиммунных процессов. В случае же реакций, направленных на патологические или фиксированные на эритроцитах чужеродные антигены предлагается термин «гетероиммунная реакция». Данная группа неоднородна: сюда включают иммунные ответы против таких антигенов, как маркеры старения, неоантигены (экспрессия которых является результатом соматических мутаций), ксеноантигены (собственные антигены, измененные экзогенными воздействиями). Аллоиммунные цитотоксические реакции наблюдаются при трансфузиях крови, несовместимой по системе АВ0. Обычно у каждого индивида в сыворотке имеется высокий титр антител против тех антигенов системы АВ0, которые отсутствуют на собственных эритроцитах. Существуют представления, что многие широко распространенные микроорганизмы обладают идентичными эпитопами, и поэтому, будто бы, для выработки антител — агглютининов против антигенов АВ0 не требуется предварительной иммунизации несовместимой кровью. Эти антитела — изогемагглютинины класса IgM, обладают высокой комплементсвязывающей способностью.

При переливании несовместимой крови подобные изогемагглютинины провоцируют цитотоксическую реакцию, которая сопровождается агглютинацией эритроцитов, микротромбозом, внутрисосудистым гемолизом, гипербилирубинемией, гиперкалиемией и анафилактическим шоком.

Гемолитическую болезнь новорожденных или эритробластоз плода вызывает несовместимость плода и матери по Rh-фактору. Примерно у 80% людей белой расы эритроциты обладают резус-антигеном (Rh+). Обычно резус-отрицательные индивиды не образуют антител к D-антигену (наиболее иммуногенному из резус-антигенов). При развитии в организме резус-отрицательной женщины беременности резус-положительным плодом возможна сенсибилизация ее организма эритроцитами плода.

Антирезусные антитела, образующиеся у матери, относятся к классу IgG. Они способны переходить через интактную плаценту, связываться с антигеном, активировать систему комплемента и и таким образом приводить к развитию гемолитической болезни новорожденных, чаще при повторной беременности. При резус-несовместимости преобладает внутриклеточный гемолиз и эритроциты погибают в макрофагах селезенки и печени.

Эффективной мерой предупреждения резус-сенсибилизации может служить профилактическое введение анти-D иммуноглобулинов резус-отрицательным женщинам сразу после рождения резус-положительного [439] ребенка. Таким образом можно устранить попавшие в кровоток матери резус-положительные эритроциты плода прежде, чем наступит сенсибилизация. При АВ0-конфликтах аллоантитела принадлежат к IgM и не форсируют неповреждённый плацентарный барьер, задерживаясь в «плацентарном колодце», поэтому конфликты между плодом и матерью по системе АВ0 вызывают тяжёлые последствия только при повреждённой плаценте. Материнские антитела против антигенов ГКГС плода могут вызывать и неонатальную лейкопению.

Аутоиммунные гемоцитопении и иные аутоиммунные гематологические расстройства

Механизм цитотоксических аутоиммунных реакций лежит и в основе патогенеза аутоиммунных гемолитических анемий, когда в результате срыва аутотолерантности образуется большое количество антител к собственным эритроцитам. Эти антитела принадлежат к IgG и IgM и обусловливают развитие антителозависимой комплементопосредованной цитотоксичности.

Ниже представлена классификация аутоиммунных гемолитических анемий:

1.Аутоиммунные гемолитические анемии, вызванные тепловыми гемагглютининами (оптимум действия — 37°С).
1.1.Идиопатическая
1.2.Вторичные:
1.2.1.При системных аутоиммунопатиях (красная волчанка, язвенно-некротический колит, ревматизм, саркоидоз).
1.2.2.При лимфоидных гемобластозах (лимфомы, лимфогранулематоз, лимфолейкозы).
1.2.3.При вирусных инфекциях с поликлональной стимуляцией лимфоцитов (мононуклеоз).
1.2.4.Лекарственные (метил-ДОФА, хинидин и др.)
2.Аутоиммунные гемолитические анемии, вызванные холодовыми гемагглютининами (оптимум действия — менее 31°С).
2.1.Идиопатическая
2.2.Вторичные:
2.2.1.При микоплазменной инфекции
2.2.2.При вирусных инфекциях
2.2.3.При лимфоидных гемобластозах
3.Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия
3.1.Идиопатическая
3.2.Вторичные:
3.2.1.При сифилисе
3.2.2.При вирусных инфекциях

Холодовая аутоиммунная гемолитическая анемия, опосредованная IgM, была первым, вообще, аутоиммунным заболеванием, описанным у человека (И.Донат, Д.Ландштейнер, 1904) под названием «холодовая гемагглютинационная болезнь». Аутоантитела направлены против продукта неполного гликозилирования агглютиногенов системы АВ0 — антигенов I/i, причём с ними тесно ассоциирован белок-транспортёр глюкозы гликофорин. I-антиген вызывает синтез IgM, a i-антиген — чаще, IgG. Однако, IgG при этом могут, в свою очередь, провоцировать выработку антиизотипических IgM типа ревматоидных факторов. Изредка у больных находят антиэритроцитарные IgA.

IgM проявляют максимум своей главной — агглютинирующей и вспомогательной — комплементсвязывающей активности при пониженной температуре. Кроме того, из-за особенностей мишени антител, в частности, гликофорина, связанного с поверхностными антигенами I/i и имеющего две температурно-зависимые конформации, эритроциты экспонируют поражаемый аутоантителами эпитоп, в основном, при пониженной температуре крови. По этим причинам болезнь течет как холодовая гемагглютинация и гемолиз, а микротромбоз, некрозы и проявления воспаления наблюдаются в дистальных участках тела, где температура тканей < 31°С. Установлено, что болезнь может развиваться вследствие перекрестной активации анти-Ii аутоиммунитета сходным антигеном Mycoplasma pneumoniae в обход нормальных механизмов аутотолерантности. Анти-Ii -гемолизины при холодовой гемагглютинационной болезни цитотоксичны и для лимфоцитов. [440]

Описаны холодовые гемолитические аутоиммунные анемии вызванные аутоантителами к другим антигенам красных кровяных клеток — SP или Рr.

Холодовая пароксизмальная аутоиммунная гемолитическая анемия, которую не следует смешивать с вышеописанной холодовой гемагглютинационной болезнью, вызвана IgG против Р-антигена эритроцитов. Антитела фиксируют комплемент при охлаждении, в дистальных участках тела, а затем, при повышении температуры до нормы (например, в ночное время, в постели после перенесённого переохлаждения) следует гемолиз внутрисосудистого характера (С.Н.Свишер, Э.Р.Бурка; 1977).

Наиболее распространённая аутоиммунная гемолитическая анемия, опосредованная IgG, течет как тепловая гемолитическая анемия с преобладанием антителоопосредованного фагоцитоза эритроцитов, анемией, внутриклеточным гемолизом и гепатоспленомегалией. Аутоантитела направлены против одного из эпитопов Rh-антигена (с, он же hr' или е — он же hr") и обнаруживаются на поверхности собственных эритроцитов при обработке последних ослиной противочеловеческой антисывороткой к IgG, меченой флюоресцеином (положительный тест Кумбса).

Тест Кумбса положителен при любых иммунных-гемолитических анемиях, вызванных IgG. Но его чувствительность (от 500 молекул IgG на эритроцит) невелика и на порядок ниже, чем необходимо для детекции минимального количества IgG, провоцирующего гемолиз (24-34 молекулы на клетку). Тяжесть тепловой гемолитической аутоиммунной анемии варьирует, вплоть до очень значительной, сопровождаемой выраженной надпечёночной желтухой (синдром Хайема-Видаля).

Аутоиммунный гемолиз усилен и при наследственных дефектах эритроцитов. Он обусловливает фагоцитоз дефектных покрытых аутоантителами эритроцитов в печени (при высоких титрах аутоантител) и в селезёнке (при высоких и низких титрах). По некоторым представлениям, сфероциты при эритропатиях и тепловых гемолитических анемиях являются продуктами неполного аутоиммунно-опосредованного фагоцитоза (У.Дж.Уильяме и соавт. 1977).

Возможны и лекарственные гетероиммунные гемоцитопении.

Некоторые низкомолекулярные вещества (например, определенные медикаменты), обладая аффинностью к мембране эритроцитов, способны стать иммуногенными и вызвать образование антител и последующее развитие гемолитической анемии как гаптены. Так могут действовать хинин, фенацетин, сульфаниламиды, салицилаты, антибиотики (стрептомицин, пенициллин) и др. Аналогично, объектом цитотоксического действия могут стать и другие форменные элементы крови: гранулоциты, тромбоциты (агранулоцитоз, тромбоцитопения).

Механизмы лекарственной аутоиммунной цитопении могут быть и иными. Лекарство α-метил-ДОПА нередко вызывает тепловую IgG-опосредованную гемолитическую анемию у лиц, лечащихся от гипертензии, не провоцируя синтез антигаптеновых антител. Это вещество нарушает супрессорные функции лимфоцитов, что ведет к усилению выработки тепловых гемолизинов против эпитопов Rh, аналогичных антителам, вызывающим рассмотренную выше тепловую гемолитическую анемию. Сходным образом, аутоиммунную гемолитическую анемию могут вызывать противотуберкулёзные препараты, хинин и хинидин, цефалоспорины, пенициллин и фенацетин. Общий удельный вес лекарственных аутоиммунных гемолитических анемий среди всех анемий этой природы достигает 20%.

Лекарственные гемоцитопении — частный случай лекарственной аллергии, под которой понимают гиперчувствительность, вызванную медикаментами и продуктами их превращения в организме. Как правило, лекарства, являясь гаптенами, сами не приводят к сенсибилизации.

Сенсибилизация наступает при образовании комплекса из гаптена и собственных антигенов. Самостоятельным аллергенным [441] действием обладают лекарства белковой природы или препараты с очень высоким сродством к белку, имеющие свойства полного антигена (аллергена). Аутоаллергию могут вызвать и лекарства, нарушающие работу механизмов аутотолерантности. Лекарственная аллергия может проявляться атопическими реакциями, цитотоксическими реакциями, иммунокомплексными реакциями, клеточными реакциями и их комбинациями в виде: общей реакции (анафилактический шок), сывороточной болезни, а также в виде поражения отдельных клеток, органов и систем.

Аутоиммунные цитопении не всегда вызваны гемолизом зрелых эритроцитов. Стволовые и полустволовые кроветворные клетки, а также другие эритропоэтические предшественники, располагают поверхностными антигенами, которые утрачиваются при дальнейшей дифференцировке, и поэтому могут быть объектом избирательной аутоиммунной атаки. Аутоиммунный механизм может направляться против антигенов незрелых эритроидных клеток-предшественников или против эритропоэтина, вызывая гибель эритропоэтических элементов и/или остановку их пролиферации в костном мозге. В результате аутоиммунная анемия (гемоцитопения) возникает по механизму апластической, чаще всего, без признаков усиленного гемолиза. Не менее 40% апластических анемий на деле имеют аутоиммунный патогенез (А.М.Мэрмонт, 1981). Доказательством их аутоиммунной этиологии служит отсутствие мутационных нарушений в клетках-предшественниках, эффективность иммуносупрессоров в их лечении и воспроизведение иммунологического подавления гемопоэза in vitro (В.Найдеггер, 1984). Апластическое состояние может быть вызвано влиянием антител и/или прямым эффектом Т-супрессорных лимфоцитов, активированных поликлональными стимуляторами, на пролиферацию эритроидных клеток-предшественников.

Некоторые лекарства (амидопирин, фенил-бутазон, тиростатики, сульфаниламиды) и вирусы (парвовирус В19, возбудитель инфекционной эритемы новорожденных) способны вызвать у предрасположенных к аутоаллергии лиц, в частности, носителей гаплотипа ГКГС DR₅, перекрёстный иммунитет против клеток-предшественников, проявляющийся апластическими гемоцитопениями (П.А.Кэссилет, 1981).

Своеобразным органоспецифическим аутоиммунным гематологическим заболеванием является аутоиммунная пернициозная мегалобластическая анемия Аддисона-Бирмера. При этом нарушении первичным служит аутоиммунный атрофический гастрит, вызванный блокирующим и цитостатическим эффектом аутоантител к компонентам водородного насоса и/ или гастринового рецептора обкладочных клеток слизистой желудка (Б.X.Тох, 1985). Реже возникают аутоантитела к самому гастромукопротеину — фактору Касла. В результате атрофии слизистой желудка и угнетения продукции гастромукопротеина Касла нарушается всасывание [442] перорального витамина В₁₂. Таким образом, картина анемии — мегалобластическая, хотя ее патогенез — аутоиммунный. До открытий Дж.Майнота и соавторов (1934) и Д.Кроуфорд-Ходжкин (1964) подобные анемии могли быть фатальными.

Аутоиммунный процесс способен вызвать и другие гемоцитопении (см. выше «Тромбоз»). При лекарственной тромбоцитопении хинин, хинидин, сульфаниламиды и другие агенты, действуя как гаптены запускают антитромбоцитарный иммунный ответ, создавая на поверхности кровяных пластинок неоантигены. Распространенным и практически важным примером служит хроническая рецидивирующая аутоиммунная тромбоцитопеническая пурпура (болезнь Верльгофа), при которой более чем у 70% больных отмечаются аутоантитела IgG к поверхностному гликопротеиду тромбоцитов. Интересно, что терапевтическим эффектом при болезни Верльгофа обладают нормальные человеческие иммуноглобулины, что объясняют присутствием в сыворотках естественных супрессирующих антиидиотипов против антитромбоцитарных аутоантител (В.Найдеггер, 1984). Антитромбоцитарные IgG при болезни Верльгофа у матери передаются трансплацентарно и вызывают преходящую неонатальную тромбоцитопению (Р.X.Астер, 1981). Тромбоцитопенический синдром при системной красной волчанке и при лимфомах имеет также аутоиммунное происхождение (X.Пиз, 1986). Сочетание аутоиммунных тромбоцитопении и анемии выделяется как синдром Ивенса-Фишера.

Описана «идиопатическая» нейтропения, вызванная аутоантителами к гранулоцитарному антигену NA‑2. Аутоиммунная нейтропения сопровождает синдром Фелти (см. ниже раздел «Иммунокомплексные реакции»). При ревматоидных заболеваниях антилимфоцитарные аутоантитела ингибируют синтез ДНК в лимфоцитах и нарушают их клеточный цикл (Д. Аларкон-Сеговия и соавт. 1983) Аутоантитела способны вызывать коагулопатии (см. выше с.239). При системной красной волчанке антикардиолипиновые аутоантитела обуславливают тромбоцитопению, тромбоз вен, привычные выкидыши и геморрагический синдром. IgG против VIII фактора могут возникать спонтанно, вызывая гемофилиоподобный синдром, или вырабатываться у наследственных гемофиликов при лечении этим фактором, вынуждая повышать дозу. В тяжёлых случаях болезни фон Виллебранда отмечены аутоантитела к фактору VIII-vW, ингибирующие функции тромбоцитов. Есть свидетельства об аутоиммунной блокаде действия V, IX, II и XI факторов. При саркоидозе и у больных, принимавших изониазид, нередко имеются антитела к XIII фактору, нарушающие стабилизацию фибрина.

В эксперименте многие авторы пытались продемонстрировать недеструктивные или даже стимулирующие эффекты взаимодействия аутоантител с клетками костного мозга и периферической крови. Но не вполне ясно, являются ли элементы стимуляции кроветворения под влиянием гемоцитотоксических и миелоцитотоксических сывороток, описанные, в частности Н.А.Фёдоровым (1955), А.М.Намятышевой и И.А.Горбуновой (1963) первичными и не опосредованы ли они продуктами иммунного цитолиза. Не исключено, что, подобно аутоиммунным эндокринопатиям, могут существовать и гематологические заболевания, обусловленные иммуноглобулиновой стимуляцией клеточной пролиферации и функций, в отсутствие проявлений цитолиза.

Цитотоксические реакции при органоспецифических аутоиммунных заболеваниях

Хотя подробное рассмотрение вопросов аутоиммунитета относится к отдельной части обзора, упомянем, что цитотоксические реакции играют ведущую роль в патогенезе таких органоспецифических поражений, как инсулинозависимый сахарный диабет, симпатическая офтальмия, факогенный увеит, аутоиммунные апластические анемии, синдром Шихана, вульгарная пузырчатка. При некоторых формах диффузного гломерулонефрита у человека (хронический мембранозный гломерулонефрит, болезнь Бергера, болезнь Шёнляйн-Геноха) и при экспериментальных [443] нефритах Хэймена у животных имеются цитотоксические комплементзависимые реакция против белков трансцитотических пузырьков, либо щеточной каймы эпителия клубочков, или, наконец, белков эндотелия клубочков.

Большое значение имеют аутоиммунные цитотоксические реакции против внеклеточных фиксированных антигенов. В этом случае абсолютная органоспецифичность утрачивается. Так, цитотоксические IgG обуславливают клеточную и комплементзависимую реакцию против коллаген-ассоциированного гликопротеида базальных мембран клубочков почек при злокачественном подостром гломерулонефрите с полулуниями у человека. Аналогичный процесс может быть экспериментально вызван иммунизацией (см. выше).

При синдроме Гудпасчера аутоиммунная цитотоксическая реакция поражает базальные мембраны как почек, так и легких. При болезни Шенляйн-Геноха аутоиммунный цитотоксический процесс повышает порозность базальных мембран капилляров, что ведет к вазопатии, а у 30% больных может дополняться нефропатией, сходной с описанными выше.

Так называемое сверхострое отторжение трансплантата (при несовместимости по антигенам ГКГС I класса и по экспрессируемым в почках антигенам АВ0) также является не реакцией ГЗТ, как другие формы трансплантационного иммунитета, а органоспецифичной цитотоксической реакцией.

Диагностика цитотоксических реакций требует открытия и измерения титров специфических циркулирующих антител. Это достигается на основе реакции связывания комплемента (РСК, см. Е.Кебот, М.Мейер, 1968) или менее чувствительных реакций: непрямой гемагглютинации по П. Бойдену (ΡΗΓΑ), иммунопреципитации, в том числе — в агаровом геле по Р.Ухтерлони (1964) и иммунодиффузии. (А.И.Гусев, 1966). Цитотоксические аутоантитела в тканях могут быть локализованы с помощью иммунофлюоресцентного анализа по А.Кунсу-М.Каплану (1951), а в биологических жидкостях — методом иммуноферментного (ИФА) и радиоиммунологического анализ.

НЕДЕСТРУКТИВНЫЕ ПОСЛЕДСТВИЯ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ КЛЕТОК СО СПЕЦИФИЧЕСКИМИ АНТИТЕЛАМИ

По современным представлениям, действие противоклеточных антител и аутоантител не обязательно ведет к альтерации клетки-мишени и окружающих тканей. Антитела, направленные против клеточных рецепторов, согласно закономерностям рецепторного эндоцитоза, будут подвергаться быстрой интернализации и ускользать от взаимодействия с гуморальными и клеточными агентами альтерации, действие которых активируют иммуноглобулины, остающиеся на клеточной поверхности (Г.Бендиксен 1979, Р.Вольпе, 1981; Л.Харрисон, 1982; М.Блечер 1984; А.Ш.Зайчик и соавт. 1988). Кроме того, при гиперергических реакциях 2 типа не редкость иммуноглобулины, направленные против внутриклеточных и внутриядерных, а не только против поверхностных и экстрацеллюлярных антигенов. Как показано в работах А.Ш.Зайчика и соавторов (1973-1991), Д.Аларкона-Сеговии и др. (1973-1983), Г.Седлачека и соавторов (1983); М.Цунеоки и соавт. (1986) такие антитела быстро проникают внутрь живых клеток и их ядер. В подобных случаях взаимодействие клетки с антителом имеет результатом различные изменения клеточной пролиферации и генетически детерминированных функций клетки-мишени без ее деструкции, а антитело выступает как гормоноподобный регулятор (в нормальных условиях) или дисрегулятор (при избыточном действии данных механизмов). Антитела к рецепторам могут ингибировать связывание природного лиганда с рецептором, нарушать ионный транспорт через рецептор, ускорять деградацию рецепторов — во всех этих случаях их действие на рост или на функцию клеток будет блокирующим. Весьма частым последствием действия антирецепторных антител на клетку является замещение иммуноглобулином функций лиганда (частичное либо полное, длительное либо кратковременное). Клинически при этом наблюдается гиперфункций и/или [444] гиперплазия клеток-мишеней. Антитела могут, например, вызвать гиперпродукцию гормона или секрета, ускорение деления клеток или индукцию гипертрофических изменений в клетках, не вступающих в митоз. Получены антирецепторные или антиядерные иммуноглобулины, имитирующие полностью или частично эффекты пролактина (Ж.Джанне и соавт, 1981; Р.Шиу, X.Фриеску, 1976), эпидермального фактора роста (Д.Господарович, 1983), инсулина и вазопрессина (Т.Рейлли, Р.Рут, 1986; И.Кохен, Й.Шехтер, 1988), АКТГ, ТТГ и либеринов гипоталамуса (А.Ш.Зайчик и соавт., 1969-1988, X.Людденс и соавт, 1982), инсулиноподобного фактора роста (Дж.Хэри и соавт., 1987). Поскольку иммунологический блок или стимуляция антителами клеточных рецепторов целиком приходится на аутоиммунные взаимодействия, подобные состояния будут обсуждаться также в главе об аутоиммунитете. В данном разделе мы ограничимся лишь одной, практически важной иллюстрацией из области астмологии.

П.Куро и соавт. (1983) установили, что одним из механизмов бронхиальной астмы и аллергического ринита, независимым от анафилаксии, может быть так называемый пато-рецепторный механизм. При этом образуются блокирующие действие β₂-адренергических сигналов аутоантитела к соответствующему бронхиальному рецептору. Возможно как спонтанное возникновение этих аутоантител (в таком случае астматическому бронхиту предшествует аллергический ринит без гиперпродукции IgE), так и индукция подобных аутоантител лечением: при частом и обильном использовании β-адренергических бронхолитиков в качестве монотерапии для купирования приступов при классических формах бронхиальной астмы. Антирецепторные антитела формируются, как аутоантиидиотипические иммуноглобулины против антител к лекарству.

Установлена важная роль подобных антирецепторных антител в патогенезе наиболее опасного осложнения леченной бронхиальной астмы — астматических статусов, обусловленных резистентностью больных к бронхолитикам. Интересно, что А. и И.Сент-Иваньи, еще в 1980-1985 году высказали неклассическую гипотезу о природе анафилаксии, основанную на идее, что это явление представляет собой системную недостаточность функций β₂-адренорецепторов, а иммунологические феномены при нём имеют вторичный характер. Аутоантиидиотипические аутоантитела могут даже замещать функции антигенов-ферментов, например, цитохромов.

По нашему мнению, термин «цитотоксические» неприложим к подобным недеструктивным реакциям, хотя их механизмы и имеют много общего с гиперергическими реакциями 2-го типа. Нами предлагается для обозначения этих процессов в норме термин «циторегулирующие реакции», а для их патологических проявлений обозначение «дисрегуляторные реакции». [445]

Возможно также употребление для всей совокупности реакций, опосредованных противоклеточными иммуноглобулинами, термина: «цитокинетические реакции» (табл.28).

Литические реакции — это цитотоксические реакции, заканчивающиеся разрушением клеток-мишеней. Так, аутоантитела к митохондриям запускают литический механизм, оканчивающийся гибелью печеночных клеток при первичном билиарном циррозе. Аутоантитела к цитоскелету и ядерным антигенам гепатоцитов провоцируют их некроз при хроническом активном гепатите. Статические реакции —- это результат блокады рецепторов ростовых факторов тех или иных клеток, в результате чего останавливается пролиферация клеток-мишеней, без их прямого разрушения. Тормозные реакции представляют конкурентное ингибирование антителами эффекта того или иного биорегулятора за счёт связывания поверхностных и внутриклеточных антигенов, ответственных за запуск какого-либо метаболического процесса (транспорт, синтез, распад). Последствия заключаются в торможении того процесса, который антитела мешают дерепрессировать. Рецептор, в комплексе с антителами, может уходить с поверхности клетки и разрушаться в лизосомах, как это, вероятно, и происходит с Н-холинергическим рецептором при тяжелой миастении.

Цитостимулирующие антитела — направленные против ядерных, цитоплазматических или поверхностных антигенов конкурентные синергисты биорегуляторов, дерепрессирующие процессы митоза, синтеза ДНК, транскрипции и другие метаболические реакции. Если они стимулируют рост и деление клетки применим термин «регенеративные реакции», а если речь идёт о биосинтетических процессах (например, стероидогенезе) — «активирующие реакции».

Подобные иммуноглобулины могут образовываться, как антиидиотипы против антител к биорегуляторам и служить пространственной репликой последних. Действие моноспецифических цитостимулирующих антител, по-видимому, в любых дозах не ведёт к цитолизу.

ИММУНОКОМПЛЕКСНЫЕ РЕАКЦИИ (РЕАКЦИИ III ТИПА)

Аллергические реакции III типа опосредованы иммунными комплексами.

Иммунные комплексы образуются у всех индивидов при каждом иммунном ответе. Но лишь некоторые иммунные ответы и только у лиц, обладающих предрасположенностью к иммунокомплексным реакциям приводят к аллергическим заболеваниям III типа. Решающими являются особенности судьбы иммунных комплексов в организме (см. рис.95).

Иммунокомплексные реакции развиваются, если нарушен или относительно недостаточен нормальный клиренс иммунных комплексов и последние, вместо инактивации, фиксируются на сосудистой стенке или в тканях, активируя эффекторные механизмы воспаления, тромбоза и фибринообразования (А.Я.Кульберг; 1985, 1986). Формированию иммунокомплексных реакций благоприятствуют хронические инфекции с персистированием в организме чужеродных антигенов (например, малярия и легочные микозы) и хронические аутоиммунные заболевания (например, системная красная волчанка — СКВ).

По современным представлениям, иммунокомплексным реакциям способствуют наследственные и приобретенные дефекты в системе клиренса иммунных комплексов.

У приматов в этой системе ключевую роль играют эритроциты, комплемент и макрофаги.

В норме иммунные комплексы фиксируются эритроцитами через С_3b фрагмент комплемента и CR₁ рецептор эритроцитов, что предохраняет их от контакта с сосудистой стенкой, так как основная часть красных кровяных клеток следует в осевом кровотоке. В синусоидах селезенки и печени, при турбулентном кровотоке, нагруженные иммунными комплексами эритроциты захватываются макрофагами, при участии Fc-рецепторов. Некоторая часть свободных иммунных комплексов, отщепленных от носителей в результате действия фактора I комплемента, захватывается макрофагами непосредственно (Ф. Хэй, 1994). [446]

По данным А.Я.Кульберга (1986), если иммуноглобулины принадлежат к классу IgA, они активируют комплемент альтернативным путём, что приводит к появлению в составе иммунных комплексов С_3b-фрагментов комплемента. При классическом пути активации, если в состав комплекса входят IgG, они связывают C_1q-фрагменты комплемента. C_1q-фрагменты фиксируются нековалентно, а значит — обратимо, к С_γ2-домену Fc-фрагмента IgG между аминокислотными остатками N 282 и N 292. После связывания антигена угловое расстояние в молекуле IgG между Fab-фрагментами возрастает. Fc-фрагмент выходит из плоскости, в которой расположены Fab-фрагменты. Это облегчает связывание С_1q

С_1q по размеру в 2,5 раза больше IgG, поэтому его связывание приводит к экранированию части Fc-фрагмента, в связи с чем присоединение комплемент-активирующими антителами С_1q мешает их захвату макрофагами («интерференция эффекторных функций иммуноглобулинов» — по Кульбергу). В ходе дальнейшей активации комплемента, С3_β-фрагмент, присоединяясь к комплексу ковалентно, в области F_d-участка Fab — фрагментов, вызывает стерические изменения комплекса, благоприятствующие отщеплению С_1q и элиминации комплекса макрофагом. По X. Такахаши (1980), присоединение С3_b повышает растворимость иммунных комплексов, что может быть результатом отщепления С_3b и С_4b. В соответствии с этим, в норме в IgG-содержащих комплексах присутствуют С_3b и С_4b и отсутствует C_lq. Иммунные комплексы с IgM содержат как С_3b и С_4b, так и Clq.

Из сказанного ясно, что приобретенные и наследственные дефекты и нехватка С₃ и других фрагментов комплемента, Fc-рецептора макрофагов, CR1-рецептора эритроцитов и самого Fc-фрагмента антител (включая его углеводный компонент) будут предрасполагать их носителей к иммунокомплексным болезням.

Это подтверждается наблюдениями о наличии повышенной частоты иммунокомплексных процессов у лиц с наследственным дефицитом С, и с гипокомплементемией в результате эндотоксинового шока, ожоговой болезни и других процессов с избыточной активацией комплемента по альтернативному пути. Обнаружены генетические дефекты Fc-рецепторов и Fc-фрагментов у больных СКВ и их ближайших родственников (Т.Фрэнк и соавт. 1983). Описаны аутоантитела к конвертазе альтернативного пути комплемента — С_3bВ_b-фрагменту, вызывающие дефицит С3b и мембранозно-пролиферативный иммунокомплексный гломерулонефрит II типа — «болезнь плотных отложений». Эти аутоантитела даже называют «нефритогенным фактором».

При подобных условиях время циркуляции иммунных комплексов в крови сокращено, они активно оседают на эндотелии и в тканях.

Итак, неустранение иммунных комплексов может отражать превышение скорости их продукции над доступными индивиду темпами их клиренса. Это происходит:

•Из-за нарушения экспрессии или функционального дефекта рецепторов комплемента и/или Fc-рецепторов на клетках крови, адсорбирующих или фагоцитирующих иммунные комплексы. [447]

•Из-за нарушения механизмов активации С_3b-фрагмента комплемента, его дефицита или инактивации. Этот механизм особенно актуален при процессах, сопровождаемых истощающей активацией альтернативного пути комплемента. Так, при ожоговой болезни эндотоксиновом шоке, аллергоидных реакциях — возможен дефицит из-за его потребления. Распространены и наследственные дефициты факторов комплемента, участвующих в опсонизации иммунных комплексов.

•Из-за образования комплексов, содержащих антиизотипические аутоантитела (ревматоидных факторов), из-за формирования антиидиотипических аутоантител, а также аутоантител к факторам комплемента (иммуноконглютининов) или в присутствии кокковых белков, связывающих антитела через Fc-фрагменты (стафилококковый протеин А, стрептококковый протеин М). В этом случае играет роль гомология этих протеинов и Fc-фрагмен-тов, а также антиидиотипическое копирование.

В этой связи необходимо подчеркнуть важность правильной трактовки результатов определения концентрации циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в крови. Вопреки распространённой упрощённой интерпретации, высокий уровень ЦИК совсем не означает высокого риска иммунокомплексного заболевания. Гораздо важнее, что при интенсивном развитии иммунокомплексной аллергии этот уровень снижается в динамике, так как комплексы откладываются на сосудистых стенках.

Определение иммунных комплексов в сыворотке по их взаимодействию с несущими Fc-рецептор клетками Раджи — это не единственный метод лабораторной диагностики иммунокомплексных реакций. С этой целью применяют также иммуноморфологический анализ (светомикроскопическую визуализацию комплексов и компонентов комплемента в тканях с помощью иммунофлюоресценции по Кумбсу, а также электронномикроскопическое обнаружение депозитов иммунных комплексов). Косвенную роль играет и определение сывороточного уровня и степени утилизации факторов комплемента, как мера его активации.

Немалое значение для определения потенциальной патогенности иммунного комплекса имеют и его размеры, и другие физико-химические свойства.

Хотя, принципиально все классы антител способны к образованию иммунных комплексов, наиболее часто поражения содержат депозиты IgG, IgM и IgA. Так как последние не связывают комплемент классическим путём и не фиксируются к эритроцитам, они часто обусловливают значительные депозиты в легких, мозге и почках. Депозиты с участием иммуноглобулинов А ответственны за развитие ряда тяжёлых гломерулопатий. При болезни Бергера депозиты, содержащие IgA, откладываются в мезангии клубочков и вызывают пролиферацию его клеток и гломерулосклероз. Сходные процессы отмечаются при пурпуре Шёнляйн-Геноха. Отложения IgA находят в клубочках и при подостром злокачественном гломерулонефрите с полулуниями, и при очаговом гломерулонефрите. Во всех случаях это сопровождается клиническими проявлениями нефротического синдрома. Интересно, что в IgA-зависимые иммунокомплексные гломерулопатий могут обостряться на фоне острых респираторных вирусных инфекций, вероятно, за счёт гиперпродукции IgA.

IgE могут активировать комплемент лишь в очень больших дозах и по альтернативному пути, однако, если в состав иммунных комплексов входят IgE, то облегчается их прочная фиксация на базофилах и мастоцитах, с последующей дегрануляцией этих клеток.

В тоже время, в отличие от анафилактических реакций, для иммунокомплексных реакций необходима значительно более высокая концентрация антител, способность которых специфически связываться с тканями не имеет решающего значения.

В общем, комплексы крупного размера легче и быстрее устраняются из циркуляции эритроцит-макрофагальным механизмом, хотя до исследования этого вопроса иммунологи, с позиций «здравого смысла», ожидали обратного. [448]

Такие иммунные комплексы, образовавшиеся в зоне эквивалентности, или при избытке антител, не вызывают патологических симптомов, напротив, иммунные комплексы, образовавшиеся при незначительном (но не сильном) избытке антигена, имеют малые и средние размеры, растворимы и могут обладать выраженным цитотоксическим действием. Ф.Хэй (1994) считает, что к отложению иммунных комплексов ведут, прежде всего, иммунные ответы с продукцией аномальных низкоаффинных антител. Именно такие иммуноглобулины возникают при многих аутоиммунных болезнях. Есть свидетельства облегченного образования иммунных комплексов при избытке синтеза антиидиотипических аутоантител у лиц с недостаточной идиотипспецифической супрессией.

Патологические симптомы, вызываемые цитотоксическими иммунными комплексами, обусловлены повреждающим действием клеток и медиаторов воспаления. Активация комплемента в местах отложения иммунных комплексов приводит к повышению проницаемости кровеносных сосудов.

При иммунокомплексных реакциях активация комплемента иммунными комплексами ведет к продукции анафилотоксинов С_5а и С_3а, а привлеченные хемоаттрактивным действием иммунных комплексов макрофаги выделяют фактор некроза опухолей — ФНО, который настолько важен в механизмах реакций III типа, что антитела к нему значительно ослабляют их проявления. Считается, что он опосредует аттракцию нейтрофилов, а привлечение полиморфноядерных лейкоцитов еще более способствует развитию воспаления: не в состоянии фагоцитировать фиксированные в тканях комплексы, нейтрофилы дают экзоцитоз и выделяются протеолитические ферменты (катепсины, коллагеназа, эластаза), что вызывает дальнейшее разрушение собственных тканей.

Важную самостоятельную роль при иммунокомплексных реакциях играют тромбоциты, активируемые иммунными комплексами и запускающие такие неотъемлемые элементы гиперчувствительности 3-го типа, как тромбоз, фибринообразование и, через тромбоцитарные факторы роста, процессы клеточной пролиферации, фиброплазии и ангиогенеза, которые часто наблюдаются в исходе иммунокомплексных поражений, в частности, гломерулопатий.

Список заболеваний, в патогенезе которых участвует иммунокомплексный механизм аллергии очень обширен.

Растворимые иммунные комплексы могут возникать либо в кровотоке (антиген и антитела одновременно находятся в плазме крови) — в этом случае возникает обусловленный иммунными комплексами васкулит; либо в ткани, когда антиген введен туда, а антитела находятся в кровотоке. Происходит их встречная взаимная диффузия и соединение. В этом случае возникает реакция типа феномена Артюса. При отдельных болезнях наблюдаются оба варианта иммунокомплексной аллергии по отдельности, вместе и в комбинации с другими, например, цитотоксическими или ГЗТ-механизмами.

Аллергические васкулиты и их разнообразие

При аллергическом васкулите (см. также выше, «Тромбоз») образование иммунных комплексов происходит при небольшом избытке антигена, непосредственно в просвете сосуда. Местом их нахождения может стать любой кровеносный сосуд. Но фиксации иммунных комплексов способствует высокое кровяное давление и турбулентный кровоток, поэтому типичными зонами их отложения, при разной природе антител, служат одни и те же сосудистые области:

•Клубочки почек;

•Ресничные тела глаз;

•Ворсинчатое сосудистое сплетение IV мозгового желудочка;

•Бифуркации и искривления артерий;

•Околосуставные и кожные сосудистые сети;

•Клапаны сердца.

Комплексы легче фиксируются в тканях, содержащих антигены, против которых [449] направлена значительная часть входящих в них антител — например, при грибковых альвеолитах — в легких, при гепатите — в печени, при аутоиммунитете против антигенов гломерулярной базальной мембраны — в клубочках почек. Фиксация иммунных комплексов на клетках крови может обусловить их ускоренную элиминацию фагоцитами селезёнки и вызвать тромбоцитопению, лейкопению и даже гемолитическую анемию со спленомегалией.

Иммунокомплексный механизм васкулита участвует в патогенезе всех диффузных и некоторых очаговых форм гломерулонефрита (кроме гломерулопатии с минимальными изменениями), хотя и комбинируется в этих случаях с другими иммунопатологическими реакциями.

Он вносит вклад в механизмы ревматоидного артрита, многих проявлений системной красной волчанки, узелкового периартериита, дерматомиозита, склеродермии, синдрома Шёгрена, смешанных заболеваний соединительной ткани с неорганоспецифическими аутоантителами, аллергических кожных васкулитов, в том числе, болезни Шёнляйн-Геноха (в комбинации с цитотоксической реакцией), болезни Такаясу, криоглобулинемии. Иммунные комплексы — важные участники развития инфекций, протекающих с бактериемией и вирусемией, либо осложняемых персистирующим аутоиммунным ответом: септического эндокардита, проказы, сифилиса, острых и хронических протозоонозов и тропических лихорадок, острого шистоматоза, хронического гепатита, микоплазмоза и многих инфекционных вазопатий. Инфекционный и иммунокомплексный факторы являются решающими при остром диффузном пролиферативном постстрептококковом гломерулонефрите и ревматизме.

Иммунные комплексы и перекрёстный аутоиммунный ответ на собственные антигены нервной ткани, спровоцированный инфекцией, описаны при синдроме Гильена-Барр, а также других демиелинизирующих полинейропатиях, подостром склерозирующем панэнцефалите и боковом амиотрофическом склерозе.

Иммунокомплексный процесс наблюдается при болезнях кожи (герпетиформный дерматит, пемфигус и пемфигоид), глазных болезнях (увеиты, иридоциклиты, ретиниты, конъюнктивиты), заболеваниях ЖКТ (язвенный колит, болезнь Крона, целиакия), эндокринопатиях (тироидит Хашимото, инсулинзависимый сахарный диабет). При всех этих нарушениях он не служит «основным мотором» процесса, а выполняет сопутствующую роль или активен на отдельных этапах болезни, при возникновении осложнений и у предрасположенных к задержке клиренса иммунных комплексов лиц. Иммунокомплексный механизм усматривается и в развитии синдрома Рейтера (уретрит, сакроилеит, конъюнктивит), а также при анкилозирующем спондилите.

Считается, в частности, что иммунные комплексы с участием гликированных белков плазмы крови и сосудистой стенки, а иногда и ксеногенного инсулина, служат важным фактором, способствующим развитию системной микроангиопатии у больных инсулинзависимым сахарным диабетом I типа, со временем приводящей к гломерулосклерозу, ретинопатии, полинейропатии и нарушению диэнцефальных функций.

Вторичный иммунокомплексный процесс сопутствует лимфолейкозам и другим гемобластозам (лимфомы, лимфогранулематоз), а также раку лёгких и меланомам кожи.

Именно васкулитный тип иммунопатологических нарушений ответственен за раннюю фазу сывороточной болезни и отравление пеницилламином, при которых его симптомы проявляются в классическом виде.

В качестве типового случая системного некротизирующего васкулита, обусловленного иммунными комплексами, можно рассматривать сывороточную болезнь. Она развивается через 8-10 дней после однократного введения большого количества ксеногенной сыворотки. Сывороточная болезнь проявляется: повышением температуры, увеличением селезенки и лимфоузлов, протеинурией, лейкоцитозом, артральгиями, кожной сыпью, иногда, геморрагического [450] характера, снижением содержания факторов комплемента в крови.

Симптоматика болезни возникает с появлением в кровотоке антител. Симптомы сохраняются до тех пор, пока в кровотоке находится свободный антиген (область избытка антигена, растворимые иммунные комплексы).

После элиминации антигена симптомы исчезают. Перенесенная сывороточная болезнь оставляет после себя повышенную чувствительность к белкам чужеродной природы: повторная инъекция может вызвать анафилактический шок.

Поздние механизмы сывороточной болезни включают и иные гиперергические реакции, в частности, ГЗТ.

Системная красная волчанка (СКВ или SLE) во многом обусловленное иммунными комплексами, аутоиммунное заболевание кожи и соединительной ткани внутренних органов. Если процесс ограничивается соединительной тканью кожи — говорят о дискоидной красной волчанке. Клиника красной волчанки зависит от того, какая система поражена. На первый план выступают патологические изменения кожи, суставов, почек, крови и мозга. Кроме того, возможно увеличение селезенки, лимфоузлов, а также симптомы со стороны ЖКТ.

Иммунологическим критерием заболевания являются высокие титры антиядерных антител, точнее IgG к нативной двухцепочечной ДНК, которые обнаруживаются почти всегда. Можно обнаружить антитела к другим ядерным и органоспецифическим антигенам. Среди них: рибонуклеопротеид Смита или SM-антиген — у 30% пациентов, кардиолипин — примерно, у 50% больных (с выраженными тромбогеморрагическими симптомами) и другие. При СКВ, спровоцированной лекарствами, такими как гидралазин и новокаинамид, у 70% пораженных отмечаются и аутоантитела против нативных конформаций гистонового комплекса. У 25% больных с поражением ЦНС наблюдаются антинейрональные аутоантитела.

Считается, что при красной волчанке, возможно, при участии поликлональных В-стимуляторов, в частности, вирусов, нарушена аутотолерантность и образуются высокие титры аутоантител, перекрестно реагирующих с многими антигенами. Иммуноглобулины к ДНК, реагируя с соответствующим антигеном ядер, образуют растворимые комплексы, связывающие комплемент. Болезни способствует нехватка С₂, С₄ и других белков комплемента, что связано с гаплотипом ГКГС DR₂.

Иммунные комплексы — причина васкулита, полисерозита, эндокардита Либмана-Сакса и нефропатии, а также гемоцитопении. В развитии болезни участвуют и цитотоксические механизмы. Имеется модель СКВ у мышей NZB/NZW. Обнаружена модель заболевания у мышей МRL, в тимусе которых из-за отсутствия или дефекта поверхностного рецептора Т-клеток fas/APО-I (триггера апоптоза, см, раздел «Механизмы апоптоза») нарушен процесс внутритимической негативной селекции аутореактивных Т-клонов. В результате аутореактивные Т-хелперы могут персистировать и стимулировать многие клоны В-лимфоцитов к выработке аутоантител самой различной специфичности. Предполагается, что аналогичный механизм имеет место при ранней тяжёлой мультисистемной красной волчанке у детей. При поздних, менее тяжелых формах болезни могут присутствовать похожие дефекты молекул, участвующих в развитии периферических, пост-тимических механизмов толерантности, например СD28-маркера Т-клеток или В7/ВB1-маркера В-лимфоцитов (Б.Ф.Хайнс, А.С.Фоси, 1994). Это объясняет неорганоспецифический, множественный характер аутоаллергии при СКВ и позволяет рассматривать иммунокомплексный процесс при этом заболевании, как вторичный, по отношению к аутоаллергии.

При других, сходных по патогенезу и клинике системных иммунопатологических поражениях неорганоспецифического характера (ранее именовавшихся коллагенозами) также широко представлены иммунокомплексные процессы, а различия в клинике коррелируют с особенностями спектра аутоаллергии (Ε.Μ.Тан, 1982).

Так, при склеродермии типичны аутоантитела к белкам центромеры (при наличии [451] синдрома Рейно) и к ДНК-топоизомеразе 1 (старое название — анти-Sci70, наблюдается при диффузной форме болезни). Но частота их обнаружения не превышает 10%, несмотря на высокую специфичность для данного заболевания. По неизвестным причинам, васкулит при склеродермии имеет характерную тенденцию к исходу в фиброз. Чаще всего вовлекаются кожа дистальных отделов конечностей, ЖКТ и почки, реже — лёгкие. Нередко имеется тяжёлая ишемия дистальных отделов конечностей — феномен Рейно, в Сочетании с кожным кальцинозом, эзофагитом, склеродактилией и телеангиэктазией (CREST-синдром).

Для дерматомиозита типичны ингибирующие аутоантитела к аминоацил-тРНК-синтетазам (антиген Jo‑1, частота обнаружения от 5%) и протеинкиназам. Васкулит охватывает скелетные мышцы и кожу. По неясным причинам, это сопровождается резко повышенной частотой злокачественных новообразований различных локализаций — до 8% больных дерматомиозитом страдают онкологическими болезнями (Дж.Метьюз и соавт. 1983; Д.Стетлер и соавт, 1982).

При синдроме Г. Шёгрена имеется аутоиммунитет к рибосомальным антигенам Ro (30%) и La (10%), в первом случае это коррелирует клинически с развитием гломерулонефрита. Синдром может наблюдаться отдельно, как атрофический сиалоаденит с сопутствующим поражением слёзных и даже потовых желез лица («сухой синдром»), слизистых желёз вульвы и ануса, зудом. Иногда синдром сопровождает СКВ или ревматоидный артрит. {20}

Смешанное заболевание соединительной ткани комбинирует иммунные васкулиты и другие симптомы, вызванные аутоантителами различной специфичности, наиболее часто превалируют антитела к рибонуклеопротеидам (70%).

Распространенным иммунокомплексным заболеванием, особенно, в Новом Свете, где поражены до 2% населения, является ревматоидный артрит. Иммунные комплексы, активирующие комплемент, откладываются в сосудах и в синовиальной оболочке суставов.

Заболевание протекает как хронический синовиит с повторными обострениями и ремиссиями или постоянно прогрессирует; приводя к деструкции и тугоподвижности суставов (прежде всего, кистей и стоп). Помимо суставов в процесс вовлекаются кожа, где формируются гранулёмы, и реже сердце почки, легкие, ткани глаза и др. органы, а иногда — периферические нервы. Достаточно нередко возникает полисерозит. Предполагается, что этиология заболевания может быть связана с провокацией аутоиммунного процесса у лиц с определенными антигенами ГКГС (DR₄) инфекционными агентами, в частности вирусом Эпштейна-Барр, и, возможно, микоплазмами и бореллиями.

Типичный иммунодиагностический признак — обнаружение в сыворотке ревматоидных факторов. Они вырабатываются у 90% больных, но бывают и при других иммунокомплексных васкулитах, а также почти у 5% клинически здоровых людей.

Это антитела, преимущественно класса Μ или G (реже — А и Е), к собственным Fс-фрагментам IgG. По В.Аньело (1980), они перекрестно реагируют с нативными комбинациями ядерных гистонов. Вследствие этого до 40% больных экспрессируют аутоантитела к ядерным гистонам. Ревматоидные факторы могут возникать как антиидиотипические образы кокковых Fc-связывающих белков. Формируя иммунные комплексы, ревматоидные факторы активируют лимфоциты, полиморфонуклеары, макрофаги и синовиоциты, что ведет к воспалению. Считается, что особенно важными медиаторами ревматоидного артрита в синовии служат ФНО и ИЛ-1. Под воздействием цитокинов формируется грануляционная ткань, инфильтрированная клетками-участниками воспаления — паннус, деформирующий суставную поверхность и разрушающий хрящ.

К ревматоидному артриту относятся также:

•Синдром Фелти (форма пожилых, с высоким титром ревматоидных факторов» спленомегалией и иммунокомплексной панцитопенией); [452]

•Синдром Каплана (с выраженным узловатым пневмофиброзом — форма, типичная для профессионального ревматоидного артрита шахтёров, возможно, комбинирует иммунокомплексный васкулит и описываемый ниже механизм феномена Артюса),

•Болезнь Стилла (ювенильная форма с моноартритом и тяжелыми внесуставными поражениями, но при низком титре ревматоидных факторов).

Иммунокомплексные Артюс-подобные реакции

В 1903 году Н.‑М.Артюс и М.Бретон обнаружили, что на месте внутрикожного введения антигена сенсибилизированному кролику через 1-2 часа появляется отек и краснота, которые прогрессируют и формируют своеобразный инфильтрат. При тяжелом течении примерно через 12 часов может развиться геморрагический некроз. Обычно, инфильтрат рассасывается за 48 часов.

Отличительная особенность реакции Артюса — нахождение антигена и антител по разные стороны сосудистой стенки. Антиген из ткани и антитела из сосудистого русла диффундируют навстречу друг дугу, причем преципитация происходит либо в ткани на месте введения антигена, либо периваскулярно, либо в самой сосудистой стенке.

Классическая реакция Артюса у человека наблюдается нередко: таков, например, механизм развития асептических постинъекционных инфильтратов при внутрикожном введении медленно резорбирующихся антигенных и гаптенных лекарств или при многократной инъекции антирабической вакцины. Медперсоналу приходится в этих случаях поволноваться из-за возможных со стороны пациента обвинений в нестерильности инъекции и причинении «абсцесса ».

Большое дифференциально-диагностическое значение имеют в пневмоаллергологии аллергические альвеолиты грибкового происхождения, развивающиеся при ингаляции, прежде всего, некоторых плесневых аллергенов, в основном, несовершенных грибов-гифомицетов, особенно при регулярных повторных воздействиях. [453]

Примером могут служить профессиональные аллергические альвеолиты (АА), впервые описанные как «астма мукомолов» еще в 1700 году итальянским врачом Б. Рамаццини. При АА в сыворотке больных обнаруживаются преципитирующие антитела к грибковым и некоторым бактериальным аллергенам («легкие фермера», «легкие птичника», «легкие сыровара», «легкие молотильщика»; «лёгкие пивовара», «лёгкие завсегдатая саун», багассоз, биссиноз, «легкие грибовода» и другие аллергические интерстициальные пневмонии и пневмопатии — см. таблицу29). Во многом, аналогичные процессы вызывают во рту актиномицеты при заболеваниях парадонта.

АА — собирательное понятие для воспалительных процессов, протекающих в стенках альвеол и интерстиции. Основную роль в их этиологии играют грибы или их споры, а также актиномицеты. Нижеследующий пример касается профессиональной патологии (Л.Николаеску и соавт., 1979):

• «Легкое фермера» — результат вдыхания микрополиспоры— Micropolyspora faeni из покрытого плесенью сена. Типичная картина болезни характеризуется после 4-12 часовой экспозиции появлением одышки, кашля с мокротой, утомления, повышается температура. Эти симптомы сохраняются в течение многих часов и суток (см. таблицу29).

При этом, в результате реакции атиген-антитело, развиваются изменения по типу феномена Артюса со скоплением полиморфноядерных лейкоцитов, деструкцией альвеол и интерстициальной ткани легкого. В последующем наблюдается мононуклеарная инфильтрация вплоть до образования зародышевых центров и гранулем, состоящих из эпителиальных и гигантских клеток. Такие гранулёматозные формы называют иногда «гранулёматозным пневмонитом». Начавшись, как иммунокомплексный процесс, АА развивается с подключением механизмов клеточного иммунитета, типа ГЗТ.

В практике пневмоаллергологии чрезвычайную важность представляет острый и подострый бронхолегочный аспергиллез, вызываемый повсеместно распространенным грибком Aspergillus fumigatus, реже — Aspergillus niger et flavus. Механизмы этой болезни представляют своеобразную комбинацию иммунокомплексных процессов, описанных выше и анафилактической реакции. В результате формируется синдром АА, трудноотличимый от бронхиальной астмы. В легких возникают эозинофильные инфильтраты, а кашель имеет, в отличие от астмы, продуктивный характер.

Интересно, что впервые острый аллергический аспергиллез был описан, как «фараонова болезнь» у египтологов, вскрывших гробницу Тутанхамона, причем тяжесть поражений обусловила даже летальный исход.

Аспергилл сапрофитирует на органических остатках, в связи с чем с аспергиллез может быть эпидемиологически замаскирован под анафилаксию против домашних птиц, растений, домашней пыли, профессиональную астму. Аллергия к перевязочному материалу, описанная у персонала гнойных хирургических отделений, представляет собой аспергиллез. К тому же, данное заболевание часто осложняет первичную атопическую астму. Перефразируя известное латинское изречение «Per aspera ad astra», можно сказать, что путь к правильному диагнозу в астмологии иногда лежит «Per aspera ad asthma», имея ввиду, что для верификации диагноза бронхиальной астмы приходится порой отводить другие возможные причины астмоподобного бронхита и бронхоальвеолита: аспирационный синдром, аспириновую идиосинкразию и, наконец, аспергиллёз.

Кроме Aspergillus, по данным А.Д.Адо (1978), немалое значение как аэроаллергены, вызывающие иммунокомплексные и анафилактические реакции, имеют споры грибов-гифомицетов родов Cladosporium, Alternaria и Fusarium.

ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ ЗАМЕДЛЕННОГО ТИПА (ГЗТ)

Прежде всего следует еще раз заметить, что деление аллергических реакций на клеточные и гуморальные весьма условно. Как при ΓΉΤ. так и при ГЗТ (реакции IV типа), во взаимодействиях принимают участие и гуморальные, [454] и клеточные компоненты. Имеются поздние проявления гиперергических реакций немедленного типа (ом. выше), которые по времени укладываются в интервал, ранее безусловно отводившийся для ГЗТ (18-48 час).

Однако при ГЗТ решающую роль играют клеточные реакции. Так что ТЭТ — опосредованная Т‑лимфоцитами иммунологическая реакция; проявляющаяся в виде воспаления в месте попадания в организм антигена. Для диагностики ГЗТ используются внутрикожные аллергопробы и кожно-бляшечный тест, а также различные методы, основанные на открытии присутствия и оценке количества лимфокинов (реакция торможения миграции лейкоцитов, реакция бласт-трансформации).

Впервые клинику ГЗТ наблюдал Э.Дженнер (1798), а научно феномен ГЗТ был описан Р.Кохом в 1890г. как «местное воспаление и общая температурная реакция в ответ на введение больным бугорчаткой туберкулина». Одна из основных черт ГЗТ — возможность перенесения сенсибилизации от чувствительного донора к интактному реципиенту только с помощью живых сенсибилизированных лимфоцитов (К.Ландштейнер и А.М.Чейз, 1942). После антигенной стимуляции, индуцирующей преимущественно клеточный иммунитет, в тимус-зависимых паракортикальных зонах лимфоузлов наблюдается бласт-трансформация лимфоцитов, а затем, в свою очередь, образуются средние и малые лимфоциты. Эти сенсибилизированные Т‑лимфоциты и играют центральную (хотя и не единственную) роль в клеточном иммунитете. В 1925 г. X.Цинссер пришел к заключению, что реакция подобного типа — феномен, наблюдающийся при всех бактериальных инфекциях. В дальнейшем Т-лимфоцитарный механизм иммунитета был обнаружен и при всех вирусных заболеваниях, он также составляет основу противоопухолевой защиты.

Как известно, форма иммунного ответа в многом определяется видом антигена, способом его введения и дозой. Так, небольшие дозы антигена, особенно введенные внутрикожно, вызывают, как правило, клеточный иммунитет. После внутривенного введения клеточный иммунитет практически не развивается. Полный адъювант Фрейнда (минеральное масло + микобактерии) усиливает и клеточный и гуморальный иммунитет. Внутрикожное введение с адъювантом, произведенное после внутривенного, вызывает образование антител.

ГЗТ легко развивается и достигает высокой степени выраженности по отношению к тем возбудителям, которые способны к длительному внутриклеточному персистированию или к антигенам и гаптенам, длительно остающимся в очаге реакции, без резорбции. Живые микроорганизмы вызывают более сильную реакцию, чем убитые. Патогенные штаммы действуют сильнее, чем непатогенные. Корпускулярные антигены, агрегированные белки, неметаболизируемые неорганические гаптены (например, металлы) легко вызывают ГЗТ, тогда как сенсибилизация к растворимым белкам возможна только или при введении со стимулятором, или при внутрикожной инъекции. Из клеточных структур наиболее антигенны компоненты клеточных стенок — белки и гликопротеины. Способность к «сильному» ГЗТ-ответу наследуется доминантно.

Принято считать, что реакции типа ГЗТ имеют особое значение при инфекциях, вызванных некоторыми патогенами, персистирующими в фагоцитирующих клетках, а также в реакциях отторжения трансплантата и некоторых аутоиммунных заболеваниях. При ГЗТ возможны изменения в любых органах и системах, в зависимости от локализации паразита, возбудителя или места действия образующихся антигенов.

Выделяют три разновидности реакций ГЗТ (По Р.Бэрнетсону и Д.Гокроджеру 1994):

•Контактная гиперчувствительность;

•Гиперчувствительность туберкулинового типа;

•Гранулёматозная гиперчувствительность.

Контактная гиперчувствительность

Типичным примером контактной гиперчувствительности является контактный дермати(в зарубежной литературе — контактная [455] экзема). Он может наступить при аппликации гаптенов (никель, хроматы, динитрохлорбензол, парафенилендиамин, соединения ртути, некоторые консерванты и лекарства, Детергенты, компоненты резины) или антигенов (ядовитый плющ, американский ядовитый дуб) на кожу сенсибилизированного индивида При первом контакте частицы гаптена (или антиген) проникают в эпидермис. Гаптен создает с эпидермальным белком специфически распознаваемый иммунной системой конъюгат. Эпидермальные клетки Лангерганса фагоцитируют аллерген в базальном слое эпидермиса и мигрируют в паракортикальные зоны региональных лимфоузлов. Они процессируют аллерген и представляют его СD₄-положительным лимфоцитам в контексте антигенов ГКГС II класса, отчего формируются Т-клетки памяти. Этот процесс занимает не менее 10 дней.

При повторной аппликации специфического аллергена происходит локальная, активация Т-лимфоцитов и макрофагов. Происходящее при этом высвобождение лимфокинов запускает тот патологический процесс, который клинически проявляется дерматитом.

Повторное представление аллергена клетками Лангерганса Т-клеткам памяти ведет к синтезу последними ИЛ-2, ИЛ-3, γ-интерферона и гранулоцитарно-моноцитарного колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ). ИЛ-2 оказывает аутокринный эффект на Т-клетки, вызывая их пролиферацию. Лимфоциты и клетки Лангерганса выделяют ФНО. Затем, γ-интерферон и ФНО стимулируют кератиноциты эпидермиса и эндотелиоциты сосудов дермы, которые вследствие этого экспрессируют молекулы клеточной адгезии (ICAM‑1), а на вторые сутки ответа — и антигены ГКГС И класса. Активированные кератиноциты выделяют ИЛ-1, ИЛ-6, ГМ-КСФ. Лимфоциты и макрофаги испытывают хемоаттракцию к месту реакции, благодаря действию набора цитокинов, и оседают в эпидермисе и дерме, прикрепляясь своими интегринами (LFA-1) к молекулам ICAM-1. Через 48 часов реакция достигает пика, развивается отек эпидермиса и образующиеся элементы характеризуются дерматологами как везикулы. Через 72 часа сказывается действие противовоспалительных медиаторов, в частности PgE — и клиническая картина подвергается обратному развитию.

Гиперчувствительность туберкулинового типа

Классический пример туберкулиновой гиперчувствительности — сама реакция Коха. Внутрикожное введение туберкулина сенсибилизированному индивиду вызывает:

•Через 12 ч. — миграцию и накопление в коже на месте инъекции CD4- и СD8-позитивных Т-лимфоцитов и отдельных кожных дендритических клеток (близких по морфологии к эпидермальным клеткам Лангерганса, но лишенных специфической для последних ракеткообразной гранулы Бирбека).

•Через 24-48 ч. отдельные Т-лимфоциты проходят в эпидермис, оттуда в дерму мигрируют клетки Лангерганса, а в очаг приходит волна мигрирующих макрофагов

•После 72 ч. макрофаги, лимфоциты и кератиноциты эпидермиса над очагом экспрессируют антигены ГКГС.

Покраснение и отек дермы на месте инъекции, достигают максимума через 24-48 часов после введения антигена. Отек эпидермиса отсутствует, в отличие от контактной гиперчувствительности. Картина характеризуется дерматологами как папула. В центре может появиться казеозный некроз.

Аналогичной по механизмам и по логике своего применения являются: аллергопроба Манту, реакция Фернандеса с антигенами бацилл проказы (лепромин) и кожные аллерготесты на бруцеллез, гистоплазмоз, кокцидиоз и лейшманиоз.

Кроме аллергопроб на инфекции, с аллергией туберкулинового типа можно столкнуться при бериллиевом и циркониевом профессиональных дерматитах. При бериллиозе, кроме кожных, имеются бронхолегочные поражения но типу аллергического бронхоальвеолита, с участием иммунокомплексного и ГЗТ-механизма. Заболевание, во многом, протекает аналогично [456] описанным выше АА и дает исход в интерстициальный пневмофиброз (синдром Хаммана-Рича). Кожная аллергопроба Израеля-Куртиса с солями бериллия подтверждает сенсибилизацию. Описаны случаи тяжелейшей сенсибилизации после крайне непродолжительного, длившегося порядка 20 минут, случайного контакта с бериллием, который старые немецкие авторы именовали «чёртов металл» (Б.М.Корнев, 1976).

Гранулёматозная гиперчувствительность

Как контактная, так и туберкулиновая форма ГЗТ самоограничиваются вследствие того, что аллерген имеется в минимальном количестве и не преодолевает кожный барьер. При диссеминации антигенов ГЗТ и из-за постоянного пребывания антигена в антигенпредставляющих клетках возможно развитие наиболее клинически важной из реакций ГЗТ — гранулёматоза.

Гранулёма — очаг продуктивного воспаления, управляемого медиаторами ГЗТ (см. с.177, 294, 353). Гранулемы наблюдаются при многих инфекционных и паразитарных болезнях (туберкулез, бруцеллез, проказа, листериоз, токсоплазмоз, шистоматоз, висцеральные бластомикозы, кала-азар). Хотя инфекционная этиология саркоидоза не доказана, но типичная гранулёматозная ГЗТ при этом заболевании заставляет думать о, предположительно, микоплазменном происхождении болезни. Гранулемы могут быть и неинфекционного происхождения, например, при аллергопробах Квейма (на саркоидоз) и Мицуды (на проказу) и при провокации введением порошка талька в мягкие ткани.

Гранулёматоз выражается в формировании вокруг антигенпредставляющих фагоцитирующих клеток, содержащих персистирующий аллерген, скопления различных клеточных элементов, привлеченных в очаг цитокинами.

В гранулёмах обязательно имеются Т-лимфоциты, как основные эффекторы ГЗТ, а также эпителиоидные клетки, в которые превращаются макрофаги при длительной активации. В остальном, клеточный состав гранулем разнообразен, так как определяется спектром выделяемых цитокинов и характером аллергена. В качестве конечной стадии развития макрофагов, в гранулёмах разной этиологии нередко присутствуют гигантские многоядерные клетки Пирогова-Лангханса. Обыкновенно, эпителиоидные клетки и макрофаги находятся в центре гранулемы, окруженные лимфоцитами, а иногда и полиморфонуклеарами. На периферии гранулемы могут быть проявления фиброплазии, а в центре — некроз.

Привлечение, накопление и активация макрофагов и лейкоцитов в очаге гиперергического воспаления замедленного типа происходит под влиянием цитокинов-факторов хемотаксиса, затем клетки задерживаются в очаге за счет цитокинов — факторов торможения миграции макрофагов и лейкоцитов. В результате бактерии и вирусы фагоцитируются и перевариваются, а клетки трансплантата — разрушаются.

Среди цитокинов при гранулёматозном воспалении особенно важны ИЛ-3, ИЛ-6 и γ-ИФН, обуславливающие активацию макрофагов Т-лимфоцитами (см. таблицу «Цитокины»). Трудно переоценить роль фактора некроза опухолей, поскольку в экспериментах показано, что антитела к ФНО предотвращают формирование гранулём при ГЗТ Очевидно, именно ФНО служит сигналом, обеспечивающим самоподдерживающийся характер гранулём, так как он способствует превращению макрофагов в эпителиоидные клетки, а последние синтезируют еще больше ФНО.

Вследствие системных эффектов ФНО на организм при многих гранулёматозных процессах и реакциях ГЗТ пациенты худеют, теряют аппетит и испытывают лихорадку.

Факторы хемотаксиса ответственны за изменение проницаемости сосудов и состояния системы свертывания крови: в месте введения антигена откладывается фибрин, благодаря чему формируется локальное уплотнение.

Наибольшее значение для альтерации при ГЗТ имеет действие Т-киллеров на клетки-мишени при комплементарном взаимодействии их антиген-специфических рецепторов с антигеном на поверхности этих клеток. [457] Цитотоксический Т-лимфоцит содержит в цитоплазме электронноплотные гранулы, наполненные белком перфорином, способным в присутствии ионов кальция «лизировать» плазматическую мембрану (ПМ). Т-киллер выделяет молекулы перфорина, которые встраиваются в плазматическую мембрану клетки-мишени, далее происходит полимеризация перфорина в присутствии ионов Са⁺⁺ в ПМ образуются трубчатые (горообразные) поры диаметром 5-20 нм. Нарушение целостности ПМ приводит к исчезновению мембранного потенциала и перераспределению ионов и воды в соответствии с электрохимическими градиентами. Поскольку диаметр пор невелик, возникает эффект Ф.Дж.Доннана (1924): крупные молекулы не могут выйти из клетки, а вода и соли из окружающего раствора проникают через поры в ПМ в клетку, в результате клетка набухает и разрывается.

Реакции отторжения трансплантата («реципиент против трансплантата»)

С тех пор, как А.Каррель получил Нобелевскую премию за хирургический шов, позволяющий соединять при трансплантации кровеносные сосуды (1912), трансплантология прошла большой путь. Пересадка кожи, роговицы, костной ткани, переливание крови стали рутинными процедурами. Пересадка почек вошла в широкую клиническую практику. С возрастающим успехом в крупных медицинских центрах пересаживают костный мозг, печень, лёгкие, сердце и комплексы этих органов, участки кишечника, островки поджелудочной железы, и в 1990 г. усилия трансплантологов были вновь вознаграждены. Нобелевской премией (Дж.Муррей, Э.Доннел-Томас). Главной проблемой на пути трансплантологии остаётся иммунологическая несовместимость аллотрансплантатов (от другого представителя того же вида) и ксенотрансплантатов (от представителя иного вида) с организмом хозяина. Единственный путь обойти этот барьер — изотрансплантаты (от однояйцевых близнецов и клонированных особей) и аутотрансплантанты (от самого индивида). Для других случаев приходится прибегать к антигенному подбору доноров и к иммуносупрессивной терапии. Первый в мире человек с пересаженным сердцем, Луис Вашканский, умер именно в результате ятрогенного иммунодефицита. Несмотря на воодушевление, вызванное появлением новых, более селективных в отношении трансплантационного иммунитета иммуносупрессоров — грибковых макролидных антибиотиков (циклоспорины, FK506, рапамицин) проблема иммунологического конфликта трансплантата и реципиента еще не решена.

Антигенный набор индивида, прежде всего, уникален своими белками ГКГС. Антигены ГКГС I класса локусов А, В и С присутствуют на всех ядерных клетках, а локуса G — лишь на трофобласте. Эти антигены, как уже описано выше, распознаются цитотоксическими лимфоцитами СD₈-популяции. В дополнение к этому, на антигенпредставляющих, лимфоидных, макрофагальных и эндотелиальных клетках экспрессированы антигены ГКГС 11-го класса локусов DR, DP, DQ. Они распознаются СD₄-лимфоцитами.

На безъядерных клетках крови, в частности, эритроцитах, имеются антигены систем АВ0, Rh, MNS — которые тоже вносят вклад в иммунологическую дисгармонию хозяина и трансплантата, тем более, что АВ0, например, экспрессируются и в почках. Даже при идентичности по всем этим антигенам трансплантаты могут приживляться плохо, что убеждает в существовании дополнительных, доселе не открытых трансплантационных антигенов человека.

Набор антигенов ГКГС наследуется кодоминантно. Ядерная клетка индивида имеет 8 антигенов, по 4 от каждого родителя. Всем локусам ГКГС свойственен множественный аллелизм (в популяциях человека встречаются не менее 20 генов для локуса А, 40 — для В, 10 — для С, более 40 — для D). Гены наследуются группой в 6-й хромосоме (принцип гаплотипа). Таким образом, при очень малой вероятности совпадений между неродственниками, у кровных родственников близость по гаплотипу ГКГС возможна с высокой вероятностью. [458]

Трансплантат приживляется, только если все его антигены ГКГС присутствуют у реципиента, в противном случае возникает реакция отторжения, пропорциональная по интенсивности степени антигенных различий. Исключением из этого правила является реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ). При PTПX имеется иммуноактивный трансплантат, содержащий Т+клетки, которые, в силу близости к собственным клеткам хозяина или из-за его иммунодефицитности не отторгаются реципиентом, а предпринимают агрессию против хозяйских клеток. Типичным примером РТПХ служит поражение кишечника, печени, кожи и почек у лиц с пересадками костного мозга. Многие черты, напоминающие РТПХ, имеет нефропатия при токсикозе второй половины беременности. РТПХ напоминает по клинике мультиорганный аутоиммунный процесс, с некрозами во многих органах и исходом в интерстициальный фиброз.

При отторжении трансплантата наблюдается как гуморальный, так и клеточный иммунный ответ. Трансплантаты могут отторгаться в первые сутки (см. выше), причем в сверхостром отторжении (за минуты и часы) решающую роль играют реакции немедленной гиперчувствительности. Предсуществующие антитела к антигенам трансплантата могут провоцировать цитотоксическую и иммунокомплексную реакцию против антигенов сосудов трансплантата, что ведёт к васкулиту и ишемическому некрозу трансплантата. При остром отторжении предсуществующих антител нет, но иммуноглобулины появляются после сенсибилизации и направлены против паренхиматозных клеток трансплантата, обусловливая их некроз. Начало острого отторжения может быть отложено на несколько недель или даже на месяцы. Но начавшись, процесс за анчивается за несколько дней.

Если отторжение происходит в сроки от нескольких недель до нескольких месяцев — то важнейшую роль при таком подостром и хроническом отторжении играют реакции клеточного иммунитета. Решающее действие оказывают Т-лимфоциты, постоянно рециркулирующие с кровью через лимфоузлы. Они сенсибилизируются в месте приживления трансплантата при участии АПК донора (пассажирских клеток), с которыми взаимодействуют, откуда по лимфатическим и кровеносным путям попадают в лимфоузлы, где из них образуется клон эффекторных клеток, которые — через выносящий лимфатический сосуд — проникают в кровоток, направляются к трансплантату и оказывают повреждающее действие на его клетки. При отторжений активны СD₄-положительные цитотоксические клетки, чья роль более значительна, чем CD₈-киллеров.

Помимо клеточного иммунитета определенную роль в хроническом отторжении трансплантата также играют и иммуноглобулины. В реакции отторжения принимают участие специфические антитела к антигенам трансплантата. Эти антитела обладают цитотоксической активностью и вызывают антителозависимую клеточную цитотоксичность (АЗКЦ).

Последовательность явлений при отторжении трансплантата изучена в основном на модели аллотрансплантации Кожи.

После пяти-шестидневного латентного периода вокруг трансплантата возникают воспалительные процессы, которые и вызывают его отторжение на 7-12 день после первичной пересадки (отторжение по первичному типу). Если реципиенту повторно пересадить трансплантат от того же донора, то отторжение произойдет быстрее — по вторичному типу («белое отторжение» — в этом случае васкуляризация трансплантата бывает скудной и латентный период отсутствует).

При первичном отторжении трансплантата различают три фазы гистологических изменений:

1.Приживление трансплантата приблизительно к 5 дню после трансплантации. ³Н-тимидиновый индекс клеток трансплантата колеблется в пределах 5% от контрольных значений. В этой фазе нет различий в приживлении ксено– и аллотрансплантатов.

2.Начиная приблизительно с 8-го дня, достигается полная васкуляризация трансплантата. В эпителии кожного трансплантата [459] появляется вакуольная дегенерация, под эпителием располагаются очаги инфильтрации, состоящие из лимфоцитов и гранулоцитов, которые начинают иммигрировать уже в конце первой фазы). Н-тимидиновый индекс составляет около 12%. 3. Приблизительно с 11 дня воспаление усиливается: увеличивается клеточная инфильтрация и разрастание мелких сосудов, усиливается некротизация эпителиальных разрастаний у основания трансплантата (³Н-тимидиновый индекс равен 0) усиливается пролиферация тканей хозяина (их ³Н-тимидиновый индекс 50-60%).

При отторжении по первичному типу участвуют в основном мононуклеары и лишь немного полиморфноядерных гранулоцитов, при отторжении по вторичному типу в качестве эффекторов выступают и мононуклеары, и полиморфноядерные гранулоциты (активированные лимфокинами ГЗТ). Наиболее активны, как стимуляторы отторжения, ФНО и ИФНγ, которые не только угнетают жизнедеятельность клеток трансплантата и активируют эффекторы цитотоксичности, но и усиливают экспрессию трансплантационных антигенов на клетках, вовлекая цитотоксические эффекторы.

Аутоиммунные реакции ГЗТ

Классический пример аутоаллергии, опосредованной, в основном, ГЗТ- аутоиммунный тироидит Хашимото. Это незаметно развивающееся диффузное увеличение щитовидной железы без истинной гиперплазии, за счет лимфоцитарной инфильтрации и воспаления, которое сопровождается снижением ее функции. Женщины поражаются чаще мужчин. Гистологически наблюдается обширная лимфоидная инфильтрация с небольшими участками железистой ткани. В железе обнаруживаются даже вторичные лимфоидные фолликулы, как будто она сама становится периферическим лимфоидным органом. Тироидные эпителиальные клетки экспрессируют при данной болезни антигены ГКГС II класса и сами представляют собственные пептиды лимфоцитам (Дж.‑Ф.Боттаццо, 1983). Лимфоциты (CD₈-клетки) сенсибилизированы к тироглобулину и микросомальному антигену (тироидной пероксидазе).

Помимо клеточных механизмов при тироидите Хашимото имеются и гуморальные механизмы. Почти всегда обнаруживаются IgG к тироглобулину и пероксидазе. Часто обнаруживаются антитела к антигенам ядер клеток — антинуклеарные факторы. Несмотря на то, что антитела к антигенам щитовидной железы относятся к иммуноглобулинам G, способным проходить через плаценту, у детей, родившихся от больных матерей, не обнаруживаются симптомы заболевания. Считалось, что иммуноглобулины играют при данной форме аутоаллергии скорее свидетельскую, чем важную патогенетическую роль. В последнее время, в отношении антител к тироидной пероксидазе произошла переоценка, в сторону признания их большого цитотоксического потенциала. Считается, что индукции аутоиммунного тироидита способствует лечение ИФНα и ИФНβ, a также ИЛ-2 (например, у больных хроническими вирусными инфекциями и онкологическими заболеваниями). А.Чезарео и соавторы сообщили о семейном наследственном аутоиммунном тироидите (1998).

Более подробно проблема аутоаллергии рассматривается ниже, в специальном разделе.